1、會(huì)計(jì)學(xué)1肝素類(lèi)抗凝藥物作用機(jī)制及發(fā)展肝素類(lèi)抗凝藥物作用機(jī)制及發(fā)展v2000萬(wàn)人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell. 第1頁(yè)/共85頁(yè) Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿氯仿, and 5 gallons 甲苯甲苯. Hold at 90

2、F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter. Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to

3、 boil. Filter solids and assay for heparin content. 第2頁(yè)/共85頁(yè)第3頁(yè)/共85頁(yè)1968-73 1968-73 肝素通過(guò)肝素通過(guò)ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用（肝素純化肝素純化 凝血瀑布）凝血瀑布）1976 1976 只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特

4、殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)第4頁(yè)/共85頁(yè)XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑接觸性血栓途徑自身血栓途徑自身血栓途徑肝素通過(guò)肝素通過(guò)ATAT發(fā)揮抗凝作用發(fā)揮抗凝作用肝素肝素第5頁(yè)/共85頁(yè)第6頁(yè)/共85頁(yè)UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)高親和力結(jié)構(gòu)物理：過(guò)濾物理：過(guò)濾化學(xué)：解聚化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶酶學(xué)：肝素酶第7頁(yè)/共85頁(yè)肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第8頁(yè)/共

5、85頁(yè)1968-731968-73 肝素通過(guò)肝素通過(guò)ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 1976 只有部分肝素與只有部分肝素與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明（8585年、年、9595年）年） 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)第9頁(yè)/共85頁(yè)第10頁(yè)/共85頁(yè)普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗

6、有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性第11頁(yè)/共85頁(yè)1968-731968-73 肝素通過(guò)肝素通過(guò)ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 1976 肝素只有部分與肝素只有部分與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明 （8585年年 95 95年）年） 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝

7、素與特殊的戊糖序列是肝素與 ATAT的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)第12頁(yè)/共85頁(yè)六糖六糖五糖五糖八糖八糖第13頁(yè)/共85頁(yè)1983-84 75個(gè)步驟人工合成戊糖第14頁(yè)/共85頁(yè)19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondaparinux19951995年年 開(kāi)始臨床研究開(kāi)始臨床研究 第15頁(yè)/共85頁(yè)普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性第16頁(yè)/共85頁(yè)第17頁(yè)/共85頁(yè)

8、免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活第18頁(yè)/共85頁(yè)第19頁(yè)/共85頁(yè)Lormeau & Herault. Thromb Hae

9、most 1995;74:14747在治療劑量，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)AT III得到充分利用有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉濃度磺達(dá)肝癸鈉濃度 (g/mL) 抑制凝血酶產(chǎn)生率抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍治療劑量范圍第20頁(yè)/共85頁(yè)第21頁(yè)/共85頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過(guò)程磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過(guò)程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLO

10、N 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第22頁(yè)/共85頁(yè)Ephesus試驗(yàn)N = 1817Pentathlon 2000試驗(yàn)N = 1584Penthifra試驗(yàn)N = 1250Pentamaks試驗(yàn)N = 724總的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺達(dá)肝癸鈉更好磺達(dá)肝癸鈉更好依諾肝素更好依諾肝素更好-100-80

11、-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6; 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 第23頁(yè)/共85頁(yè)1.5%2.1%2.3%4.2%安卓安卓*達(dá)肝素達(dá)肝素依諾肝素依諾肝素UFHShorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.* 與所有其它對(duì)照藥物相比 n=12,532n=16,109n=97,827n=18,338第24頁(yè)/共85頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉的臨

12、床下循證過(guò)程磺達(dá)肝癸鈉的臨床下循證過(guò)程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第25頁(yè)/共85頁(yè)R 5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) +

13、 OAC (INR 2-3) 90 7 days 5 fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)Open-label 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)RDouble-blindPrimary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVTPrincipal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinica

14、lly relevant nonmajor bleed * 5 mg if body weight 100 kg第26頁(yè)/共85頁(yè)Fondaparinux (n=1,098)LMWH (n=1,107)MATISSE DVT2Fatal PE 5 (0.5%) 5 (0.5%) Nonfatal PE or DVT 38 (3.5%) 40 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9%) 45 (4.1%)-0.15% =3.5%0 1.5% -1.8% Fondaparinux - LMWH (95% CI)Fondaparinux (n=1,

15、103)UFH (n=1,110)Fondaparinux - UFH (95% CI)MATISSE PE1-1.2% =3.5%0 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5%) 15 (1.4%) Nonfatal PE or DVT 26 (2.4%) 41 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8%) 56 (5.0%)1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The Matisse Investigators. Ann of Int

16、ern Med. June 1, 2004第27頁(yè)/共85頁(yè)MATISSE DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8% 3.7%Major bleedClinically relevant nonmajor bleedFondaparinuxUFHMATISSE PE1 1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5 %6.3 %1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The Matisse Investigators. Ann of Int

17、ern Med. June 1, 2004第28頁(yè)/共85頁(yè)第29頁(yè)/共85頁(yè)磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過(guò)程磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過(guò)程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患

18、者第30頁(yè)/共85頁(yè)NSTE ACS患者，胸部不適患者，胸部不適60歲，歲，ST段段，心肌壞死標(biāo)志物，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉OASIS5 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃計(jì)劃 隨機(jī)分組隨機(jī)分組依諾肝素依諾肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：療效：療效：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、難治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天嚴(yán)重出血天嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：風(fēng)險(xiǎn)獲益：第第9天死亡、天死亡、MI、難治

19、性心肌缺血、嚴(yán)重出血、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：在在30天和天和6個(gè)月個(gè)月分別分別觀察上面每一組分觀察上面每一組分 假設(shè)：假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果結(jié)果PCI 6 h， IV UFH同時(shí)用同時(shí)用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 100 U/kgPCI 6 h： IV磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg同時(shí)用同時(shí)用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制劑抑制劑排除排除年齡年齡 21歲歲 存在任何依諾肝素禁忌存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265

20、umol /LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次第31頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0123456789依諾肝素風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 1.01 第32頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0123456789風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95% CI 0.45-0.62 依諾肝素第33頁(yè)/共85頁(yè)結(jié)果結(jié)果依諾肝素依諾肝素(%)(%)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)P值值隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001嚴(yán)重出血發(fā)生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001TIMI嚴(yán)重出血發(fā)生率1.30.70.54 (0.41-0.

21、73)0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001第34頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.63 依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第35頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.83 依諾肝素磺達(dá)肝素第36頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比020406080100120140160180風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第37頁(yè)/共85頁(yè)天數(shù)天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比020406080100120140160180風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第38頁(yè)/共8

22、5頁(yè)患者并發(fā)出血情況患者并發(fā)出血情況依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉差異差異無(wú)出血無(wú)出血526523-3非嚴(yán)重出血非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血7938-41共計(jì)共計(jì)638574-64180天時(shí)死亡例數(shù)天時(shí)死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006第39頁(yè)/共85頁(yè)30天事件天事件依諾肝素依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)P value隨機(jī)分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動(dòng)脈-各種并發(fā)癥8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18急性閉塞1.11.51.33

23、(0.86-2.06)0.20血管穿刺處8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001假性動(dòng)脈瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039大的血腫4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001導(dǎo)管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001*對(duì)于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來(lái)說(shuō)，330例使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導(dǎo)管血栓第40頁(yè)/共85頁(yè)第41頁(yè)/共85頁(yè)肝素類(lèi)藥物抗肝素類(lèi)藥物抗IIa活性差異活性差異 產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：達(dá)肝素5000100：40

24、 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依諾肝素3200100：25 Fondparinux：磺達(dá)肝睽鈉1728100：0第42頁(yè)/共85頁(yè)第43頁(yè)/共85頁(yè)第44頁(yè)/共85頁(yè)第45頁(yè)/共85頁(yè)12,000 STEMI 患者患者 1.8, 妊娠妊娠, ICH12 mo.隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg安慰劑安慰劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mgUFH第46頁(yè)/共85頁(yè)天天Cumulative Hazard036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.86 第47頁(yè)/共85頁(yè)天Cumulative Hazard0.0

25、0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029第48頁(yè)/共85頁(yè)第49頁(yè)/共85頁(yè)Interaction P value0.50.7 0.81.01.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部無(wú)無(wú)溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7

26、%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療起始再灌注治療GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分危險(xiǎn)評(píng)分NUFH/PlaceboFondaFonda better 第50頁(yè)/共85頁(yè)與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴(yán)重出血有減少的趨勢(shì)。嚴(yán)重出血有減少的趨勢(shì)。療效從治療第療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。天。3.直接直接PCI時(shí)應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。時(shí)應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓

27、的患者中獲益明顯在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天天21% RRR)。5. 死亡率明顯降低。死亡率明顯降低。 第51頁(yè)/共85頁(yè)第52頁(yè)/共85頁(yè)第53頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIa第54頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 凝血機(jī)制的新認(rèn)識(shí)凝血機(jī)制的新認(rèn)識(shí)XIIa血小板血小板

28、激活激活第55頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 修訂的凝血模式修訂的凝血模式XIIa血小板血小板激活激活第56頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類(lèi)新的血栓分類(lèi)XIIa血小板血小板激活激活第57頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白Xa

29、VIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類(lèi)新的血栓分類(lèi)XIIa血小板血小板激活激活第58頁(yè)/共85頁(yè)接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓第59頁(yè)/共85頁(yè)接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓第60頁(yè)/共85頁(yè)自身性血栓自身性血栓接觸性血栓接觸性血栓第61頁(yè)/共85頁(yè)XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白Xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）XIIa抗凝血酶III第62頁(yè)/共85頁(yè)普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性戊糖戊糖平