仿制藥品研發(fā)流程之原料篇一、立項(xiàng)根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品市場(chǎng)及同類競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品市場(chǎng)的銷售數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)結(jié)果及技術(shù)難度進(jìn)行項(xiàng)目評(píng)估立項(xiàng)。二、文獻(xiàn)調(diào)研藥品種類、原研廠家以及具體情況、專利情況、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專利中國(guó)專利局、美國(guó)專利商標(biāo)局、歐洲專利局、日本專利局、印度專利局，有效規(guī)避專利、同時(shí)獲得技術(shù)信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原研及已上市廠家標(biāo)準(zhǔn)、藥典（EP50、EP60、EP66、USP32、BP2009）。晶型API的晶型問題。從文獻(xiàn)以及專利中，得到一至兩條方法合理的合成路線市場(chǎng)調(diào)研原料藥的價(jià)格（有批件和無(wú)批件的）、關(guān)鍵物料以及特殊試劑的市場(chǎng)價(jià)格所需時(shí)間051月三、工藝路線的篩選與確定1、合成路線篩選對(duì)各條合成路線進(jìn)行試驗(yàn)考察，說(shuō)明每一條線路在合成過程中遇到的困難，分析不同方法的反應(yīng)機(jī)理以及可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。2、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確定至少要有1HNMR與質(zhì)譜來(lái)證明合成出來(lái)的產(chǎn)品確實(shí)與API結(jié)構(gòu)相同（純度不低于95）。3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索提供1G以上的API，各步反應(yīng)液供分析方法的摸索。4、工藝路線確定通過對(duì)合成路線的篩選，最終確定（或暫定）準(zhǔn)備開發(fā)的工藝路線，以進(jìn)行下一步的工藝優(yōu)化工作。所需時(shí)間115月四、反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化反應(yīng)機(jī)理主反應(yīng)機(jī)理，副反應(yīng)機(jī)理影響因素溶劑類型、溶劑用量、溫度、PH、物料配比、加料方式、反應(yīng)時(shí)間、是否無(wú)水無(wú)氧等。影響因素選擇依據(jù)雜志控制以及收率。突出關(guān)鍵影響因素與關(guān)鍵控制點(diǎn)，說(shuō)明每一個(gè)工藝參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響。五、中間體以及粗品的純化后處理優(yōu)化每一步反應(yīng)的后處理?xiàng)l件，只能采取洗滌、萃取、結(jié)晶等工業(yè)上可行的方法。列出可行的后處理方法（洗滌、萃取、結(jié)晶等），進(jìn)行對(duì)比，選擇操作簡(jiǎn)便、收率高、純度好的后處理方法。中間體的純化首先判斷中間體是否需要進(jìn)行純化，說(shuō)明理由，選擇方法。粗品的純化1、洗滌洗滌次數(shù)、洗滌終點(diǎn)的判斷、洗滌溶劑的用量等。2、萃取萃取溶劑的選擇、溶劑的用量，萃取的次數(shù)等。3、結(jié)晶（注意晶型）結(jié)晶溶劑的選擇、結(jié)晶的方式，結(jié)晶條件的優(yōu)化。每一步反應(yīng)條件以及后處理?xiàng)l件初步確定后，在繼續(xù)優(yōu)化后續(xù)反應(yīng)以及后處理的同時(shí)，可以對(duì)暫確定的反應(yīng)進(jìn)行小試的逐級(jí)放大，至少至百克級(jí)。在所有小試工藝及后處理初步確定后，進(jìn)行三批百克級(jí)的小試試驗(yàn)，以確定小試條件的穩(wěn)定性，以便進(jìn)行再放大和公斤級(jí)試驗(yàn)。提供API50G以上、純度99以上、單雜小于05，每一步中間體20G以上、純度大于95。（四五）所需時(shí)間35月六、API的結(jié)構(gòu)確證結(jié)合API的分子結(jié)構(gòu)、文獻(xiàn)等情況，給出結(jié)構(gòu)確證的方法與方案，說(shuō)明這些方法的測(cè)試目的。至少要包含以下測(cè)試內(nèi)容高分辨質(zhì)譜（或元素分析）、紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、DEPT碳譜、HHCOSY、CHCOSY，其余的熱分析、XRD、旋光度、圓二色譜等依據(jù)情況而定。手性藥物的結(jié)構(gòu)確證XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE譜晶型測(cè)定方法XRPD、IR、熔點(diǎn)、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析熱重、差熱分析、干燥失重、水分測(cè)定、XRSD等金屬原子以及F、P等元素的測(cè)定原子發(fā)射光譜（AES）、原子吸收光譜（AAS），AES用于金屬元素的定性研究、AAS用于金屬元素的定量研究。綜合解析將各譜圖和數(shù)據(jù)之間有機(jī)的聯(lián)系，對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行相互佐證。七、雜質(zhì)研究1、雜質(zhì)列舉11、溶劑殘留列舉一些不常見、高毒性、基因毒性的溶劑，說(shuō)明來(lái)源。12、無(wú)機(jī)雜質(zhì)主要列舉一些特別的、高毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，如砷鹽、硫化物、亞硫酸氫鹽、氰化物等，說(shuō)明它們產(chǎn)生的原理，一般的氯化物、硫酸鹽就沒有必要列舉了。13、有機(jī)雜質(zhì)列舉反應(yīng)過程、中間體、成品中的所有雜質(zhì)，說(shuō)明這些雜質(zhì)的鑒定方法和它們產(chǎn)生的機(jī)理。2、雜質(zhì)的影響因素以及控制方法21、溶劑殘留特別針對(duì)那些不常見、高毒性、基因毒性的溶劑，要給出數(shù)據(jù)證明溶劑殘留的控制方法，如洗滌次數(shù)、洗滌時(shí)間、干燥溫度、干燥時(shí)間、干燥時(shí)真空度等。22、無(wú)機(jī)雜質(zhì)特別針對(duì)那些不常見、高毒性無(wú)機(jī)鹽，要給出數(shù)據(jù)證明它們控制方法。23、有機(jī)雜質(zhì)231、各步反應(yīng)過程、中間體中的雜質(zhì)控制詳細(xì)、完整地說(shuō)明最后一步反應(yīng)之前所有合成步驟、中間體的雜質(zhì)影響因素，并說(shuō)明它們控制方法，最好以圖線、表格等直觀方式給出，后處理前后的雜質(zhì)變化要特別說(shuō)明清楚。232、粗產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制詳細(xì)、完整地說(shuō)明最后一步反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)的影響因素，并說(shuō)明控制方法，最好以圖線、表格等直觀方式給出，后處理前后的雜質(zhì)變化要特別說(shuō)明清楚。233、API精制品中有關(guān)物質(zhì)的控制詳細(xì)、完整地說(shuō)明精制工藝開發(fā)過程，以及精制前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況，用完整的數(shù)據(jù)證明精制過程的可靠性。3、有關(guān)物質(zhì)的合成、分離、純化獲得有關(guān)物質(zhì)的方法合成、柱層析、制備TLC、制備HPLC等。提供量不少于01G，若需定已知雜質(zhì)，最好純度不得低于99，最大其他單個(gè)物質(zhì)不得大于05。4、雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（見API的結(jié)構(gòu)確證）所需時(shí)間115月八、晶型研究1、晶型相關(guān)的文獻(xiàn)綜述完整、詳細(xì)介紹文獻(xiàn)、專利中與晶型相關(guān)的內(nèi)容，包括晶型種類、晶型的鑒別方法、晶型制備方法。2、晶型選擇依據(jù)詳細(xì)介紹被仿產(chǎn)品的晶型以及有關(guān)晶型的測(cè)試數(shù)據(jù)，自主開發(fā)產(chǎn)品晶型的選擇以及理由。3、晶型的控制結(jié)晶條件的選擇結(jié)晶溶劑種類、溶劑用量、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)間等。4、晶型測(cè)定方法外觀、熔點(diǎn)、紅外光譜、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X單晶衍射、光學(xué)顯微鏡等。所需時(shí)間115月九、工藝放大由以上三至七項(xiàng)，小試工藝基本確定（主要是溫度、時(shí)間、物料、終點(diǎn)的判斷以及反應(yīng)現(xiàn)象等），可以由100G放大至500G至公斤級(jí)，不斷的調(diào)整工藝參數(shù)，直至得到三批穩(wěn)定的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（雜質(zhì)的變化以及控制，產(chǎn)率）此時(shí)需制定出較為詳細(xì)的小試工藝放大操作方法或?qū)嶒?yàn)報(bào)告。所需時(shí)間12月十、公斤級(jí)試驗(yàn)以及中試進(jìn)行公斤級(jí)試驗(yàn)，由雜