1、第十二章 重組細(xì)胞因子第一節(jié) 概述在機(jī)體免疫應(yīng)答活動(dòng)中，有多種細(xì)胞因子參與，如白介素、腫瘤壞死因子等，它們作為免疫活性細(xì)胞因子間相互作用的介質(zhì)，對(duì)免疫應(yīng)答的發(fā)生、調(diào)節(jié)及效應(yīng)等均起到十分重要的作用。細(xì)胞因子（cytokine）的研究對(duì)免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞之間的信息傳遞和相互關(guān)系等有重要意義，是當(dāng)今免疫學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)以及分子生物學(xué)研究最活躍的領(lǐng)域之一。 一、細(xì)胞因子和重組細(xì)胞因子的概念和作用1.細(xì)胞因子2.重組細(xì)胞因子二、細(xì)胞因子的發(fā)展歷程三、細(xì)胞因子的研究近況P303 表12-1 目前我國批準(zhǔn)上市的基因工程細(xì)胞因子藥物四、幾種常見的細(xì)胞因子1.干擾素2.集落刺激因子3.促紅細(xì)胞生成素4

2、.白細(xì)胞介素P305 表12-2 IL-33的結(jié)構(gòu)和功能5.腫瘤壞死因子6.趨化因子7.生長因子 第二節(jié) 細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)和功能一、細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子種類繁多，不同細(xì)胞因子之間在結(jié)構(gòu)上有很大差異，但大多數(shù)細(xì)胞因子的化學(xué)本質(zhì)為小分子的分泌型多肽,一般分子質(zhì)量不超過60kDa，多由100個(gè)左右的氨基酸組成。少數(shù)細(xì)胞因子能以與膜結(jié)合的形式存在于細(xì)胞表面。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子以雙體形式存在。二、細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子只有同細(xì)胞表面的特性受體相結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。因此對(duì)細(xì)胞因子受體及結(jié)構(gòu)的研究是十分必要的。由于大多數(shù)細(xì)胞因子受體基因已克隆成功，因此目前對(duì)其結(jié)構(gòu)和信息

3、傳遞也已有初步了解。P308 表12-3 細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)特征三、細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，這是它具有廣泛的生物學(xué)活性的基礎(chǔ)，它能促進(jìn)靶細(xì)胞的增殖和分化，增殖抗感染和細(xì)胞殺傷效應(yīng)，促進(jìn)或抑制其他細(xì)胞因子和膜表面分子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥過程，影響細(xì)胞代謝等。細(xì)胞因子的作用具有“多相性”和“網(wǎng)絡(luò)性”的特點(diǎn)，即每種細(xì)胞因子可與多種免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞作用，每種免疫細(xì)胞可受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，不同細(xì)胞因子之間具有相互協(xié)同或相互制約的作用，細(xì)胞因子本身受到體內(nèi)多種因素的影響，由此構(gòu)成了復(fù)雜的細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。眾多的細(xì)胞因子生理活性的發(fā)揮具有以下共同的作用特點(diǎn)。（1）絕大多數(shù)細(xì)胞因

4、子為分子質(zhì)量小于25kDa的糖蛋白，分子質(zhì)量低者如IL-8僅8kDa。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。大多數(shù)編碼細(xì)胞因子的基因?yàn)榭截惢颍℅OES）（INF-），并由45個(gè)外顯子和34個(gè)內(nèi)含子組成。P310表12-4細(xì)胞因子可能導(dǎo)致的病理反應(yīng) 五、幾種重要的細(xì)胞因子及其受體的分子結(jié)構(gòu)和功能 1972年Gery等發(fā)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中含有一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)植物血凝素（PHA）的有絲分裂反應(yīng)。起初命名為淋巴細(xì)胞激活因子（lymphocyte-activating factor，LFA）或內(nèi)源

5、性熱原質(zhì)（endogenous pyrogen）、破骨細(xì)胞激活因子（osteoclast activating factor）、黑色素瘤細(xì)胞生長抑制因子（melanomagrowth inhibitory factor)等。在1979年第二節(jié)國際淋巴因子專題討論會(huì)上，將這些來自單核-巨核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和在炎癥反應(yīng)中起作用的因子稱為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）。目前已知許多IL是來自單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以外的其他細(xì)胞。（一）白細(xì)胞介素-1（IL-1）及其受體（IL-1 Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活性1.白細(xì)胞介素-1的分子結(jié)構(gòu)和基因2.IL-受體T細(xì)胞

6、、成纖維細(xì)胞表面IL-1受體為80kDa，而B細(xì)胞則為68kDa。編碼這兩種IL-1受體是不同基因產(chǎn)物。p80IL-1R（CDw121a），p681IL-1R稱為IL-1R（CDw121b）。（1）IL-1Rt（2）IL-Rt3.IL-1的主要生物學(xué)作用IL-1具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用，它的生物學(xué)功能是通過與相應(yīng)高親和力受體結(jié)合而介導(dǎo)的，IL-1生理?xiàng)l件下的濃度僅在mol/L之間。IL-1作用無明顯的種屬特異性。IL-1主要有下述生物學(xué)作用。（1）促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞的活化、增殖和分化（2）促進(jìn)B 細(xì)胞的功能 （3）刺激骨髓多功能干細(xì)胞的增殖（4）增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性

7、（5）促進(jìn)多種免疫分子的基因表達(dá)（6）刺激單核細(xì)胞核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（二）白細(xì)胞介素-2（IL-2）及其受體（IL-2R）的分子結(jié)構(gòu)和活性1976年Morgan等發(fā)現(xiàn)絲裂原刺激的小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清液中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持T細(xì)胞長期培養(yǎng)，稱為T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor，TCGF），1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）。1.IL-2的分子結(jié)構(gòu)和基因2.IL-2受體IL-2受體是由、三條鏈組成（1）IL-2受體的鏈（2）IL-2受體的鏈（3）IL受體的鏈（4）可溶性IL-2受體3.IL-2的生

8、物學(xué)作用（1）刺激T系細(xì)胞并產(chǎn)生細(xì)胞因子（2）誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（3）刺激和調(diào)節(jié)B細(xì)胞，活化巨噬細(xì)胞（三）多重集落刺激因子（IL-3）及其受體（IL-3Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活性1981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清液中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟成熟淋巴細(xì)胞標(biāo)志20-羥固醇脫氫酶的陽性率，命名為白細(xì)胞介素-3（interleukin-3，IL-3）可刺激多功能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化，又稱為多種集落刺激因子（multi-CSF）。1.IL-3的分子結(jié)構(gòu)和基因2.IL-3的受體2.IL-3的生物學(xué)作用（四）促進(jìn)細(xì)胞生成素（EPO）及其受體（EPO Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活

9、性1.EPO的分子結(jié)構(gòu)和基團(tuán)2.EPO的受體3.EPO的生物學(xué)作用（五）趨化因子（IL-8）及其受體（IL-8Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活性由組織細(xì)胞和微生物產(chǎn)生的趨化劑（chemoattracatans）對(duì)白細(xì)胞的趨化作用（chemotaxis）是炎癥發(fā)生過程中重要的起始步驟，也是機(jī)體防御和清除入侵病原體等異物先天性免疫功能的一個(gè)重要方面。1986年以前，“經(jīng)典”（classical）的白細(xì)胞趨化物質(zhì)主要有補(bǔ)體片段C5a、白三烯L4（leikotrinin，LTB4）、血小板激活因子（piatelet-activating factor，PAP）、和fMLP（N-formyimethionyl-le

10、cucyl-alanine，N-甲酰甲硫胺酰-亮氨酸-苯丙氨酸）、這些趨化物質(zhì)的受體同屬于G蛋白偶連體（GTP-binding roguiacory protein receptor）。1988年IL-8基因克隆成功后，已形成了稱為趨化因子（chemokine）的一個(gè)家族。到目前為止，趨化因子家族的成員有7個(gè)穿膜區(qū)受體家族（seven predicated transmembrane domain receptor superfamily，STR superfamily）。1.IL-8的分子結(jié)構(gòu)和基因2.IL-8受體3.IL-8的生物學(xué)作用（1）作用于中性粒細(xì)胞（2）作用于嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性

11、粒細(xì)胞（3）作用于T淋巴細(xì)胞核NK細(xì)胞（六）腫瘤壞死因子（TNF）及其受體（TNF Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活性TNF是Carswell和Oldy于1975年首次發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)卡介苗（BCG）注射和內(nèi)毒素壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（TNF）。血清中含TNF有兩種形式：TNF-，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT-）命名為TNF-。TNF-又稱惡液質(zhì)素。1.TNF的分子結(jié)構(gòu)和基因（1）人的TNF-基因長約2.76kb，小鼠為2.78kb，結(jié)構(gòu)非常相似，均由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，與MHC基因群緊密連鎖，分別定位于第6對(duì)和第17對(duì)染色體上。1984年從HL60、U937等細(xì)胞中

12、成功克隆rHu TNF-cDNA，并在大腸桿菌中獲得高表達(dá)。人TNF-前提由233個(gè)氨基酸殘疾組成，含76個(gè)氨基酸殘疾的信號(hào)肽，切除信號(hào)肽后成熟型TNF-為157個(gè)氨基酸殘疾，非糖基化，第69位和第101位兩個(gè)版膀胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵。rHuTNF-分子的質(zhì)量為17kDa。小鼠TNF-前提為235感染氨基酸殘疾，信號(hào)肽含79個(gè)氨基酸殘基，成熟的小鼠TNF-（rMuTNF-）分子質(zhì)量為17kDa，由156個(gè)氨基氮?dú)埢M成，第69位和第一百位兩個(gè)膀胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵，有一個(gè)糖基化點(diǎn)，但糖基化不影響其生物學(xué)功能。rHu TNF-與rMu TNF-有79%氨基酸組成具同源性，TNF-TNF-的生

13、物學(xué)作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報(bào)道通過基因工程技術(shù)表達(dá)了N端少2個(gè)氨基酸（Val、Arg）的155個(gè)氨基酸的人TNF-TNF-，具有更好的生物學(xué)活性和抗腫瘤效應(yīng)。此外，還有用基因工程方法，將TNF-TNF-分子氨基端7個(gè)氨基酸殘基缺失，再將8位Pro、9位Ser和10位Aap改為8位，Arg、9位Lys和10位Arg，或者再同時(shí)將157位Leu改為157位Phe，改構(gòu)后的TNF-比天然TNF-和TNF-發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的天然形式是同源的三聚體。（2）人和小鼠TNF-基因分別定位于第6位和第17號(hào)染色體。HuTNF-分子由205個(gè)氨基酸殘基組成，含有34個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽，成熟型Hu T

14、NF-分子為171個(gè)氨基酸，分子量25kDa。rMu TNF-分子由202個(gè)氨基酸組成，包括33個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽，成熟分子為169個(gè)氨基酸殘疾，與Hu TNF-有79%的同源性。Hu TNF-與Hu TNF-DNA序列達(dá)56%，氨基酸水平上同源性為36%。2.TNF受體（1）TNFR的分型（2）可溶性TNFR3.TNF的生物學(xué)作用（1）殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞直接殺傷或抑制作用 TNF與相應(yīng)是受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNF激活磷脂酶A2，稀釋超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應(yīng)。TNF可變靶細(xì)胞

15、代謝，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能 通過TNF對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其他殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞 TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。（2）促進(jìn)中性粒細(xì)胞的吞噬、黏附作用和相關(guān)抗原的表達(dá)（3）抗感染（4）引起發(fā)熱，誘導(dǎo)特殊情況下蛋白質(zhì)合成（5）誘導(dǎo)髓樣白血病細(xì)胞分化（6）促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和相關(guān)基因表達(dá)（七）干擾素（INF）及其受體（INF Rt）的分子結(jié)構(gòu)和活性1957年Isaacs和Lindermann首先發(fā)現(xiàn)了病毒干擾現(xiàn)象，即病毒感染的細(xì)胞能

16、產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。目前已知干擾素并不能直接殺傷病毒，而是誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白質(zhì)組分的翻譯。根據(jù)產(chǎn)生干擾素細(xì)胞來源不同、理化性質(zhì)和生物活性的差異，可分為-干擾素（interferon-，IFN-）、-干擾素（interferon-，IFN-）和Y-干擾素。1.IFN-/的分子結(jié)構(gòu)和基因2. IFN-/的受體3. IFN-/的生物學(xué)作用（1）抗病毒作用（2）抑某些細(xì)胞的生長（3）免疫調(diào)節(jié)作用（4）抑制和殺傷腫瘤作用 IFN-/殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過促進(jìn)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞核CTL的殺傷水平。不同的IFN-亞

17、型的誘生、抗病毒和免疫活性可有所不同，例如，同一病毒在不同細(xì)胞中誘生IFN-亞型種類有很大差異。（八）轉(zhuǎn)化因子-（TGF-）及其受體的分子結(jié)構(gòu)和活性轉(zhuǎn)化因子-（transforming growth factor-，TGF-）是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-超家族。這一家族除TGF-外，還有活化素（activins）、抑制素（inhibins）、繆勒抑制物質(zhì)（Mullerian inhibitor substance，MIS）和骨形成蛋白質(zhì)（bone morphgenetic protein，EGF）。TGF-的命名是根據(jù)這種細(xì)胞因子能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮

18、生長因子（EGF）同時(shí)存在的條件下，改變成纖維細(xì)胞貼壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度依賴的抑制作用。TGF-與早先報(bào)道的從非洲綠猴腎上皮細(xì)胞BSC-11所分泌BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一種物質(zhì)。1.TGF-的分子結(jié)構(gòu)和基因2. TGF-的受體3. TGF-的生物學(xué)作用起初對(duì)TGF-的生物學(xué)功能研究主要在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面，今年類發(fā)現(xiàn)TGF-對(duì)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都具有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-1、TGF-2和TGF-3功能相似，一般來說，TGF-對(duì)間充質(zhì)起源的細(xì)胞起刺激作用，而對(duì)上皮或神經(jīng)外胚來源的細(xì)胞起抑制作用。(1)抑制免疫活性細(xì)胞的增殖抑制IL

19、-3、GM-CSF、M-CSF所誘導(dǎo)小鼠造血前體細(xì)胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核細(xì)胞對(duì)IL-3和CSF的反應(yīng)性。抑制ConA誘導(dǎo)或ConA與IL-2、IL-6聯(lián)合誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增殖。抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細(xì)胞增殖或IL-2依賴的T細(xì)胞生長。抑制SAC刺激后IL-2依賴的B細(xì)胞增殖。（2）對(duì)細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞IL-2R、TfR和TliSAL活化抗原的表達(dá)，對(duì)CD3表達(dá)未見有影響。抑制IFN-黑色素瘤細(xì)胞MHC類抗原表達(dá)。（3）抑制淋巴細(xì)胞的分化抑制IL-2和BCDF依賴的B細(xì)胞分泌IgG和IgM，促進(jìn)B細(xì)胞分泌Ig類型轉(zhuǎn)換為IgA和IgE。抑制混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)

20、（MLC）中CTL、NK細(xì)胞和LAK功能，這種抑制作用可被TNF-（小鼠MLC）或IL-2（人 MLC）所逆轉(zhuǎn)。抑制PBMC中NK細(xì)胞活性以及NK細(xì)胞對(duì)TNF-的反應(yīng)性。抑制ConA和IL-2、IL-6協(xié)同誘導(dǎo)小鼠胸腺M(fèi)HC非限制殺傷性細(xì)胞的活性。（4）抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生（5）其他調(diào)節(jié)作用促進(jìn)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和雪旺細(xì)胞的生長。TGF-1、TGF-2促進(jìn)人成纖維細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生，其機(jī)理可能是通過對(duì)IL-6基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。抑制上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長和脂肪、心肌、骨髓肌的形成。TGF- TGF-可結(jié)拮抗EGF的某些生物學(xué)功能。促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制E

21、CM的降解，對(duì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，局部注射TGF-可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成。單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化劑，但不引起脫顆粒和氧化物的產(chǎn)生。抑制淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞的黏附。（6）TGF-1與原癌基因表達(dá)第三節(jié) 重組細(xì)胞因子藥物開發(fā)重組細(xì)胞因子是利用基因工程技術(shù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子產(chǎn)品，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組細(xì)胞因子作為應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血屏障、感染等疑難病癥已收到了良好療效，成為新一代的藥物。近10多年來，重組細(xì)胞因子類藥物的研制有較快的發(fā)展，相關(guān)的新藥陸續(xù)上市。目前重組細(xì)胞因子作為藥物有

22、很多優(yōu)越之處，例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體生理過程和提高免疫功能，在很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物療法，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。一、美國FDA批準(zhǔn)的重組因子藥物1.原核表達(dá)系統(tǒng)應(yīng)用空間不斷萎縮2.真核酵母菌表達(dá)系統(tǒng)缺乏活力3.哺乳動(dòng)物細(xì)胞已成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)P322 表12-5截止2004年2月美元FDA批準(zhǔn)所有細(xì)胞因子藥物二、我國批準(zhǔn)的細(xì)胞因子藥物我國批準(zhǔn)的細(xì)胞因子藥物反映了我國細(xì)胞因子類藥物的發(fā)展現(xiàn)狀、目前國內(nèi)市場主要的國產(chǎn)重組細(xì)胞因子類藥物包括乙肝疫苗、IFN、IL-2、重組鏈激酶（recombinant str

23、eptokinase，rSK）、重組表皮生長因子（recombinant endothelial growth factor，rEGF）等15種基因工程藥物。tPA、IL-3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥物正處于臨床期試驗(yàn)階段，單克隆抗體的研究已從實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)入臨床階段，正在開發(fā)研究中的項(xiàng)目包括采用新的高效表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)重組凝乳酶等40多種基因工程新藥。中國的生物制藥經(jīng)過20多年的發(fā)展，取得了很大的成績，但是與美國相比，還是后很大差距。下面是截止到2004年5月所有在中國藥品生物制品檢定所完成或正在進(jìn)行的細(xì)胞因子藥物。重組人干擾素類包括rhIFN-、rhIFN-、rhIFN-、rhIFN-con和rhGH。白細(xì)胞介素以及受體拮抗劑類rhIL-2、rhIL-3、rhIL-11、rhIL-1Ra、重組PEG-IL-6。集落刺激因子包括rhG-CSF、rhGM-CSF。重組生長因子包括rhSCF、rhEGF、rhEGF、r-bEGF、rhPDGF。重組