1、半夏的藥用開發(fā)王夏 20120563（中南林業(yè)科技大學(xué)，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，生物技術(shù)2班）摘要：對(duì)近年來中藥半夏的化學(xué)成分、藥理作用、劑型選擇的依據(jù)、藥物制劑的制備方法（路線）、質(zhì)量控制方法、藥品的市場(chǎng)分析等方面的應(yīng)用情況進(jìn)行闡述，全面了解半夏的各個(gè)方面，為半夏的研究提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：半夏；化學(xué)成分；生物堿；藥理作用；質(zhì)量控制；劑型；市場(chǎng)分析半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternata（Thunb.）Breit的干燥塊莖，藥用歷史悠久，首載于神農(nóng)本草經(jīng)（1），列為下品。其性溫，味辛，有小毒，歸脾、胃、肺經(jīng)。具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效。半夏含有生物堿、谷甾醇、多糖、氨基

2、酸、揮發(fā)油、半夏蛋白及無機(jī)元素等多種成分（2），是一種重要的中藥材。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，半夏具有抗腫瘤、抗早孕、降血脂、護(hù)肝、抗心律失常、糖皮質(zhì)激素樣作用和治療冠心病等多種重要的作用。半夏屬植物全世界8種，我國產(chǎn)7種，其中6種為中國特有（3）。1半夏的化學(xué)成分1.1生物堿類 生物堿是半夏塊莖生理活性的主要物質(zhì)，具有止咳、鎮(zhèn)咳、祛痰、降壓、降脂作用，以及抗腫瘤和提高記憶之功效。1978年大鹽春治（4）等從半夏中得到左旋麻黃堿和膽堿。1987年日本學(xué)者鹿野美弘（5）等報(bào)道分離出鳥苷。1991年Yamamoto F（6）從半夏中分離得到單一生物堿 1-麻黃堿。1997年學(xué)者丸野正雄（7）報(bào)道分離出胸

3、苷。2003年吳皓（8）等在尋找和確定半夏藥材中的鑒別成分時(shí)首次分離出次黃嘌呤核苷。1.2刺激性成分 目前，關(guān)于半夏刺激性成分是何物質(zhì)說法不一，最初外國學(xué)者認(rèn)為半夏的刺激性成分是2,5-二羥基苯乙酸及其苷、L-脯氨酸-L-纈氨酸和原兒茶醛、3,4-二羥基苯甲酸及其苷。1999年中國學(xué)者吳皓（9）等采用溶劑提取法，以X-衍射，電鏡掃描，氧化還原滴定，紫外分光光度法實(shí)驗(yàn)表明半夏中含有草酸鈣針晶為半夏的刺激性成分之一，其晶型、含量與半夏的刺激性有關(guān)。2006年鐘凌云（10）等采用家兔眼刺激實(shí)驗(yàn)方法證明了生半夏中的草酸鈣針晶為半夏的刺激性成分。1.3揮發(fā)油類王銳（11）等采用自制的“同時(shí)蒸餾萃取”裝置

4、提取中藥半夏揮發(fā)油，運(yùn)用毛細(xì)血管氣象色譜分離，質(zhì)譜鑒定出茴香腦、檸檬醛、3-乙酰氨基-5-甲基異惡唑、丁基乙烯基醚、3-甲基一二十烷、棕櫚酸乙酯、1-辛烯等65個(gè)揮發(fā)油成分。1.4有機(jī)酸類張科衛(wèi)（12）等研究半夏藥材中的脂肪酸成分，通過對(duì)甲酯化樣品進(jìn)行GC-MS分析，質(zhì)譜圖用NBS譜庫檢索，從而鑒定出亞油酸、十六烷酸、8-十八碳烯酸、油酸、9-氧代壬酸、十五烷酸、9-十六碳烯酸、十七烷酸、硬脂酸、11-二十碳烯酸、花生酸、10,13-二十碳二烯酸、山酸等脂肪酸。吳皓（13）等在對(duì)半夏醇提取物的分離提取過程中得到的水溶性成分主要是琥珀酸、棕櫚酸等有機(jī)酸。1.5氨基酸類李先端（14）等利用835-

5、50型氨基酸分析儀進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)半夏中含有蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絡(luò)氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸等十六種氨基酸，其中七種為人體必需氨基酸。1.6蛋白質(zhì)類陶宗晉（15）從半夏的鮮汁中分離的分子量為44000的半夏蛋白，該蛋白不僅能凝集紅細(xì)胞，還能凝集其他類型的細(xì)胞。1.7無機(jī)元素類半夏主要含有18種無機(jī)元素：Al，F(xiàn)e，Ca，Mg，K，Na，Ti，Mn，P等。國內(nèi)外文獻(xiàn)也曾報(bào)道半夏含有Pb，Cu，Zn等元素。1.8其他類何萍（16）等從半夏乙醇提取物的石油醚萃取部分分離鑒定了5個(gè)萜類化合物，其中環(huán)阿爾廷醇為首次從該屬類植物分離得到的三萜類化合物

6、。2藥理作用2.1呼吸系統(tǒng)作用2.1.1鎮(zhèn)咳：半夏中生物堿能抑制咳嗽中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。生半夏、姜半夏和法半夏的煎劑靜脈注射，對(duì)貓碘液注入胸腔或電刺激喉上神經(jīng)所致的咳嗽均具有明顯的鎮(zhèn)咳作用，0.6g/kg 的鎮(zhèn)咳作用接近可待因1mg/kg（17）。2.1.2祛痰：大鼠腹腔注射半夏水煎劑可明顯抑制毛果蕓香堿對(duì)唾液的分泌作用（18）。以生半夏和清半夏的乙醇提取物給小鼠灌胃，用酚紅法測(cè)得清半夏的乙醇提取物有一定的祛痰作用，而生半夏未見明顯作用。鄒積隆等研究表明半夏貯存時(shí)間越長，祛痰作用越強(qiáng)。2.2消化系統(tǒng)作用2.2.1鎮(zhèn)吐、催吐：制半夏能激活迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)而具有鎮(zhèn)吐作用，生半夏則能“戟人喉”“令人吐

7、”。半夏能延長硫酸銅致犬嘔吐的潛伏期或不發(fā)生嘔吐，能拮抗皮下注射鹽酸去水嗎啡犬的嘔吐，此作用不受川烏的影響。2.2.2抗?jié)冏饔茫喊胂乃宕汲烈耗軠p少胃液分泌，降低胃液游離酸度和總酸度，抑制胃蛋白酶活性，保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)，具有抗大鼠幽門結(jié)扎性潰瘍、消炎痛性潰瘍及應(yīng)激性潰瘍的作用（19）。2.2.3對(duì)肝膽的影響：半夏能促進(jìn)家兔膽汁分泌，能使小鼠血中皮質(zhì)酮上升，增強(qiáng)皮質(zhì)酮對(duì)肝臟內(nèi)絡(luò)氨酸轉(zhuǎn)氨酶的誘導(dǎo)作用，升高肝臟內(nèi)絡(luò)氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性。2.3循環(huán)系統(tǒng)作用2.3.1抗心律失常作用：給犬靜脈注射半夏浸劑，可使氯化鋇所致的室性早搏迅速消失且不復(fù)發(fā)，有效率為97%。可使腎上腺素所致的室性心動(dòng)過速迅

8、速轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律，有效率為96%。2.3.2抗凝作用：半夏具有較明顯降低甘油三酯和低密度脂蛋白的作用，能夠降低全血黏度、抑制紅細(xì)胞的聚集和提高紅細(xì)胞的變形能力。半夏蛋白是已知的唯一只與甘露醇而不與葡萄糖結(jié)合的一種具有凝集素作用的蛋白質(zhì)，與兔紅細(xì)胞有專一的血凝活力，濃度低至12g/mL 仍有凝集作用。此外，半夏蛋白對(duì)羊、狗、貓、豚鼠、大鼠、小鼠和鴿子的紅細(xì)胞也有凝集作用，但對(duì)人、猴、豬、雞、鴨、蟾蜍等的紅細(xì)胞無凝集作用。提示：半夏蛋白的細(xì)胞凝集作用不僅具有動(dòng)物種屬專一性并存在細(xì)胞類別專一性。2.4抗腫瘤作用在臨床上有半夏對(duì)治療食道癌、胃癌、舌癌、皮膚癌和惡性淋巴癌取得較好療效的報(bào)道。半夏提取物對(duì)H

9、eLa 細(xì)胞、小白鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤180、HCA實(shí)體瘤（肝癌）、U14（鱗狀上皮型子宮頸癌移植于小白鼠者）均有一定的抑制作用。半夏總生物堿對(duì)慢性髓性白血病細(xì)胞（K562）有抑制作用，能損傷懸浮生長的K562細(xì)胞形態(tài)，抑制其增殖。半夏中提取的多糖具有較強(qiáng)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活活性，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能和分泌作用，抑制腫瘤的發(fā)生和增殖（20）。甲醇提取的半夏多糖組分具有多形核白細(xì)胞誘導(dǎo)能力，由此推測(cè)，半夏可能是通過活化多形核白細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤破壞的細(xì)胞反應(yīng)。秦志豐等應(yīng)用中藥金龍蛇口服液及參麥注射液治療中晚期胃癌患者35 例，結(jié)果應(yīng)用中藥治療的患者，體力指數(shù)及自然殺傷（NK）細(xì)胞活性明顯升高，2 組腫瘤標(biāo)

10、志物癌胚抗原C（CEA）及胃腸癌抗原（CA199）與治療前比較也有一定程度下降。2.5抗早孕作用半夏蛋白被認(rèn)為是半夏中抗早孕有效成分或有效成分之一。給懷孕7 天的小鼠皮下注射半夏蛋白250g，50%小鼠流產(chǎn)，無小鼠死亡。半夏蛋白30mg/kg 對(duì)小鼠具有明顯的抗早孕作用，抗早孕率高達(dá)100%，給藥24小時(shí)，就可見血漿孕酮水平下降，子宮內(nèi)膜變薄，胚胎停止發(fā)育。半夏蛋白直接注入子宮角能產(chǎn)生明顯抗兔胚泡著床作用，注射500g，抗著床率達(dá)100%。用辣根過氧化物酶標(biāo)記半夏蛋白的定位，表明該蛋白結(jié)合在子宮內(nèi)膜腺管的上皮細(xì)胞膜上。半夏蛋白能與甘露聚糖結(jié)合，它的抗著床作用可能是由于該蛋白結(jié)合了母體和（或）子

11、體細(xì)胞膜上的某些糖結(jié)構(gòu)，改變了細(xì)胞膜的生物學(xué)行為所致。2.6鎮(zhèn)靜催眠作用清半夏75%乙醇提取物給小鼠灌胃，能顯著延長小鼠對(duì)熱痛刺激甩尾反應(yīng)的潛伏期，減少由乙酸引起的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)。在對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響和異戊巴比妥鈉對(duì)生半夏催眠作用的影響實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間有非常顯著的差異（P<0.01）。2.7對(duì)胰蛋白酶的抑制作用半夏胰蛋白酶抑制劑只抑制胰蛋白酶對(duì)酰胺、酯、血紅蛋白和酪蛋白的水解，不能抑制胰凝乳蛋白酶、舒緩激肽釋放酶、枯草蛋白酶和木瓜蛋白酶對(duì)各自底物的水解。抑制劑對(duì)豬胰蛋白酶水解酰胺、酯、血紅蛋白和酪蛋白的質(zhì)量抑制比值分別為1:0.71、1:0.88、1:0.71 和1:0.7

12、1。從化學(xué)分子大小的范圍看，半夏胰蛋白酶抑制劑應(yīng)屬大分子抑制劑。2.8抑制腺體分泌的作用半夏制劑腹腔注射，對(duì)毛果蕓香堿引起的唾液分泌有顯著的抑制作用，亦有報(bào)道煎劑口服時(shí)，唾液分泌先增加后減少。2.9毒副作用現(xiàn)代中藥藥理研究表明：在一般臨床劑量范圍內(nèi)，半夏配伍川烏、草烏或附子不會(huì)出現(xiàn)毒性增強(qiáng)或療效降低，但臨床應(yīng)用時(shí)還需慎重，以免發(fā)生不良反應(yīng)。半夏具有神經(jīng)毒性，其水溶性成分加入乙酸鉛后沉淀的物質(zhì)中，含有引起蛙及小鼠骨骼肌痙攣和使蛙瞳孔散大的物質(zhì)；濾液中則含有使蛙產(chǎn)生中樞性及箭毒樣骨骼肌松弛的物質(zhì)。生半夏誤服微量即可中毒，所以生半夏按毒性中藥管理，臨床需炮制后使用。此外，半夏還有對(duì)局部黏膜強(qiáng)烈刺激性

13、、腎毒性、妊娠胚胎毒性、致畸作用。2.10其他作用2.10.1促細(xì)胞分裂作用：半夏蛋白的促細(xì)胞分裂作用亦有動(dòng)物種屬專一性，它促使兔外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但不促使人外周血淋巴細(xì)胞分裂。2.10.2降壓作用：半夏浸膏對(duì)離體蛙心和兔心呈抑制作用。對(duì)犬、貓和兔有短暫降壓作用，具有快速耐受性。煎劑靜注時(shí)小鼠腎上腺皮質(zhì)功能有輕度刺激作用。若持續(xù)給藥，能引起功能抑制。3劑型選擇的依據(jù)3.1中藥顆粒劑與其他中藥中服劑制備工藝的比較中藥顆粒劑是將凈藥材經(jīng)提取澄清處理、濃縮制成清膏（相對(duì)密度1.301.35/50或1.101.20/6070）、減壓干燥（或噴霧干燥）粉碎、干壓制?；蚣由倭枯o料于壓或濕法制粒、干燥而成

14、。與沖劑工藝比較：沖劑為1份清膏（1.35/50）加四倍以上輔料混合，經(jīng)搖擺顆粒機(jī)制劑而成，每包量1015g左右。與片劑工藝比較：片劑需要將清膏干燥（或直接加輔料干燥）加賦形劑、崩解劑、潤滑劑，再經(jīng)制粒、壓片、包衣而成，比顆粒制造過程長，設(shè)備要求高。與糖漿劑、合劑、口服液比較：這些劑型藥液要經(jīng)乙醇反復(fù)沉降處理至澄清并加矯味劑、助懸劑、防腐劑、色素和大量水配制，體積龐大。中藥顆粒劑在工藝上比其他口服劑型占有明顯地優(yōu)勢(shì)（21）。3.2中藥顆粒劑與其他中藥劑型的一般比較中藥沖劑，每包劑量大，含有45倍以上的糖粉糊精，不利于老年人、糖尿病人、肥胖病人服用，其相對(duì)含藥量也比顆粒劑為低。中藥片劑需要加大量

15、的賦形劑、崩解劑、潤滑劑制粒壓片，包糖衣時(shí)又需加入明膠、滑石粉、糖漿色素等輔料，一般僅糖衣部分占整個(gè)片重的60%以上，不僅輔料量大、流程長，而且片劑不易崩解溶出，貯存期易產(chǎn)生花斑、裂片等情況。顆粒劑溶解釋放迅速，吸收利用良好，避免了中藥片劑生產(chǎn)中出現(xiàn)的松片、裂片、粘沖、疊片、變色花斑等問題。如對(duì)顆粒劑進(jìn)行不同用途的包衣，制成胃溶或腸溶顆粒，藥品的適用范圍將更加廣泛。中藥顆粒劑比糖漿劑、合劑體積小、藥容量大、沒有大量水分、蔗糖、矯味劑、防腐劑、色素等，包裝材料節(jié)約，運(yùn)輸。貯藏、攜帶方便，不易霉敗染菌。與中藥口服液比較：為保證口服液獲得較好的澄明度，在提取中采用醇沉降或水醇提取，這使藥物中具有療效

16、的多糖肽類及蛋白質(zhì)等成分，受到不同程度的損失，降低了療效。但貴重藥材，可打成細(xì)粉，摻入清膏或膏粉中制成顆粒制劑，因服用時(shí)允許混懸，故不影響顆粒的外觀和內(nèi)在質(zhì)量，這是中藥口服液劑型在工藝穩(wěn)定性和質(zhì)量穩(wěn)定性方面所無法與之相比較的。中藥顆粒制劑與丸劑比較：中藥丸劑是以藥材打成細(xì)粉與煉蜜或其他輔料混合制成含有大量纖維素淀粉等無效成分的劑型，一般蜂蜜量占丸重50%以上，劑型傻大、粗黑、衛(wèi)生指標(biāo)允許含雜菌5000個(gè)/g，霉菌500個(gè)/g，十分粗放、而中藥顆粒劑為全浸膏制劑，制備工藝簡捷，生產(chǎn)設(shè)備機(jī)械化程度高、衛(wèi)生條件有保障，衛(wèi)生指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，雜菌總數(shù)不超過1000個(gè)/g，霉菌不超過100個(gè)/g，是一個(gè)較精

17、細(xì)的劑型。中藥顆粒制劑與中藥針劑的比較：中藥材制成注射工藝冗長，操作復(fù)雜，要經(jīng)過高濃度乙醇（8085%）反復(fù)沉降，冷藏、過濾，有效成分損失嚴(yán)重，待制成穩(wěn)定的注射劑后，有效成分幾乎所剩寥寥。有的中藥注射劑，經(jīng)過高速離心，35萬M膜超濾澄清，雖然多次醇沉為優(yōu)，但畢竟中藥有效成分含量有限，且容藥量很小。最后，我決定制作小半夏加茯苓顆粒 4藥物制備的工藝方法4.1處方小半夏加茯苓湯的原方是東漢名醫(yī)張仲景金匱要略中的經(jīng)典方，由姜半夏、茯苓、生姜三味藥組成，方中姜半夏辛溫，歸肺脾胃經(jīng)，燥濕化痰，降逆止嘔，重用為君；生姜亦辛溫，歸肺脾胃經(jīng)，長于溫胃滌飲止嘔，合半夏增強(qiáng)止嘔降逆之功，是為臣；茯苓甘淡滲濕，歸心

18、脾肺腎經(jīng)，引水下行，寧心益脾，使水去脾健則痰飲無以由生，為佐使藥。三藥合用，達(dá)散飲降逆，和胃止嘔之功。4.2流程工藝4.2.1半夏復(fù)方供試品制備姜半夏18g，茯苓9g，生姜15g，加水9倍量，煎煮提取3次，每次2h，過濾，合并提取液，60減壓濃縮，濃縮至相對(duì)密度為1.081.10的清膏，取其中一半繼續(xù)濃縮并干燥成干浸膏粉，按比例加入可溶性淀粉、糊精以及甜蜜素，與清膏以及干浸膏粉混勻，制成“捏之成團(tuán)，輕按即散”的軟材，擠出制粒，干燥，整粒，即得成品。具體制備工藝流程于下圖 （23） 5質(zhì)量控制的方法5.1外觀及性狀檢查干燥，色澤一致，無吸潮、結(jié)塊、潮解現(xiàn)象5.2鑒別薄層色譜法、高效液相色譜法是常

19、用鑒別方法。1取本品適量，加水溶解并制成1ml中約含2mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，取對(duì)照品同法制備，分別點(diǎn)于制備好的硅膠H薄層板上，供試品溶液所顯示主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。2取本品適量，照含量項(xiàng)方法實(shí)驗(yàn)，供試品的主峰保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照組主峰的保留時(shí)間一致。5.3 常規(guī)檢查及雜質(zhì)常規(guī)檢查1粒度不能通過一號(hào)篩+能通過五號(hào)篩的總和供試品量的15%2干燥失重減失的重量供試品量的2.0%3溶化性規(guī)定條件下全部溶化，混懸顆粒或檢查溶出度或釋放度的除外4裝量差異5裝量多劑量包裝的顆粒檢查此項(xiàng)6小半夏加茯苓的市場(chǎng)分析據(jù)第六次全國人口普查分析，中國社會(huì)老齡化問題加重，而據(jù)全國中

20、藥資源普查資料顯示，老年人患是痰飲、咳嗽、胃病、腫瘤、痰核等病 的高發(fā)群體，而小半夏加茯苓的糖漿、沖劑、 丸劑、片劑、濃縮顆粒及針劑等新品種劑型不斷增加，銷量也不斷增加，同時(shí)出口量也逐年上升。我國小半夏加茯苓顆粒主要出口日本、韓國及東南亞各國，對(duì)日本出口量較大（24）。7參考文獻(xiàn)（1） 宋全賦，半夏的草本考辨J，南京中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1992（4）：254（2） 白權(quán)，李毓，賈敏如等，南充半夏不同部位總生物堿含量測(cè)定J，中國藥師，2004,7（12）：977,988（3） 單靖珊，半夏的藥理研究綜述，中國藥師，2008（11）：11（4） 大鹽春治，Isolation of 1-ephedrine

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