1、.新藥從研發(fā)到上市需經(jīng)過哪些流程？10 年時(shí)間，花費(fèi)10億美元，研發(fā)一款新藥，無論是利益的驅(qū)動(dòng)，還是拯救萬千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。一款新藥從研發(fā)到上市都需要經(jīng)過哪些流程？每一步又有哪些經(jīng)驗(yàn)可以借鑒？本文以小分子藥物為例，試著做了一個(gè)梳理，希望能對(duì)你有所幫助。一、臨床前研究1、研究開發(fā)（一般 2-3年）實(shí)驗(yàn)室研究，尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物（1）藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及確認(rèn)這是所有工作的起點(diǎn)，只有確定了靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才有展開的依據(jù)。（2）化合物的篩選與合成根據(jù)靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)，從虛擬化合物庫中篩選一系列可匹配的分子結(jié)構(gòu)，合成這些化合物，它們被稱為先導(dǎo)化合物。（3）活性

2、化合物的驗(yàn)證與優(yōu)化不是所有先導(dǎo)化合物都能符合要求，在這個(gè)階段需要通過體外細(xì)胞試驗(yàn)驗(yàn)證，初步篩選出活性高、毒性低的化合物，并根據(jù)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，這些化合物稱為藥物候選物。同時(shí)也存在一個(gè)化合物對(duì)目標(biāo) A 靶點(diǎn)沒有作用，卻有可能對(duì)其他的 B 靶點(diǎn)、C 靶點(diǎn)有非常好活性的情況，暫且不表。2、臨床前實(shí)驗(yàn)（一般 2-4年）這一階段目的，一是評(píng)估藥物的藥理和毒理作用，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。二是進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究（CMC）。第一部分的實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)候會(huì)有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。第二部分需

3、要在符合GMP要求的車間完成。（1）藥理學(xué)研究包括：藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)（2）毒理學(xué)研究急毒、長(zhǎng)毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突變情況（3）制劑的開發(fā)總不能弄點(diǎn)化合物就直接往嘴里倒吧，制劑開發(fā)是藥物應(yīng)用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。比如有的藥口服吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，這也可以通過制劑來部分解決這個(gè)問題。還有的需要局部給藥，就需要通過制劑開發(fā)成霧化劑、膏劑等。二、臨床試驗(yàn)審批 Investigational New Drug（IND）三、臨床試驗(yàn)（一般3-7年）人體試驗(yàn)共分三期： 期臨床 20-100例，正常人，主要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 期臨

4、床 100-300例，病人，主要進(jìn)行有效性評(píng)價(jià) 。 期臨床 300-5000例，病人，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步評(píng)價(jià)。因?yàn)?- 期臨床在整個(gè)藥物研發(fā)過程中非常重要，我們重點(diǎn)講一下這部分。傳統(tǒng)意義上，新藥的臨床研究分為I/II/III期，后來 II 期有分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因?yàn)槟[瘤藥物研究），接著出現(xiàn)了 0 期研究的概念（很大程度上也是因?yàn)槟[瘤藥物的研發(fā)）。然后又有人提出，0/I 期為早期臨床研究，IIa 為中期臨床研究，IIb 和 III 期為晚期臨床研究。這種分類，其實(shí)我覺得在兩個(gè)方面對(duì)我們進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)的人來說，是很重要的：1. 分期是和研究目的相關(guān)的，不同的目的，可以分到不同

5、時(shí)期/階段的。2. 不同時(shí)期/階段的臨床研究，往往對(duì)應(yīng)于一定的研究框架設(shè)計(jì)（交叉研究，平行對(duì)照，單臂，終點(diǎn)選擇等等）。所以，理解不同時(shí)期/階段的臨床研究，其意義已經(jīng)超出了知道有這樣的分法本身。分期的一頭是研究目的，另一頭是對(duì)應(yīng)的設(shè)計(jì)框架（當(dāng)然也只是粗略的框架，很多問題，要根據(jù)疾病、藥物等來確定），理解分期，有助于我們了解，一個(gè)研究目的，大體上有哪些設(shè)計(jì)方法和思路，大體上可以如何去處理；為什么該如此進(jìn)行，各種設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)在哪里。所以，我們先看一下不同階段的研究目的。1、0 期目的是在滿足一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的前提下，在有限的樣本量（通常不超過20）、有限的時(shí)間內(nèi)（每個(gè)患者的治療期常不超過數(shù)周），初步

6、判斷一個(gè)研究藥物是否有效、某個(gè)劑量是否有效，是否應(yīng)繼續(xù)開發(fā)下去，附帶看一下某些療效判斷方法是否可行。從目的角度，0期研究也是初步判斷藥物的效果，類似II期（尤其是IIa），所以0期的設(shè)計(jì)，在某些方面類似IIa的單臂研究，但是由于樣本量小、又要滿足一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，所以也有其特點(diǎn)，設(shè)計(jì)起來其實(shí)可能更為復(fù)雜。2、I 期通常是摸索劑量（dose finding, dose-ranging），藥代（PK）和藥動(dòng)（PD），樣本量也不大（一般不超過20，或者20左右）。尤其是PD，通常會(huì)使用交叉研究，因?yàn)榻徊嫜芯坑衅涮攸c(diǎn)，適合此類設(shè)計(jì)目的。交叉研究中，每個(gè)患者都是其自己的對(duì)照（在不同階段，分別扮演研究組和

7、對(duì)照組的角色），而且交叉研究的變量一般小于平行對(duì)照，所以在利用樣本方面，交叉研究的效率遠(yuǎn)高于平行對(duì)照，交叉研究如果納入20例患者，平行對(duì)照50例都不一定能獲得相似的結(jié)果。但是交叉對(duì)照也有很多限制，例如脫落和失訪對(duì)交叉研究的影響遠(yuǎn)大于平行對(duì)照研究；同一個(gè)人，不同時(shí)期接受不同治療、中間隔以洗脫期，導(dǎo)致后遺效應(yīng)，以及治療-時(shí)間相互作用等等。所以在后期臨床研發(fā)中，很少看到有用交叉對(duì)照的（有，但遠(yuǎn)少于平行對(duì)照）。3、II 期II 期是初步判斷療效的和安全性的（其實(shí)安全性貫穿研發(fā)始終），所以一般稱為safety & activity研究（SA研究）。有多種做法，根據(jù)不同的臨床疾病環(huán)境，以及既往數(shù)據(jù)等，可以

8、采取單臂，平行對(duì)照的 RCT 等，終點(diǎn)一般選擇 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，則 IIa 往往是單臂，樣本量一般不會(huì)過百；IIb 則往往是平行 RCT。4、III 期III 期是嚴(yán)格的驗(yàn)證藥物效果的驗(yàn)證性臨床研究。很多會(huì)議上介紹臨床研究，往往以此類研究為模版進(jìn)行介紹，在假設(shè)檢驗(yàn)的框架下進(jìn)行介紹。四、新藥上市審批 New DrugApplicationNDA申報(bào)資料 CTD(CommonTechnical Document)CTD主要由五大模塊組成：行政和法規(guī)信息概述:藥物質(zhì)量、非臨床、臨床試驗(yàn)的高度概括藥品質(zhì)量詳述非臨床研究報(bào)告臨床研

9、究報(bào)告流程：批準(zhǔn)信符合要求，可以上市可批準(zhǔn)信基本滿足要求，少數(shù)不足可以修改。申請(qǐng)人應(yīng)在收到10日內(nèi)作出回應(yīng)修正，否則視為自動(dòng)撤回。拒絕信存在嚴(yán)重問題或需要補(bǔ)充大量信息資料。申請(qǐng)人可在10日內(nèi)提出修正或在30日內(nèi)要求聽證NDA特殊審評(píng)程序優(yōu)先審評(píng)（PriorityReviews）適用于能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品，優(yōu)先安排NDA審評(píng)。加速審批（Accelerated Approval）用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測(cè)量的“替代終點(diǎn)”（Surrogate endpoint），即藥物預(yù)期的治療效果的指標(biāo)，變通審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，利用“替代終點(diǎn)”審評(píng)。快速通道（Fast-track）用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報(bào)資料。以萬絡(luò)為例，1998年11月23日萬絡(luò)提交NDA申請(qǐng)，編號(hào)21-042，“1999年5月20日獲FDA批準(zhǔn)，歷時(shí)178天。五、上市后研究臨床監(jiān)測(cè)期：IV期臨床受試者要大于2000例，同時(shí)要進(jìn)行社會(huì)性考察。仍以萬絡(luò)為例：2000 年進(jìn)行了“VIGOR”胃腸道試驗(yàn) 顯示較少的胃腸道副作用，但是使用18個(gè)月后會(huì)引發(fā)2倍的心臟病/中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。2001年，“APPROVe”腺瘤息肉預(yù)防試驗(yàn)服藥超過18個(gè)月出現(xiàn)較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。六