ICH關(guān)于“非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價指導(dǎo)原則介紹 謝松梅 高晨燕 審評三部 謝松梅 審評四部 高晨燕 1背景 一些非抗心律失常藥物具有使心臟復(fù)極化延遲的不良作用，該作用在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長。QT間期是指心室去極化和復(fù)極化的時程，即QRS波群的起點到T波恢復(fù)到基線時終點的時程。心臟復(fù)極化延遲將產(chǎn)生特殊的心臟電生理環(huán)境，這種環(huán)境下，容易發(fā)生心律失常，最常見的是引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），但也可發(fā)生其它類型室性快速心律失常。TdP是一種多型性室性快速心律失常，心電圖上表現(xiàn)為圍繞等電線連續(xù)扭轉(zhuǎn)的QRS波群。TdP的一個特點是，心律失常發(fā)生前室上性心搏中QT間期顯著延長。TdP易演變成心室纖顫并導(dǎo)致猝死。 由于QT間期延長的程度可被看作是一個致心律失常危險性的相對的生物標記，通常QT間期延長與TdP之間存在一種定性關(guān)系，對于那些可能引發(fā)QT間期延長的藥物更是如此。由于QT間期與心率呈負相關(guān)，因此，常規(guī)通過各種公式將測得的QT間期校正為較少心率依賴的QTc間期。然而，尚不明確心律失常的發(fā)生與QT間期或QTc絕對值增加之間是否存在必然聯(lián)系。大多數(shù)引發(fā)TdP的藥物都可明顯引起QT/QTc間期的延長（后稱作QT/QTc）。由于用藥而引發(fā)的TdP病例（致命與非致命的）已經(jīng)導(dǎo)致一些藥物從市場上撤銷并使另一些藥物歸為二線用藥。由于QT/QTc間期延長是與提高發(fā)現(xiàn)心律失常敏感性有關(guān)的心電圖表現(xiàn)，因此，新藥在上市前進行充分的安全性評價應(yīng)包括詳細描述其對QT/QTc間期影響的特點。 2目的 本指導(dǎo)原則旨在為藥物申請者提供有關(guān)臨床研究的設(shè)計、實施、分析和解釋的建議，以助于評價藥物潛在的致心臟復(fù)極化延遲的作用。這些評價應(yīng)包括測試新藥對QT/QTc間期的影響以及對心血管不良事件的收集。特殊藥物的試驗方法應(yīng)個體化，并取決于藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性特點以及預(yù)期的臨床用途。 藥物對心臟復(fù)極化影響的評價是一個需要不斷研究的課題。因此，當收集到其他新數(shù)據(jù)（臨床與非臨床的）時，本指導(dǎo)原則將進行重新評價與修訂。 3適用范圍 本指導(dǎo)原則的建議適用于那些能夠全身吸收的新藥，而不適用于那些分布高度局限和那些局部應(yīng)用且不吸收的藥物。當抗心律失常藥物延長QT/QTc間期作為其臨床發(fā)揮療效的部分機制時，則重點在于藥物擬用于臨床的目的而非對心律失常的控制。盡管本文件原則上關(guān)注新藥的研發(fā)，但其建議也適用于已批準藥物在開發(fā)新劑量或新用法時可能導(dǎo)致顯著更高的暴露（如最大峰濃度及藥時下面積）時。如果對藥物的新適應(yīng)癥或患者人群進行研究時，也應(yīng)適當考慮心電圖的改變。如果藥物或其化學(xué)或藥理學(xué)成分與藥物上市后監(jiān)測期出現(xiàn)的QT/QTc間期延長、TdP或心臟猝死有關(guān)，則應(yīng)著重關(guān)注藥物對QT間期影響的評價。 4臨床試驗 4.1 評價藥物對QT間期影響的總體方法 在藥物的臨床試驗初期，藥物應(yīng)進行臨床心電圖評價，尤其應(yīng)包括一個單獨的實驗用以評價藥物對心臟復(fù)極化的影響（全面的QT/QTc研究）。 4.2 全面的QT/QTc研究 全面的QT/QTc研究目的在于通過測量QT/QTc間期延長情況，明確是否該藥物對心臟復(fù)極化有一個藥理學(xué)作用閾值。當QTc平均效應(yīng)約為10ms時，作為95%可信區(qū)間上限的校正后的閾值水平約為5ms。試驗應(yīng)選擇健康志愿者進行（嚴禁選擇有增加心律失常風險的個體進行），確定一個藥物是否影響靶患者人群的QT/QTc間期，則將在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進行深入研究。有些藥物由于安全性和耐受性問題而不適于在健康人群中進行臨床試驗（如精神抑制藥、化療藥），則可選擇患者作為受試者。 進行全面的QT/QTc研究的確切時間取決于試驗藥物研發(fā)過程中的具體情況，但由于該項研究將為后續(xù)的試驗提供最大限度的指導(dǎo)，故應(yīng)在臨床研發(fā)早期進行。一些基礎(chǔ)臨床數(shù)據(jù)，包括耐受性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，對于該項試驗的設(shè)計和實施非常重要，因此，該項試驗通常不作為第一項研究。 全面的QT/QTc研究結(jié)果可能會影響后續(xù)試驗所獲得信息的價值： 如果全面的QT/QTc研究的結(jié)果為陰性，則應(yīng)依照現(xiàn)行的方法在每個治療領(lǐng)域搜集心電圖數(shù)據(jù)以為藥物研發(fā)的后續(xù)階段進行充分評價。 如果全面的QT/QTc研究的結(jié)果為陽性，則應(yīng)在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進行擴大的心電圖安全性評價。 可能出現(xiàn)下列罕見情況：全面的QT/QTc研究是陰性結(jié)果，但非臨床數(shù)據(jù)卻顯示強陽性結(jié)果（如hERG陽性在低濃度水平，但體內(nèi)動物模型結(jié)果中卻是強陽性結(jié)果）。如果其他數(shù)據(jù)無法解釋這種矛盾，并且試驗藥物在藥理學(xué)相關(guān)的范圍內(nèi)，那么在藥物研發(fā)的后續(xù)階段應(yīng)進行更大范圍的心電圖安全性評價。 4.3 全面的QT/QTc研究后的臨床試驗評價 該評價的目的之一是，全面描述藥物對目標患者人群QT/QTc間期的影響，尤其應(yīng)關(guān)注與劑量和濃度相關(guān)的影響。研究中選擇暴露于足夠劑量范圍的患者以及一些具有可能導(dǎo)致TdP發(fā)生的其他危險因素的患者進行試驗是很重要的。 此評價的另一目的是，在得到全面的QT/QTc研究陽性結(jié)果之后，應(yīng)注意收集試驗中出現(xiàn)的有關(guān)不良反應(yīng)方面的信息，這包括患者出現(xiàn)明顯的QT/QTc間期延長（如，500ms）或出現(xiàn)嚴重的心血管不良事件表現(xiàn)為心律失常（如TdP）。要對這些病人可能存在導(dǎo)致這些事件的危險因素（如存在長QT綜合癥的基因型）進行詳細的評價。 4.4 臨床試驗心電圖數(shù)據(jù)的分析 藥物對標準心電圖間期和波形影響的評價是任何新藥申請中安全性數(shù)據(jù)的基本組成部分。 不論全面的QT/QTc研究的結(jié)果如何，應(yīng)匯總所有試驗中作為不良事件所記錄到的心電圖變化并對其進行分析。 4.5 不良事件 除了有關(guān)心電圖間期變化的數(shù)據(jù)外，不良事件數(shù)據(jù)可為藥物潛在致心律失常作用提供另一個信息，包括： 臨床試驗期間治療的提前中止和劑量調(diào)整； 如果可行，應(yīng)提供上市后的不良事件報告。 盡管藥物導(dǎo)致的QT/QTc間期延長通常沒有癥狀，但在服用試驗藥物的患者中，某些不良事件發(fā)生率的增加可能預(yù)示著潛在的致心律失常作用。下列臨床事件的發(fā)生率應(yīng)在治療組與對照組間進行比較，尤其當有證據(jù)表明藥物具有延長QT/QTc間期作用時： 扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）； 猝死； 室性心動過速； 心室纖顫和心室撲動； 暈厥； 癲癇發(fā)作。 對于所有嚴重心臟不良事件應(yīng)提供患者詳細的敘述，因為其將作為任何嚴重事件或?qū)е轮委熤兄故录牟±?。在評價藥物導(dǎo)致QT/QTc間期延長與不良事件的因果關(guān)系時，應(yīng)注意考慮瞬時的關(guān)系及事件發(fā)生時收集到的心電圖結(jié)果。 在評價新藥的安全性時，我們應(yīng)該考慮患者準入標準和排除標準的選擇在多大程度上可能影響研究人群出現(xiàn)QT/QTc間期延長和伴隨不良事件的風險（如應(yīng)排除以下情況：心臟伴隨疾病或腎/肝功能受損，禁止合并應(yīng)用利尿劑）。大部分理想的臨床試驗應(yīng)該包括有足夠代表性的女性和老年患者，以及有伴隨疾病和伴隨治療的目標應(yīng)用人群。此外，還應(yīng)關(guān)注：由于出現(xiàn)QT/QTc間期延長而中止臨床試驗的受試者或患者、在藥物治療中出現(xiàn)明顯QT/QTc延長或TdP的基因型患者、上市后的不良事件報告。 5QT/QTc間期延長作用與評價方法的相關(guān)性 很難確定藥物是否對平均QT/QTc間期具有延長作用，因為此種作用很微弱以至于沒有明顯意義，但心律失常發(fā)生的危險顯然隨藥物致QT/QTc間期延長程度的增