1、作為本章的最后一部分，我們將要討論誘導(dǎo)產(chǎn)生的固有免疫應(yīng)答。這些通過作為本章的最后一部分，我們將要討論誘導(dǎo)產(chǎn)生的固有免疫應(yīng)答。這些通過病原體識(shí)別而誘導(dǎo)產(chǎn)生的應(yīng)答，主要依賴于應(yīng)答過程中的產(chǎn)生的細(xì)胞因子和病原體識(shí)別而誘導(dǎo)產(chǎn)生的應(yīng)答，主要依賴于應(yīng)答過程中的產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子。因此本部分將要介紹一下內(nèi)容。趨化因子。因此本部分將要介紹一下內(nèi)容。一、細(xì)胞因子和腫瘤因子二、細(xì)胞因子招募吞噬細(xì)胞的過程三、阻止感染擴(kuò)散的凝固機(jī)制四、干擾素和NK細(xì)胞重要的細(xì)胞因子重要的細(xì)胞因子IL-1：激活血管內(nèi)皮，激活淋巴細(xì)胞，局部組織損傷時(shí)增加效應(yīng)細(xì)胞的進(jìn)入。激活血管內(nèi)皮，激活淋巴細(xì)胞，局部組織損傷時(shí)增加效應(yīng)細(xì)胞的進(jìn)入。

2、TNF-：激活血管內(nèi)皮，并增加血管內(nèi)皮的通透性，導(dǎo)致進(jìn)入組織的：激活血管內(nèi)皮，并增加血管內(nèi)皮的通透性，導(dǎo)致進(jìn)入組織的IgG、補(bǔ)體和、補(bǔ)體和細(xì)胞增加，增加流入淋巴結(jié)的體液量。細(xì)胞增加，增加流入淋巴結(jié)的體液量。IL-6：激活淋巴細(xì)胞，增加抗體產(chǎn)物。激活淋巴細(xì)胞，增加抗體產(chǎn)物。IL-8: 趨化因子，招募中性粒細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和趨化因子，招募中性粒細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和T細(xì)胞到感染部位。細(xì)胞到感染部位。IL-12:活化活化NK細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4 T細(xì)胞分化為細(xì)胞分化為Th細(xì)胞。細(xì)胞。TNF-是局部炎癥應(yīng)答的誘導(dǎo)劑，有助于封閉感染，同樣也具有全身效應(yīng)，其中很是局部炎癥應(yīng)答的誘導(dǎo)劑，有助于封閉感染，同

3、樣也具有全身效應(yīng)，其中很多是有害的。多是有害的。IL-8同樣參與了局部炎癥應(yīng)答，參與招募中性粒細(xì)胞至感染部位。同樣參與了局部炎癥應(yīng)答，參與招募中性粒細(xì)胞至感染部位。IL-1,IL-6和和TNF-在肝中誘導(dǎo)急性反應(yīng)，在發(fā)熱中起著重要作用。在肝中誘導(dǎo)急性反應(yīng)，在發(fā)熱中起著重要作用。趨化因子的招募作用趨化因子的招募作用在感染的最初階段，感染組織中釋放的細(xì)胞因子是一組具有化學(xué)趨化作用在感染的最初階段，感染組織中釋放的細(xì)胞因子是一組具有化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子家族成員?？烧T導(dǎo)附近的效應(yīng)細(xì)胞出現(xiàn)定向的趨化現(xiàn)象。所有的細(xì)胞因子家族成員?？烧T導(dǎo)附近的效應(yīng)細(xì)胞出現(xiàn)定向的趨化現(xiàn)象。所有的趨化因子在氨基酸序列上具有相

4、關(guān)性，其受體都是具有的趨化因子在氨基酸序列上具有相關(guān)性，其受體都是具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的次跨膜結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白?？缒さ鞍?。趨化因子的受體通過偶聯(lián)的趨化因子的受體通過偶聯(lián)的G蛋白傳遞信號(hào)。蛋白傳遞信號(hào)。趨化因子的家族成員趨化因子家族成員主要分為兩大類：趨化因子家族成員主要分為兩大類：CC趨化因子趨化因子：N端近處有兩個(gè)相連的半胱氨酸殘基，與端近處有兩個(gè)相連的半胱氨酸殘基，與CC趨化因子受體趨化因子受體 相結(jié)合，目前發(fā)現(xiàn)有相結(jié)合，目前發(fā)現(xiàn)有9種種CC趨化因子的受體，命名為趨化因子的受體，命名為CCR1-9。CXC趨化因子趨化因子：相應(yīng)的兩個(gè)半胱氨酸殘基之間被一個(gè)其他的氨基酸所隔：相應(yīng)的兩個(gè)半胱氨酸殘基之

5、間被一個(gè)其他的氨基酸所隔 開，開，與與CXC趨化因子受體相結(jié)合，目前發(fā)現(xiàn)趨化因子受體相結(jié)合，目前發(fā)現(xiàn)6種，命名為種，命名為CXCR1-6。IL-8：在第一個(gè)Cys前緊連著一個(gè)Glu-Leu-Arg（ELR）的三肽序列，能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移，屬CXC趨化因子。BLC：B淋巴細(xì)胞趨化因子，引導(dǎo)淋巴細(xì)胞遷移至相應(yīng)的位置，同屬CXC趨化因子，但沒有上述的三肽序列。MCP-1：巨噬細(xì)胞趨化蛋白，屬CC趨化因子，能誘導(dǎo)單核細(xì)胞離開血液，進(jìn)入組織，分化為巨噬細(xì)胞細(xì)胞黏附因子由血管內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)表達(dá)的一類蛋白，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的招募作用。其由血管內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)表達(dá)的一類蛋白，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的招募作用。其命

6、名是根據(jù)它們與各自的特異性單克隆抗體結(jié)合后的效應(yīng)。共有三個(gè)家族，命名是根據(jù)它們與各自的特異性單克隆抗體結(jié)合后的效應(yīng)。共有三個(gè)家族，選擇蛋白、整合素和免疫球蛋白超家族。選擇蛋白、整合素和免疫球蛋白超家族。其中選擇蛋白，是一種細(xì)胞膜上的糖蛋白，是具有凝集素樣的結(jié)構(gòu)域，能夠其中選擇蛋白，是一種細(xì)胞膜上的糖蛋白，是具有凝集素樣的結(jié)構(gòu)域，能夠與特殊糖基結(jié)合。活化的內(nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)表達(dá)該家族的成員，與經(jīng)過的白與特殊糖基結(jié)合?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)表達(dá)該家族的成員，與經(jīng)過的白細(xì)胞上的巖藻糖化的寡糖配體結(jié)合，啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用。細(xì)胞上的巖藻糖化的寡糖配體結(jié)合，啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用。血管內(nèi)

7、皮被炎癥反應(yīng)介質(zhì)活化后，表達(dá)兩種黏血管內(nèi)皮被炎癥反應(yīng)介質(zhì)活化后，表達(dá)兩種黏附分子附分子ICAM-1ICAM-1和和ICAM-2ICAM-2。他們是吞噬細(xì)胞。他們是吞噬細(xì)胞表達(dá)的整合蛋白配體，這些整合蛋白是表達(dá)的整合蛋白配體，這些整合蛋白是LFA-1LFA-1和和Mac-1(CR3)Mac-1(CR3)。在趨化因子的作用下。在趨化因子的作用下LFA-1LFA-1和和Mac-1Mac-1的構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變并活化，這就增強(qiáng)了的構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變并活化，這就增強(qiáng)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密黏附。白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密黏附。效應(yīng)細(xì)胞被招募至感染部位的過程 在正常條件下，白細(xì)胞主要局限在小血管中央，這個(gè)部位

8、的血流速度最快。而在炎癥部位，血管擴(kuò)張，血流速度較慢，使得白細(xì)胞能離開血管中央，與血管內(nèi)皮發(fā)生作用。即使在沒有感染的情況下，單核細(xì)胞也會(huì)持續(xù)不斷地遷移進(jìn)入組織，分化為巨噬細(xì)胞;而在炎癥反應(yīng)過程中，內(nèi)皮細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)黏附分子，同時(shí)白細(xì)胞上表達(dá)的黏附分子也發(fā)生誘導(dǎo)性的變化，從而招募數(shù)目眾多的循環(huán)白細(xì)胞進(jìn)入感染部位，最初的是中性粒細(xì)胞，接著是單核細(xì)胞。白細(xì)胞穿過血管壁進(jìn)入組織的過程成為外滲。這一過程可以分為四步。第一步第一步：涉及選擇蛋白。P選擇蛋白平時(shí)儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于白細(xì)胞三烯B4、補(bǔ)體片段C5a或組胺中數(shù)分鐘后，P選擇蛋白就會(huì)出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞表面。

9、TNF-或LPS可以誘導(dǎo)P選擇蛋白產(chǎn)生，同時(shí)可誘導(dǎo)E選擇蛋白的合成。這兩種選擇蛋白都可以識(shí)別特定白細(xì)胞表面的硫酸化的唾液酸化路易斯糖組分。這種相互作用使單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可逆地黏附于血管壁上，使得白細(xì)胞看上去是在沿著炎癥因子處理過的內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)。第二步第二步：依賴于白細(xì)胞整合蛋白LFA-1和Mac-1與內(nèi)皮細(xì)胞表面分子如ICAM-1間的相互作用，內(nèi)皮細(xì)胞表明的黏蛋白與IL-8或其他趨化因子結(jié)合后，會(huì)觸發(fā)滾動(dòng)白細(xì)胞表面的LFA-1和Mac-1發(fā)生構(gòu)象的變化，大大增強(qiáng)其黏附特性。最終白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，停止?jié)L動(dòng)。第三步：第三步：白細(xì)胞外滲或穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞。這一步同樣涉及LFA-1和M

10、ac-1，進(jìn)一步黏附作用還涉及一種稱為PECAM或CD31的免疫球蛋白相關(guān)分子，他們?cè)诎准?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的連接處都有表達(dá)。這些相互作用使吞噬細(xì)胞能夠擠壓穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙。第四步：第四步：是白細(xì)胞在趨化因子的影響下遷移進(jìn)入組織。感染部位產(chǎn)生的趨化因子，如IL-8與細(xì)胞外基質(zhì)中的黏蛋白結(jié)合，形成基質(zhì)相關(guān)的濃度梯度，白細(xì)胞沿著這個(gè)梯度能遷移至感染中心。TNF-和敗血癥炎性介質(zhì)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)能啟動(dòng)局部小血管血液凝固的蛋白質(zhì)，封閉血管，阻斷血流，防止病原體侵入血液擴(kuò)散到全身。而且在早期滲入組織內(nèi)的體液中包含吞噬了病原體的吞噬細(xì)胞，尤其是樹突細(xì)胞，他們通過淋巴液到達(dá)局部淋巴結(jié)，誘發(fā)獲得性免疫應(yīng)答。一旦

11、感染擴(kuò)散進(jìn)入血流，TNF-會(huì)通過同樣的級(jí)之誘導(dǎo)災(zāi)難性效應(yīng)。血液中存在感染稱為敗血癥，與之相伴隨的就是肝脾和其他部位的巨噬細(xì)胞釋放TNF-。這種全身性的釋放會(huì)增加血管的滲透性，從而引起血管舒張，血容量下降，導(dǎo)致休克。在膿毒性休克過程中TNF-同樣會(huì)引起彌散性血管內(nèi)凝血，形成血塊，消耗大量凝血蛋白，導(dǎo)致患者正常凝血功能的喪失。這種情況通常會(huì)使很多重要的器官衰竭，如腎臟，肝臟，心臟和肺臟等。急性期反應(yīng)巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子除了就有重要的局部效應(yīng)以外，還具有增強(qiáng)機(jī)體防御功能的遠(yuǎn)程效應(yīng)。其中之一就是引起體溫升高，這主要是由TNF-，IL-1和IL-6引起的，稱之為內(nèi)源性致熱源。發(fā)熱通常有主增強(qiáng)宿主的防御

12、功能，增強(qiáng)宿主的獲得性免疫應(yīng)答。由TNF-，IL-1和IL-6誘導(dǎo)的蛋白成為急性期蛋白，有些急性期蛋白能夠模仿抗體功能，但與抗體不同的是它們對(duì)病原體相關(guān)分子模式有著廣泛的特異性，并且它們的產(chǎn)生僅依賴于相應(yīng)細(xì)胞因子的存在。急性期反應(yīng)C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白：屬于正五聚體蛋白家族的成員，因該蛋白家族的成員具有5個(gè)相同的亞基而得名。是一種多功能的病原體識(shí)別分子，與特定的細(xì)菌或者真菌細(xì)胞壁脂多糖的磷脂酰膽堿部分結(jié)合。當(dāng)C反應(yīng)蛋白與細(xì)菌結(jié)合后，不僅能夠起調(diào)理作用，而且還能通過與C1q的結(jié)合激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。甘露糖結(jié)合凝集素甘露糖結(jié)合凝集素：是一種病原體結(jié)合分子，與細(xì)菌表面的甘露糖殘基結(jié)合，能夠啟動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)

13、。肺表面活性蛋白肺表面活性蛋白A和活性蛋白和活性蛋白D：存在于肺巨噬細(xì)胞周圍的肺泡液中，在促進(jìn)吞噬呼吸道病原體如肺炎球菌方面具有重要作用。因此在1-2天內(nèi)，急性期反應(yīng)為宿主提供了多種具有抗體功能特性的蛋白質(zhì)，能結(jié)合廣泛的病原體。但是與抗體不同的是，他們不具有結(jié)構(gòu)多樣性，而是凡是能夠啟動(dòng)TNF-、IL-1和IL-6釋放的刺激均能使其產(chǎn)生，因此它們的合成不是特異性誘導(dǎo)的。自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞：NK細(xì)胞，起源于共同淋巴祖細(xì)胞，在骨髓中發(fā)育成熟后進(jìn)入血液循環(huán)。他們比T、B細(xì)胞大，具有特征性的細(xì)胞質(zhì)顆粒，在體外不需要預(yù)先免疫或激活就能殺傷某些淋巴樣腫瘤細(xì)胞系。NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制與獲得性免疫應(yīng)答中產(chǎn)生

14、的細(xì)胞毒性T細(xì)胞相同，在接觸的靶細(xì)胞表面釋放細(xì)胞毒性顆粒，內(nèi)涵效應(yīng)蛋白穿透細(xì)胞膜并誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。然而，NK細(xì)胞的殺傷是有恒定的受體啟動(dòng)的，已知NK主要在宿主感染胞內(nèi)病原體的早期階段發(fā)揮防御功能。IFN- 和IFN- 以及NK細(xì)胞激活因子IL-12處理后，其殺傷活性可提高20-100倍。IL-12協(xié)同TNF- 也能誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN- ，對(duì)于控制感染很重要。干擾素病毒感染細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一種稱為干擾素的蛋白質(zhì)，可以在未被感染病毒的培養(yǎng)細(xì)胞中干擾病毒復(fù)制。通常認(rèn)為它在體內(nèi)也有類似的功能，封阻病毒向未感染的細(xì)胞傳播。這些抗病毒的分子稱為干擾素，干擾素和干擾素。感染病毒并不直接誘導(dǎo)

15、產(chǎn)生干擾素，它是在后期產(chǎn)生的，字誘導(dǎo)對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的應(yīng)答中起重要作用。IFN- 實(shí)際上是密切相關(guān)的蛋白質(zhì)組成的一個(gè)家族， IFN- 則是單基因的產(chǎn)物，許多細(xì)胞類型在感染了不同的病毒后都會(huì)產(chǎn)生這兩種病毒。通常認(rèn)為干擾素的產(chǎn)生是對(duì)雙鏈RNA分子的應(yīng)答，因?yàn)镽NA分子是干擾素有效的誘導(dǎo)物。干擾素有三個(gè)主要的功能干擾素有三個(gè)主要的功能第一，它們?cè)谖锤腥镜募?xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)出阻止病毒復(fù)制的狀態(tài)，機(jī)制是激活那些能破壞mRNA和抑制病毒轉(zhuǎn)錄的基因，以及激活一些宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)基因。第二，它們能誘導(dǎo)機(jī)體大多數(shù)類型的細(xì)胞表達(dá)MHC-類分子，從而提高它們對(duì)NK細(xì)胞的抵抗力。同時(shí)可以誘導(dǎo)增加新的病毒感染細(xì)胞新的病毒感染細(xì)胞

16、的MHC-類分子，增加其對(duì)細(xì)胞毒性T的敏感性。第三，激活NK細(xì)胞，然后選擇性的殺傷病毒感染的細(xì)胞。 通過誘導(dǎo)Mx蛋白和2-5連接的腺苷酸寡聚物和PKR激酶，阻止病毒復(fù)制。增加MHC-類分子的表達(dá)和抗原遞呈功能。激活樹突細(xì)胞和吞噬細(xì)胞。激活NK細(xì)胞殺死感染細(xì)胞。誘導(dǎo)趨化因子招募淋巴細(xì)胞小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示IFN- 和IFN- 以及細(xì)胞因子TNF- 和IL-12最早出現(xiàn)，接著是NK細(xì)胞的峰，它們共同控制病毒復(fù)制，但不能清除病毒。當(dāng)病毒特異性CD8T細(xì)胞產(chǎn)生后病毒才能被徹底清除。如果沒有NK細(xì)胞，有些病毒在感染早期就會(huì)達(dá)到很高水平殺死宿主。除非大量使用抗病毒藥物。NK細(xì)胞是如何識(shí)別自我分子的受體如果NK

17、細(xì)胞介導(dǎo)了宿主對(duì)病毒和其他病原體感染的防御功能的話，那么它們必須具有一些機(jī)制能夠從未感染的細(xì)胞中區(qū)分出感染的細(xì)胞。NK細(xì)胞表面有兩種受體來控制起細(xì)胞毒活性：激活性受體：激活NK細(xì)胞的殺傷活性。如C型凝集素，識(shí)別多種細(xì)胞上廣泛存在的糖基配體。抑制性受體：防止NK細(xì)胞殺傷正常的宿主細(xì)胞。這些受體是MHC-類分子等位基因特異性的，NK細(xì)胞會(huì)選擇性的殺傷攜帶有低水平MHC-類分子的靶細(xì)胞。正常的細(xì)胞上的MHC-1類分子被NK細(xì)胞上的殺傷細(xì)胞抑制性受體(KIR)識(shí)別，抑制來自活化受體的信號(hào)。NK細(xì)胞不能殺死正常的細(xì)胞。改變或缺乏MHC-1類分子不能刺激產(chǎn)生陰極信號(hào)，NK細(xì)胞由激活受體啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，活化的NK細(xì)胞釋放顆粒成分，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。小結(jié)小結(jié)固有免疫能夠利用一系列誘導(dǎo)性效應(yīng)機(jī)制清楚