非臨床用抗生素課件第二十三章非臨床用微生物藥物第一節(jié)聚醚類抗生素第二節(jié)非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三節(jié)其他類別的非臨床用微生物藥物第一節(jié)聚醚類抗生素所謂聚醚類抗生素,即是指分子中含有眾多環(huán)狀醚鍵的化合物。這類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特征是在分子的一端帶有一個(gè)游離的羧基、C甲基、C乙基一系列的含氧官能團(tuán)包括醚基、羧基、羥基和羰基,以及存在有半縮醛和螺縮酮。這類抗生素的最大特點(diǎn)是具有抑制球蟲的活性,它們對(duì)家禽的球蟲顯示選擇毒性,且很少為宿主的消化道所吸收。這類抗生素的作用是作為離子載體干涉細(xì)胞膜離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。第一節(jié)聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常的生長(zhǎng)和繁殖,就必須通過細(xì)胞質(zhì)膜將各種物質(zhì)攝入胞內(nèi)或?qū)o用的物質(zhì)排至胞外。對(duì)各種特異地透過細(xì)胞膜的物質(zhì),要以存在于膜上的載體作媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。已知其中包括NAKATP酶、結(jié)合蛋白系統(tǒng)、磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結(jié)構(gòu)的擷氨霉素等的作用機(jī)制為充當(dāng)K類離子的載體。如擷氨霉素和K等一價(jià)陽離子生成脂溶性的復(fù)合物,它與K形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性要比與NA的復(fù)合物的大一萬倍。擷氨霉素如同膜上的載體,與K離子形成的復(fù)合物透過細(xì)胞質(zhì)膜后被解離。鹽霉素HCHO3CHCH33HHHC莫能菌素3OOOHCOOH3HCHO3HCH3HCCH33HOCOOHOHOCH3OCH3OCH3HOOCHCHCH333HOCHHCO33OOOHCOHH3HOHCH3CH3OHCHCH3HO3馬杜拉霉素OHCOONH4CH3CH3COOHHHCHHCH33CH3HOOHOHHOHHC3OOHCH3沙里拉霉素CH3飼料碳水化合物單糖丙酮酸鹽AB丙酸乙酸丁酸瘤胃中碳水化合物的發(fā)酵降解途徑聚醚抗生素對(duì)某些離子的選樣結(jié)合特性抗生素名稱離子選擇性對(duì)一價(jià)離子的選擇性對(duì)二價(jià)離子的選擇性KRBNACALI鹽霉素NAKRBLICS莫能菌素尼日利亞霉素KRBNACSLI222LASALOCIDACSRB,KNALIBACAMG222LYSOCELLINRBKNANHBAMGCA4222A23817LINAKCAMGBA222抗生素6016NH,KRB,NALIMGCABA4南昌霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)第二節(jié)非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素是一族親水化合物,具有廣譜抗線蟲類及節(jié)肢動(dòng)物活性。就結(jié)構(gòu)而言,與傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似,但由于沒有抗微生物的特性,因此將其稱之為非典型的大環(huán)內(nèi)酯類ATYPICALMACROCYCLICLACTONES,AMLS抗蟲抗生素。主要的殺蟲試劑的類別殺蟲劑分類示例抗生素類殺蟲劑ALLOSAMIDINTHURINGIENSINSPRINSAD大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑AVEMECTIN類ABAMECTINDORAMECTINMILBEMYCIN類MILBEMECTINMOXIDECTIN無機(jī)物類殺蟲劑COPPEROLEATE等6種含砷類殺蟲劑CALCIUMARSENALE等5類氨基甲酸鹽類殺蟲劑苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟類殺蟲劑氟化鈉等5種有機(jī)物類殺蟲試劑幾丁質(zhì)合成抑制劑等8大類昆蟲生長(zhǎng)抑制劑NITROGUANIDINEINSECTICIDES等3類NICOTINOID類殺蟲劑BOMODDT等11種ORGANOPHOSPHATEINSECTICIDES等7大類有機(jī)氯類殺蟲劑DINEX等4種有機(jī)磷殺蟲劑丙烯腈二溴化物等12種二硝基酚類殺蟲劑甲脒類殺蟲劑非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前,在美國(guó)有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲生物藥物在市場(chǎng)上出售IVERMECTIN、EPRINNOMECTIN、MOXIDECTIN、SELAMECTIN、DORAMECTIN和MILBEMYCIN。這些藥物都是AVERMECTIN家族成員,其或是直接來源于微生物代謝產(chǎn)物,或是經(jīng)過化學(xué)修飾的結(jié)構(gòu)類似物,市場(chǎng)前景被非?？春?以至有些生產(chǎn)商已經(jīng)終止了部分化學(xué)合成驅(qū)蟲藥物的生產(chǎn)。二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素的來源和結(jié)構(gòu)特征這類抗蟲抗生素較細(xì)一點(diǎn)來分可分成為阿維菌素類AVERMECTINS和MILBEMYCINS類抗蟲抗生素,就結(jié)構(gòu)而言,MILBEMYCINS其實(shí)就是在C13處不存在糖結(jié)構(gòu),因此,也稱之為無糖型阿維菌素類。名稱來源生產(chǎn)商結(jié)構(gòu)特征商品名AVERMECTINS由STREPTOMYCESAVERMITILIS產(chǎn)生。日本野生型產(chǎn)生菌產(chǎn)生8個(gè)結(jié)構(gòu)類似物,北里大學(xué)和北里研究所以及MERCK公其中4個(gè)含量較高的為A1A、A2A、B1A、B2A,4個(gè)含量較司為主的研究小組分別對(duì)它進(jìn)行了深低的為A1B、A2B、入的研究。B1B、B2B。另外在發(fā)酵過程中還產(chǎn)生微量的寡霉素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖234。ABAMECTIN為從AVERMECTIN發(fā)酵液中分離B1A化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖234。AGRI不低于80和B1B不高于20MEKAVID的混合物。ZEPHYRNOVARTISIVERMECTIN為ABAMECTIN的半合成衍CARDOMEC生物其中22,23OCH3CARDOTEK30DIHYDROAVERMECTINB1AHOOCH3EQVALAN大于8022,23OHCOCHCH333HEARTGARDDIHYDROAVERMECTINB1BHHOO30IVOMEC小于20。HCOCH33HOHMECTIZANMERCKANDCORHCH3STROMECTOLOOZIMECTERINOHHCOMPONENTBRCHCH1A23COMPONENTBRCH1B3OCH3HOHEMANECTIN為AVERMECTINS的半合成AFFIRM衍生物其中含有91PROCLAIM的4PRIMEPRIMEEPIOCH3HMETHYLAMINONHCOCH334PRIMEPRIMEOHCOCHCH333DEOXYAVERMECTINB1A和HHOOHCOCH34PRIMEPRIMEEPI3HOHMETHYLAMINOHCR3OO4PRIMEPRIMEOHHDEOXYAVERMECTINB1B。COMPONENTBRCHCH1A23NOVARTISCOMPONENTBRCH1B3OCH3HOHEPRINOMECTIN為AVERMECTINS的半合成EPRINEX衍生物其中4PRIMEPRIMEROCH3HHCN34PRIMEPRIMEEPIOCH3ACETYLAMINOOOHCOCHCH3334PRIMEPRIMEHHOOHCOCHDEOXYAVERMECTINB1A不33HOHH低于90,4PRIMEPRIMEHCR3R4PRIMEPRIMEEPIOOACETYLAMINOOHH4PRIMEPRIMEODEOXYAVERMECTINB1B不CH3H高于10。OHCOMPONENTB,RCHCOMPONENTB,RCHMERCKANDCO1A251B3DORAMECTIN利用AVERMECTINS產(chǎn)生菌的R2環(huán)己烷阻斷突變株,在其發(fā)酵培養(yǎng)DECTO過程中添加環(huán)己酸,進(jìn)行定HCO3OHCHO3向生物合成得到。為25HCOCHYCH33323CYCLOHEXYLAVERMECTINB1。XO22OOOHC3PFIZEROR2HC3OO251OH74O5CH3R1OCH3SELAMECTIN為半合成產(chǎn)品5HOCHCHREVOLUTIONOXOIMINO25CYCLOHEXYL33HOOAVERMECTINB1HCO3HOMONOSACCHARIDEHCPFIZER3OOOHHOCH3HNHOMIBEMYCINS由STREPTOMYCES野生型菌株可產(chǎn)生A1A10和B1B3等多個(gè)同HYGROSCOPICUSSUBSP系物。如圖235所示AUREOLACRIMOSUS直接產(chǎn)生。突變株可產(chǎn)生D、E、F、G、H、J、K等STREPTOMYCESSPE225在不同條件下可產(chǎn)生另外或者由其突變株及STREPTOMYCESSPE225產(chǎn)生。14種新的結(jié)構(gòu)類似物。MILBEMECTIN由STREPTOMYCESCHCH33KOROMITEHYGROSCOPICUSSUBSPHO、AUREOLACRIMOSUSSANKORMILBEKNOCK60576直接發(fā)酵產(chǎn)生,H為MILBEMYCINA3和AHC34的37組分的混合物。OOSANKYOOHHMILBEMYCINARCH33MILBEMYCINARCHCH423OCH3HOHMILBEMYCIN為MILBEMYCINS的肟半合23OXIME成衍生物,其中2422CH3MILBEMYCINA45肟不低OINTERCEPTOR于80,MILBEMYCINA31713R、MILBE5肟不高于20。O12HCIBAGEIGY19HC3OOCOMPONENTARCHCH4231COMPONENTARCH33HOH285O6CH3NOHNEMADECTIN由STREPTOMYCESCYANEOGRISEUSSSPOHNONCYANOGENUS和CHCH33HSTREPTOMYCESOCH3THERMOACHAENSIS產(chǎn)生,作O為用于制備MOXIDECTIN的前HHCCHCH333體。OOOHHOCH3HOHHCO3MOXIDECTIN為發(fā)酵產(chǎn)物NEMADECTIN的23N甲基肟半合成衍生物。CHCH33CYDECTINAMCYANAMIDHOMOXIDECCH3OVETDECTINHHCCHCH333OOOHHOCH3HOHR1R2R3R4R5MILBEMYCINSOHCHCHHH133OCHCHCHHH2333OHCHCHHH3325OCHCHCHHH43325CH3OCOCHCHCH233OHCHCHOH533CH3OCOCHCHCH233OCHCHCHOH6333CH3OCOCHCHCH233OHCHCHOH7325CH3OCOCHCHCHOCHCHCH23OH383325CHOCO3OHCHHH93NHCHOCO3OHCHHH1025NHOCHCHCHHH1333OCHCHHH233OHCHCHHH333OHCHCHCHHHD332OHCHCHHHF32CHOCO3NHOCHCHCHCHHHG3332OCHCHHHJ33OCHCHHHK325梅蛉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第三節(jié)其他類別的非臨床用抗生素赤霉素A3的化學(xué)結(jié)構(gòu)OHOHOOHHCHCOOHCH32赤霉素GIBBERELLIN,也稱赤霉酸GIBBERELLINACID,GA,是一種高效能的植物生長(zhǎng)刺激素,對(duì)多種農(nóng)作物有很強(qiáng)的刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學(xué)于1938年發(fā)現(xiàn),已經(jīng)分離到的天然赤霉素類化合物達(dá)130多種。目前工業(yè)化的微生物菌種為赤霉菌GIBBERELLAFUJIKUROI。有效霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)OHHOHOHNHOOHOHOHOHHOHOOOVALIDAMYCINAOH井岡霉素JINGGANGMYCIN是防治水稻紋枯病RHIZOCTONIASOLANI的高效、低毒的農(nóng)用抗生素,它與日本的有效霉素VALIDAMYCIN同屬吸水鏈霉菌不同變種產(chǎn)生的同一種物質(zhì),其主要有效組分為有效霉素A除莠霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)OOMEONHOMEMEOMEOCNH22MEOMEOMEMEI除莠霉素HERBINYCIN是1978年首先有日本學(xué)者SATOSHIOMURA等在定向篩選除草劑時(shí),從吸水鏈霉菌STREPTOMYCESHYGROCOPICUS發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn),因?yàn)樗哂谐莼钚?所以稱之為除莠霉素,為安莎類抗生素。除莠霉素A除莠霉素A的除草特點(diǎn)是它能選擇性地抑制雜草而對(duì)水稻沒有影響。這是因?yàn)樗竞捅安莘謩e屬于C3和C4植物,即C3植物光合作用的關(guān)鍵酶是1,5二磷酸核酮糖羧化酶RUBISCO,而C4植物光合作用的關(guān)鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶PEPC。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶,對(duì)1,5二磷酸核酮糖羧化酶沒有影響。除莠霉素除了正在作為除草劑開發(fā)外,目前對(duì)它的抗病毒和抗腫瘤作用的研究比較多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),除莠霉素對(duì)酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強(qiáng)的抑制作用。多殺菌素多殺菌素SPINOSYNS是1985年由美國(guó)禮來公司的MERTZ和YAO等從刺糖多胞菌SACCHAROPOLYSPORASPINOSA發(fā)酵液中分離到的一類大環(huán)內(nèi)酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中,兩個(gè)最高活性組分多殺菌素A和D的混合物被稱之為SPINOSAD,中文通用名為多殺菌素,它是目前商業(yè)化產(chǎn)品的主要成分。1999年已經(jīng)在24個(gè)國(guó)家,100多種作物上進(jìn)行了注冊(cè)登記,并在全世界范圍內(nèi)為廣大種植者所接受。存在于發(fā)酵液中的多殺菌素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)脫落酸脫落酸ABSCISICACID與生長(zhǎng)素、乙烯、赤霉素和細(xì)胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年,脫落酸首次由ADDCOTTOHKUMA等從棉花幼果中提取得到。大量的研究證明,脫落酸在調(diào)控植物生長(zhǎng)發(fā)育、幫助植物抵抗不良生長(zhǎng)環(huán)境等許多方面有著重要的生理活性和應(yīng)用價(jià)值。存在于植物生物體內(nèi)的天然活性脫落酸光學(xué)構(gòu)型為S脫落酸,而非天然型的R脫落酸僅為前者的2030左右。脫落酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)CH3HCCH33OHCOOHOCH3脫落酸的功能1促進(jìn)種子和果實(shí)的貯藏物質(zhì),特別是蛋白和糖類物質(zhì)的積累。2能夠誘導(dǎo)植物抗寒抗凍能力的產(chǎn)生,被認(rèn)為是抗冷基因表達(dá)的啟動(dòng)子。3可以提高植物的抗旱力和耐鹽力。除此之外,脫落酸還能控制化芽分化、調(diào)節(jié)花期和促進(jìn)生根等,在花卉園藝上有很大的應(yīng)用價(jià)值。另外,它能抑制種子在保藏期內(nèi)萌發(fā)的活性,這對(duì)種子的長(zhǎng)期保藏非常重要。雙丙磷OPCOOHHC3HONH2玉米赤霉醇玉米赤霉醇ZERANOL是一種近年來用于牛和羊等動(dòng)物快速育肥的增肉劑,其通過對(duì)玉米赤霉烯酮ZEARALENONE的羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發(fā)霉的玉米中發(fā)現(xiàn),目前通過GIBBERELLAZEAEFUSARIUMGRAM