苯的氨基與硝基化合物,一、概 述 二、常見苯的氨基與硝基化合物(一) 苯胺(二) 三硝基甲苯,概 述,何謂苯的氨基與硝基化合物？苯環(huán)上的氫原子被一個或幾個氨基(NH2)或硝基(N02)取代后，即形成芳香族氨基或硝基化合物, 亦可與烷基(甲基、乙基)、鹵素(氯、溴)和羥基共存于苯環(huán)上。,常見的苯的氨基與硝基化合物,常見的有苯胺、苯二胺、聯(lián)苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯、硝基氯苯等，其主要代表為苯胺(C6H5NH2)和硝基苯(C6H5NO2)。,理化特性,大多屬沸點高，揮發(fā)性低的固體或液體，難溶或不溶于水，易溶于有機溶劑。,接觸機會,這類化合物是化工生產的重要原料或中間體，廣泛應用于制藥、染料、油漆、印刷、橡膠、炸藥、農藥、香料、油墨及塑料等工業(yè)。,吸收特點,可經呼吸道和完整皮膚吸收。經皮膚吸收途徑更為重要（尤其是液態(tài)化合物）。1、高脂溶性；2、高粘附性；3、易吸濕性；,代 謝,毒作用,(一) 血液損害 1高鐵血紅蛋白形成作用 2溶血作用(二) 肝臟損害(三) 泌尿系統(tǒng)損害(四) 神經系損害(五) 皮膚損害和致敏作用(六) 晶體損害(七) 致癌作用,形成高鐵血紅蛋白,最為重要和最常見的表現(xiàn)之一。機制： 1、間接（中間產物）氧化作用(主要）； 2、直接氧化作用（少見） 。高鐵血紅蛋白除本身不能攜氧外，還妨礙血紅蛋白釋氧功能。,血紅蛋白為別位蛋白,溶血作用,機制： 1、大量消耗GSH； 2、形成變性珠蛋白小體(赫恩小體 Heinz body)特別是有先天性葡萄糖磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷者，更易引起溶血。,溶血作用和高鐵血紅蛋白形成的關系,溶血作用和高鐵血紅蛋白形成雖然兩者關系密切，但程度上不呈平行關系。幾種主要苯的氨基與硝基化合物毒性比較,肝臟損害,以硝基化合物所致肝臟損害較為常見。機制： 1、直接損害肝細胞； 2、繼發(fā)于溶血。,泌尿系統(tǒng)損害,鄰硝基乙苯引起腎實質性損害；5氯鄰甲苯胺可引起出血性膀胱炎。,神經系損害,該類化合物難溶于水，易溶于脂肪，進人人體后易與含大量類脂質的神經細胞發(fā)生作用，引起神經系統(tǒng)的損害。,皮膚損害和致敏作用,可引起接觸性皮炎、過敏性皮炎、支氣管哮喘等。,晶體損害,引起白內障。常見于三硝基甲苯、二硝基酚、環(huán)三次甲基三硝基苯胺(黑索金)等。機制： 化合物首先使血前房屏障受損，進入前房液： 通過硝基陰離子自由基與活性氧的作用，使晶體受損； 形成MeHb血氧晶狀體糖酵解異常，乳酸堆積晶狀體可溶性蛋白變形渾濁。,致癌作用,本類化合物中的聯(lián)苯胺、萘胺為強致癌物可引起膀胱癌。接觸萘胺者膀胱癌發(fā)生率比常人高61倍，接觸聯(lián)苯胺者高19倍。,苯胺(aniline),理化特性接觸機會毒理毒作用表現(xiàn)診斷處理原則預防中毒案例,理化特性,純品為無色油狀液體，易揮發(fā)，具有特殊臭味，久置顏色可變?yōu)樽厣?。熔點6.2，沸點184.3 ，蒸氣密度3.22gL，中等度溶于水，能溶于有機溶劑。,接觸機會,用硝酸作用于苯合成硝基苯，再還原成苯胺。苯胺廣泛用于印染、染料制造、橡膠 (硫化時的硫化劑及促進劑)、照相顯影劑、塑料、離子交換樹脂、香水、制藥等工業(yè)。,毒 理,經皮吸收是引起工業(yè)中毒的主要原因。液體及其蒸氣都可經皮吸收。氣溫和濕度有影響。苯胺吸收量的增加，其代謝物對氨基酚亦相應地增加，故接觸苯胺工人，尿中對氨基酚量常作為接觸指標。苯胺代謝中間物苯基羥胺（苯胲），有很強的形成高鐵血紅蛋白的能力。,急性中毒表現(xiàn),以MeHb血癥、溶血性貧血和肝、腎損害為主。1、 MeHb血癥：發(fā)紺（藍灰色），先發(fā)部位，程度與癥狀關系（1030%、3050%、50%)。2、其它：嚴重中毒者，中毒34天后可出現(xiàn)不同程度的溶血性貧血?？捎悬S疸、中毒性肝病和膀胱刺激癥狀等。腎臟受損時，出現(xiàn)少尿、蛋白尿、血尿等，嚴重者可發(fā)生急性腎功能衰竭。少數(shù)見心肌損害。,慢性中毒,長期慢性接觸苯胺可有：神經衰弱綜合征，如頭暈、頭痛、倦乏無力、失眠、記憶力減退、食欲不振等癥狀；輕度發(fā)紺、貧血和肝脾腫大、紅細胞出現(xiàn)赫恩小體。,職業(yè)性急性苯的氨基、硝基化合物中毒診斷標準GBZ30-2002,接觸反應 接觸苯的氨基、硝基化合物后有輕度頭暈、頭痛、乏力、胸悶，高鐵血紅蛋白低于10%，短期內可完全恢復。輕度中毒 口唇、耳廓、舌及指(趾)甲發(fā)紺，可伴有頭暈、頭痛、乏力、胸悶，高鐵血紅蛋白在10%-30%以下，一般在24小時內恢復正常。 中度中毒 皮膚、粘膜明顯發(fā)紺，可出現(xiàn)心悸、氣短，食欲不振，惡心、嘔吐等癥狀，高鐵血紅蛋白在30%-50之間，或高鐵血紅蛋白低于30%且伴有以下任何一項者: a)輕度溶血性貧血，赫恩小體可輕度升高; b)化學性膀恍炎; c)輕度肝臟損害; d)輕度腎臟損害。,重度中毒 皮膚粘膜重度發(fā)紺，高鐵血紅蛋白高于50%，并可出現(xiàn)意識障礙，或高鐵血紅蛋白低于50%且伴有以下任何一項者: a)赫恩小體可明顯升高，并繼發(fā)溶血性貧血; b)嚴重中毒性肝病; c)嚴重中毒性腎病。,治療原則,1. 迅速脫離現(xiàn)場，清除皮膚污染，立即吸氧，嚴密觀察。2. 高鐵血紅蛋白血癥用高滲葡萄糖，維生素C，小劑量美蘭治療。3. 溶血性貧血，主要為對癥和支持治療，重點在于保護腎臟功能，堿化尿液，應用適量腎上腺糖皮質激素。嚴重者應輸血治療，必要時采用換血療法或血液凈化療法。4. 化學性膀胱炎，主要為堿化尿液，應用適量腎上腺糖皮質激素，防治繼發(fā)感染。并可給予解痙劑及支持治療。5. 肝、腎功能損害，處理原則見GBZ59和GBZ79。,其他處理,輕、中度中毒治愈后，可恢復原工作。重度中毒視疾病恢復情況可考慮調離原工作。如需勞動能力鑒定者，按職工工傷與職業(yè)病致殘程度鑒定(GBT161801996) 的有關條文處理。,特殊解毒劑,高鐵血紅蛋白濃度在30至40時，應使用治療高鐵血紅蛋白血癥的特殊解毒劑美藍。藥理機制：注意事項：應用小劑量美藍（ 按體重12mgkg給藥)治療，而大劑量美藍(10mgkg)則促進高鐵血紅蛋白血癥的形成。,急性中毒性肝病處理,a)病因治療 b)對癥及支持治療 臥床休息，給予富含維生素、易消化的清淡飲食;靜注或靜滴葡萄糖、維生素C等;適當選用治療急性肝臟疾病的中西藥物;針對全身及其他系統(tǒng)損害情況，予以其他合理的治療。 c)急性重度中毒性肝病 重點防治其并發(fā)癥，阻斷肝細胞壞死，促進肝細胞再生; 可應用糖皮質激素。特別注意上消化道出血;其他治療可參照暴發(fā)性肝衰竭的搶救治療方案進行。,急性中毒性腎病處理,一般處理 a)立即脫離毒物接觸。 b)有全身中毒反應者，可按該種毒物中毒的治療常規(guī)進行處理;治療過程中需注意慎用腎臟毒性較大的藥物。 c)認真記錄液體出入量并嚴密觀察其尿液常規(guī)檢查結果2-3日;出現(xiàn)異常者需作腎臟功能進一步檢查。,輕度及中度中毒性腎病,除上述處理外，還可采取下列措施: a)有特殊解毒藥物者可早期投用，但每次劑量宜小;可經血液凈化措施清除的毒物，中度中毒患者早期即可采用此種治療。 b)早期即應注意防止血容量不足、解除腎血管痙攣、改善腎臟微循環(huán)狀況。 c)早期開始利尿治療。 d)早期投用足量糖皮質激素。 e)出現(xiàn)色素蛋白尿者，應早期投用堿性藥物。 f)氧自由基清除劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等細胞干預措施有助于延阻病情進展，但需早期投用。,重度中毒性腎病,除上述處理外，應注意以下重點: a)積極采用血液凈化療法，以防治尿毒癥、高鉀血癥、水中毒等，并可配合解毒治療加速毒物排出。 b)積極防治毒物引起的全身其它器官系統(tǒng)損害，保護重要器官功能。 c)積極防治感染及其它合并癥;重視合理的營養(yǎng)補充。 d)少尿期應限制液體入量，正確利尿;多尿期則應注意保持體內水和電解質平衡。,預 防,1改革生產工藝和設備，盡量用低毒、無毒代替有毒的新工藝方法。2加強設備檢修，遵守操作規(guī)程，防止生產中的跑、冒、滴、漏。3加強個人防護，操作工人應穿著防護衣靴。 4定時體檢和就業(yè)前體檢；凡有肝、腎疾病，血液病，葡萄糖6-磷酸脫氫酶 (G-6-PD)缺陷者，以及慢性皮膚病損如慢性濕疹者，不宜從事接觸苯胺作業(yè)。,職業(yè)接觸限值,苯胺（皮） PC- TWA：3 mg/m3 PC-STEL：7.5mg/m3,中毒案例,王，男，26歲，某染料廠苯胺車間還原崗位操作工。因嚴重惡心，頭痛半日，1980年8月22日急診入院?；颊哂谌朐寒斎赵谲囬g檢修苯胺還原鍋，進入鍋內更換攪拌器，其鍋內苯胺沒有徹底清洗，溫度亦很高，工作中只著普通工作服，佩戴長管式防毒面具，在鍋內工作30分鐘，出來后自覺頭暈、惡心，洗澡后回家休息，上述癥狀逐漸加重，且無力，倦怠，而來院就醫(yī)，收入院治療。本專業(yè)工齡6年。1979年急性苯胺中毒入院治療12天，痊愈出院。體格檢查 體溫368，脈搏90分，呼吸25分意識清；面色發(fā)紺，耳殼、鼻尖、口唇、指(趾)端青紫，肝脾未觸及。其余無殊。實驗室檢查 血紅蛋白1758，高鐵血紅蛋白40，網(wǎng)織紅細胞12，白細胞9500mm3，嗜中性62，淋巴36，嗜酸2。檢出變性珠蛋白小體。尿常規(guī)正常。肝功能正常。診斷：急性中度苯胺中毒。,治療經過,吸氧、解毒(應用美藍、維生素C、葡萄糖等)、對癥支持療法等。入院第二天青紫明顯好轉。第四天，高鐵血紅蛋白、變性珠蛋白小體均末檢出。入院兩周后自覺癥狀全部消失，住院18天痊愈出院。,三硝基甲苯(trinitrotoluene),理化特性接觸機會毒理慢性中毒表現(xiàn)診斷處理原則預防,理化特性,有六種同分異構體，通常所指的是 2，4，6三硝基甲苯，簡稱TNT。為無色或淡黃色單斜形結晶。熔點82，比重1.65，沸點240 (爆炸)。本品極難溶于水，易溶于有機溶劑。突然受熱容易爆炸。,接觸機會,三硝基甲苯作為炸藥，廣泛應用于國防、采礦、開鑿隧道，在粉碎、過篩、配料、包裝生產過程可產生粉塵及蒸氣。,代 謝,進人體內的三硝基甲苯在肝微粒體和線粒體的參與下通過氧化、還原、結合等 途徑進行代謝。(1)氧化反應：包括TNT的甲基氧化為羥基，并進一步氧化為羧基。TNT的苯環(huán)氧化形成酚類化合物。(2)還原反應：TNT2，4，6-位的硝基基團，經過逐步還原最后形成氨基，代謝物4氨基2，6二硝基甲苯(4A)經尿排出。(3)結合反應：TNT的多種代謝產物與葡萄糖醛酸結合后經尿排出。,毒作用機制,三硝基甲苯可接受來自還原輔酶的一個電子，被還原活化為TNT硝基陰離子自由基，并在組織內產生大量活性氧，可誘發(fā)脂質過氧化，從而對機體產生損傷作用。,慢性TNT中毒表現(xiàn),中毒性白內障肝臟損害血液系統(tǒng)損害其他,中毒性白內障,是常見而且具有特征性的體征，白內障檢出率在96728。一般需接觸TNT23年后發(fā)病。在低濃度下仍可發(fā)病。呈進行性, 常由周邊散在點狀形成楔狀向中心發(fā)展?？稍跓o肝損傷情況下單獨存在。,肝臟損害,肝臟是TNT毒作用的主要靶器官。癥狀類似傳染性肝炎。肝腫大多在肋下1.01.5cm左右，與肝損傷嚴重性并不平行。嚴重者可導致肝硬化。肝功能常規(guī)檢查一般不敏感。,血液系統(tǒng)損害,TNT可引起血紅蛋白、中性粒細胞及血小板減少，可引起貧血，出現(xiàn)赫恩小體。嚴重者可發(fā)生再障性貧血，但在目前生產條件下，很少發(fā)生血液方面的改變。,其他,長期接觸TNT工人，神經衰弱綜合征發(fā)生率較高，可伴有自主神經功能紊亂。部分人可出現(xiàn)心肌及腎損害，尿蛋白含量及某些酶增高。接觸TNT男工睪酮降低，精子形成受損。女工月經異常率增加。,職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標準GBZ69-2002,觀察對象具有下列表現(xiàn)之一者，可列為觀察對象:1. 出現(xiàn)頭暈乏力、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀，肝大質軟，壓痛、叩痛不明顯，肝功能試驗正常;2. 臨床癥狀不明顯，肝不大，肝功能試驗異常;3. 肝大、并已出現(xiàn)三硝基甲苯白內障。,輕度中毒具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為輕度中毒。1）出現(xiàn)乏力、食欲減退、惡心、厭油、肝區(qū)痛等癥狀，肝大、質軟或韌，有壓痛或叩痛，肝功能試驗異常;2）肝臟緩慢性增大，質軟或韌，有壓痛或叩痛;中度中毒輕度中毒癥狀加重，具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為中度中毒:1）肝大、質韌、肝功能試驗反復異常;2）出現(xiàn)脾臟腫大。重度中毒具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為重度中毒:1）肝硬化;2）再生障礙性貧血。,職業(yè)性三硝基甲苯白內障診斷標準GBZ45-2002,一期白內障:晶體周邊部有環(huán)形暗影不超過晶體半徑的三分之一。二期白內障:周邊部環(huán)狀混濁范圍超過晶體半徑的三分之一，但不超過三分之二。三期白內障:晶體周邊部混濁超過晶體半徑三分之二以上，或中央部有致密點狀或盤狀混濁，視功能(視力和視野)受到明顯影響。,治療原則,a)診斷一且明確，應予休息，盡可能住院治療。 b)根據(jù)病情制訂治療方案，早期以休息為主，病情好轉后，可適當活動，逐漸恢復正常生活規(guī)律;宜選擇易于消化的飲食，保證必需營養(yǎng);禁止飲酒，禁用可引起肝臟損害的藥物。 c)對癥及支持治療十分重要，適當中、西藥物治療，避免濫用。 d)對致病毒物有特效藥物治療指征者，可按病情有計劃地應用。,其他處理,1. 觀察對象 一般3-6個月復查一次，肝功能異常者應及時復查并做其他檢查，盡早明確診斷。2