1、解析2010版N CCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南 北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院北 京腫瘤醫(yī)院王志杰、王潔美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN制定的臨床實(shí)踐指南是目前我 國(guó)腫瘤診療的主 要參考指南。隨著最新的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的公布，NCCN非 小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2010版（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南也進(jìn)行了相應(yīng)的更新。下 面就指南的更新作簡(jiǎn)要概述。分期修訂指南采用了 2009年國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC推薦的最 新TNM分期系 統(tǒng)。該分期系統(tǒng)納入分析的 NSCLC病例數(shù)達(dá)68463例，修訂主要體現(xiàn)在T分期和 M分期中,N分期無(wú)變化，具體包括:腫瘤< 7cn為T(mén)2,>7cm為T(mén)3,同時(shí)

2、將T1和T2 各分為 a、b 兩個(gè)亞組，即 T1a < 2cm , T1b>2c且 < 3cm , T2a>3cm且 < 5cm , T2b>5cm且< 7cm原發(fā)腫瘤所在同一肺葉內(nèi)有單個(gè)或多個(gè)衛(wèi)星結(jié) 節(jié)由T4降級(jí) 為T(mén)3,同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在肺葉單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)由 M降級(jí)為T(mén)4;惡性胸水或惡性 心包積液由T4升級(jí)為M1a，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移變更為M1b。總體分期也相應(yīng)更新,T2aN0M0和T2aN1M0分別由IB、UB期變更為U A期,T4N01M0由川B期降級(jí)為川A期。新的TNM分期系統(tǒng)更好地體現(xiàn)了不同期別的預(yù)后差異，但因其主要建立于回 顧性分析的基礎(chǔ)上，對(duì)預(yù)后

3、的影響尚需后續(xù)研究的進(jìn)一 步驗(yàn)證。早期NSCLC的治療手術(shù)切除根治性手術(shù)是早期NSCLC患者的首選治療手段，但對(duì)部分基礎(chǔ) 條件差的患者 無(wú)法行根治性手術(shù)，若能行根治性放療或局限性手術(shù)切 除，可提高其5年生存率。因 此，指南推薦，對(duì)于I期和U期縱隔淋巴結(jié)陰性而因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)者，可行 根治性放療或局限性手術(shù) 切除（2A類(lèi)推薦,并對(duì)手術(shù)和放療原則進(jìn)行了限定。其中局限性手術(shù)切除包括肺段切除術(shù)（首選或楔形切除術(shù)，僅用于三類(lèi)特殊人 群:可 保留肺組織很少或者因其他重要合并癥而不能接受根治術(shù)；周?chē)徒Y(jié)節(jié) 2cm ,并至少符合組織學(xué)類(lèi)型為單純細(xì)支氣管肺泡癌或CT顯示結(jié)節(jié)磨玻璃樣改變 50% 中的一項(xiàng)；影像

4、學(xué)隨診證實(shí)腫 瘤倍增時(shí)間 40（天（2B類(lèi)推薦。輔助治療指南進(jìn)一步明確了術(shù)后輔助治療的應(yīng)用人群。指南不再推薦將輔助化療作為I A期及非高危I B期患者的治療選擇。I A期術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者實(shí) 際上仍屬于早期，二次切除成為首選的治療方 式,直接同步化放療僅作2B類(lèi)推薦，無(wú) 論手術(shù)還是化放療后均不再 建議行輔助化療。對(duì)于I B期切緣陽(yáng)性的治療以及U 期的輔助化療，指南無(wú)更新。高危I B在原有基礎(chǔ)上新增了腫瘤4cm、臟層胸膜受累、Nx （無(wú)法評(píng)價(jià)淋 巴結(jié)狀態(tài)三項(xiàng)。根據(jù)CALGB 9633研究的亞組分析結(jié)果，指南建議對(duì)腫 瘤4cm的人群進(jìn)行術(shù)后輔助化療。臟層胸膜受累提示手術(shù)切緣距離腫瘤偏近，可 能導(dǎo)致

5、切除不充分，而Nx則提示淋巴結(jié)可能清掃不足，該二人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于非 高危I B期患者，因此建議予以輔助化療，但是指南并未提供高級(jí)別的循證醫(yī) 學(xué)證據(jù)。對(duì)于有不良因素（淋巴結(jié)清掃不充分、淋巴結(jié)囊外侵犯、多站淋巴結(jié)陽(yáng)性以 及切緣不足并且切緣陰性的U A、U B期患者的同步放 化療,由于專(zhuān)家組意見(jiàn)分歧 較大，指南中推薦級(jí)別降為3類(lèi)。T3H期的治療指南中T3H期的概念有所拓展，包括了 7cm的腫瘤、同一 肺葉衛(wèi)星結(jié)節(jié) （原屬于T4以及直接侵犯胸壁或縱隔胸膜的 T3。T37 （腫瘤7cm、T3 satell（同一 肺葉中有分開(kāi)的結(jié)節(jié)的治療模式 為完全性切除+術(shù)后輔助化療。對(duì)于侵犯胸壁、縱 隔或接近氣管的

6、T3H期肺癌，如果術(shù)前評(píng)價(jià)為可切除，首選肺葉或全肺切除和縱隔 淋巴結(jié)清掃。如果術(shù)前評(píng)價(jià)為不可切除，首選同期放化療，23個(gè)周期化療和40Gy 放療后重新評(píng)估手術(shù)切除可能性，如果可切除則行手 術(shù)，如果不可切除則繼續(xù)放化 療。局部晚期NSCLC的治療局部晚期NSCLC主要指川A期、川B期腫瘤，包括侵犯胸壁、接近氣道或縱 隔重要臟器（T34 , N2或N3站淋巴結(jié)陽(yáng)性,以及肺上溝瘤和孤立肺結(jié)節(jié)。川A期的治療川A期NSCLC具有手術(shù)根治的可能，多學(xué)科綜合治療仍然為推 薦治療模式, 指南更新也集中于探討最佳治療模式。對(duì)T4N01川A期患者,首先應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生評(píng)價(jià)手術(shù)可 能性，對(duì)可切除 腫瘤的首選治療

7、手段為手術(shù)（1類(lèi)推薦，也可選擇術(shù)前行新輔助化放療或化療（2A類(lèi) 推薦，以達(dá)到降期及減少潛在微 轉(zhuǎn)移、改善無(wú)病生存的目的。如為完全性切除，考 慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽(yáng)性，推薦術(shù)后放療和含鉑方案化療。N2淋巴結(jié)陽(yáng)性包括兩類(lèi)，一為偶然性” Ng日性,即術(shù)前未發(fā)現(xiàn) 而在術(shù)后病理 檢查中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性；另一為術(shù)前即已評(píng)價(jià)為N2陽(yáng)性。對(duì)于偶然性” N陽(yáng)性者，仍然 推薦術(shù)后輔助化療序貫放療，因?yàn)榫植?復(fù)發(fā)是其最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)模式，放療應(yīng)盡早開(kāi)始 實(shí)際上部分中心的術(shù) 后放療照射野包含了切緣以減少局部復(fù)發(fā)?；诖?，指南 將原術(shù)后 縱隔放療”中的 縱隔”二字刪除，改為術(shù)后放療”。對(duì)于術(shù)前即已 評(píng)價(jià)為N2陽(yáng)性者，指南重新闡

8、述了 T3N2M0的治療，對(duì)T3>7仍然建議在新輔 助化放療或誘導(dǎo)化療后進(jìn)行手術(shù)可能性評(píng)估，而對(duì)其他T3N2M0則推薦行根治性同 步化放療，不再中途進(jìn)行手術(shù)可能性 評(píng)估。研究已證實(shí) 對(duì)N2陽(yáng)性的NSCLC ,誘導(dǎo) 化放療后外科切除不能提高總生存率，亞組分析顯示，接受肺葉切除者生存優(yōu)于直 接同步化放療，但全肺切除者生存則劣于直接同步化放療。因此，指南不再推薦對(duì)這部分患者考慮手術(shù)。川B期的治療指南采用了新TNM分期系統(tǒng)，對(duì)川B期NSCLC的表述也有了相應(yīng)更新, 主要包括：可切除不伴衛(wèi)星灶的腫瘤（T34N0 1M0進(jìn)入U(xiǎn) B或川A期，伴胸腔積液 的腫瘤進(jìn)入W期，不伴胸腔積液、不可切除的腫瘤以及

9、N3腫瘤仍為川B期,這四 部分的處理與2009版NCCN指南基本一致。原可切除伴衛(wèi)星灶的 NSCLC ,根據(jù)衛(wèi) 星灶所處肺葉不同分別進(jìn)入U(xiǎn) B、川A或W期，其治療見(jiàn)肺結(jié)節(jié)部分。肺上溝瘤的治療肺上溝瘤位置較為特殊，因此被單獨(dú)列出。腫瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂叢 神經(jīng)上干（頸8或以上或包繞鎖骨下動(dòng)脈為 T4,而無(wú)上述證據(jù)時(shí)則為T(mén)3。由于T3 或T4有時(shí)難以區(qū)分，所以2009版NCCN指南未將二者區(qū)別對(duì)待。但實(shí)際上，T3期 肺上溝瘤是明確可切除的，因此，指南對(duì)這部分腫瘤單獨(dú)列出了治療流程，即同 步化放療后行手術(shù)切除，并序貫輔助化療。T4期肺上溝瘤則被分為可能切除和不 可切除兩組，后續(xù)的治療流程與20

10、09版NCCN指南一致。肺結(jié)節(jié)的處理肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)雖稱(chēng)之為轉(zhuǎn)移”但與惡性漿膜腔積液或其他臟器轉(zhuǎn)移相 比,預(yù)后明顯不同，可手術(shù)切除，有治愈的可能。根據(jù)新 分期系統(tǒng)，指南將肺內(nèi)的 轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)細(xì)分為三種：與原發(fā)灶同一肺葉（T3、同側(cè)肺但不同肺葉（T4以及對(duì)側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（M1a ,并分別提出了治療 原則。對(duì)于前二者，如果原發(fā)灶可切除，指南推薦行手術(shù)治療，對(duì)術(shù)后切緣陰性者 行輔助化療，對(duì)切緣陽(yáng)性、能耐受者建議行同步化放療。對(duì)于對(duì)側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，指 南推薦了兩種治療模式。一為術(shù)前行新輔助治療（包括誘導(dǎo)化放療或誘導(dǎo)化療， 術(shù)后切緣陰性者可觀察，或根據(jù)患者對(duì)術(shù)前化療的敏感性和耐受性選擇輔助化療方 案；切緣陽(yáng)性者若

11、術(shù)前未行放療，術(shù)后應(yīng)先行放療，否則進(jìn)行挽救化療。另一為直 接手術(shù)治療，對(duì)術(shù)后切緣陰性者行輔助化療，切緣陽(yáng)性者則行同步化放療序貫化療。對(duì)于孤立性肺轉(zhuǎn)移，如果原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可治愈，指南推存均按原發(fā)癌 分別進(jìn)行處理。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療由于惡性胸腔積液或心包積液的治療和預(yù)后與晚期NSCLC更加接近，因此新TNM分期系統(tǒng)將其列為W 期,其處理原則也與步更 新。孤立臟器轉(zhuǎn)移眾多研究證實(shí),孤立的腦轉(zhuǎn)移可以從手術(shù)中獲益，加用全腦放療（WBRT能延長(zhǎng) 總生存期，因此指南將手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶+ WBRT列為1類(lèi)推薦。一項(xiàng)薈萃分 析顯示,對(duì)于有13個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的 患者,WBRT后加用立體定向放射放療（SBR

12、T可 以延長(zhǎng)總生存期，但有可能增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這方面證據(jù)尚不充足，因此指南將 WBRT后加用SBRT僅作為2B類(lèi)推薦。對(duì)于不能接受腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù) 的患者，仍然 推薦給予SBRT ±/VBRT （2A類(lèi)推薦。孤立的腎上腺轉(zhuǎn)移約占肺癌病例的 33%,關(guān)于是否可先行轉(zhuǎn)移灶 切除,專(zhuān)家組 分歧較大，因此指南仍作為3類(lèi)推薦。另外，由于放療（三維適形放療或SBRT 或射頻消融對(duì)于不能手術(shù)的早期肺癌可以帶來(lái)積極的生存獲益，因此指南對(duì) 腎上腺轉(zhuǎn)移灶的處理由 切除”改為局部治療”即除手術(shù)之外尚可選擇放療或 射頻消融等治療方法。對(duì)于解剖學(xué)上可切除但由于其他原因無(wú)法手術(shù)的患者 ，指南建議采用 SBRT處理

13、原發(fā)灶,但由于尚缺乏高級(jí)別的臨床證據(jù)，因此僅作為2B類(lèi)推薦。對(duì)于 解剖學(xué)上不可切除者，指南無(wú)更新。一線治療近年來(lái)，隨著諸多臨床研究結(jié)果的公布，IV期NSCLC 線治療的選擇范圍明顯擴(kuò)大。指南根據(jù)患者體能狀況（PS對(duì)一線治療 做出了相 應(yīng)推薦。對(duì)于PS為01的晚期NSCLC有5種推薦:化療（1類(lèi)推薦、對(duì)適合人群的貝 伐珠單抗+化療（2A類(lèi)推薦、對(duì)適合人群的培美曲 塞+順鉑（1類(lèi)推薦、西妥昔單 抗+長(zhǎng)春地辛/順鉑（2B類(lèi)推薦、對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR突變者的厄羅替尼 （2A類(lèi)推薦。在前四條推薦中，指南基于研究數(shù)據(jù)更新對(duì)部分適合人群及推薦 級(jí)別進(jìn)行了修改，例如，將無(wú)腦轉(zhuǎn)移”從貝伐珠單抗適合人群中

14、去除，明確指出培 美曲塞+順鉑不適用于鱗癌患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療的 推薦級(jí)別降為2B類(lèi)。指南再次明確推薦對(duì)EGFR突變者使用厄羅替尼。已有多項(xiàng)研究證實(shí),EGFR 突變者接受吉非替尼或厄羅替尼 一線治療可能獲得較好療效。來(lái)自亞洲的 IPASS 研究顯示,EGFR突變者接受吉非替尼一線治療的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較紫杉醇 +卡鉑治療 低,但無(wú)突變者則相反。對(duì)于PS > 2勺晚期NSCLC，指南主要有兩方面變化。首先,對(duì)于PS為2 的患者，可選擇鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但應(yīng)選擇性給予足量順鉑，因?yàn)檫@部分人 群對(duì)化療的耐受性可能較差。其次，IPASS研究的入組患者中包括了 PS=2的晚期 NSCLC患

15、者,這部分 人群若存在EGFR突變,一線使用吉非替尼仍可獲益。另外，日 本的一項(xiàng)川期研究顯示吉非替尼一線治療獲益同樣存在于 PS為34的人群。由于吉非替尼在美國(guó)未上市，因此指南推薦同類(lèi)的厄羅替 尼一線用 于EGFR突變的PS > 2勺晚期NSCLC患者。從指南看,厄羅替尼適用于 EGFR突變的各種PS評(píng)分的患者，但數(shù)項(xiàng)研究結(jié) 果顯示，KRAS突變的患者不能從 EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI治療中獲益,因此指南再次強(qiáng)調(diào)對(duì)于這部分人 群應(yīng)首先考慮厄羅 替尼之外的治療。維持治療由于一線化療僅持續(xù)46個(gè)周期,后續(xù)是觀察還是維持治療成 為近年關(guān)注焦點(diǎn) 之一一，諸多的臨床試驗(yàn)也應(yīng)運(yùn)而生。指南根據(jù)這

16、 些研究結(jié)果指出，維持治療或觀察均為可行，并將維持治療分為兩類(lèi)：繼續(xù)維持治療，指在一線治療46個(gè)周期 之后，如果無(wú)疾病進(jìn)展，使用至少一種一線治療曾用藥物進(jìn)行治療：換藥維持治療， 指在一線治療46個(gè)周期之后，若無(wú)疾病進(jìn)展，使用另一種不包含在一線 方案中的藥 物進(jìn)行治療。目前尚無(wú)證據(jù)支持傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物可用于 繼續(xù)維持治療?；?ECOG 4599、FLEX、JMEN研究，指南推 薦的繼續(xù)維持治療藥物包括：貝 伐珠單抗（1類(lèi)推薦，但須在46個(gè)周期含鉑兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后使 用;西妥昔單抗（1類(lèi)推薦，但須在46個(gè)周期順鉑+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗治療 后使用;培美曲塞（2B類(lèi)推薦，僅針對(duì)非鱗癌

17、患者。對(duì)于換藥維持 治療，指南 推薦級(jí)別均不高：培美曲塞（2B類(lèi)推薦，僅針對(duì)非鱗癌患者；厄羅替尼（類(lèi)推薦）：類(lèi)推薦）非鱗癌患者；厄羅替尼（2B類(lèi)推薦）多西他賽（3類(lèi)推薦）；多西他賽（類(lèi)推薦。前二條推薦證據(jù) 來(lái)自JMEN研究和SATURN研究。研究。多西他賽維持治 療的證據(jù)不足，專(zhuān)家 組意見(jiàn)分歧較大。療的證據(jù)不足，專(zhuān)家組意見(jiàn)分歧較大。二線治療厄羅替尼已被指南推薦用于EGFR突變患者的一線治療， 厄羅替尼已被指南 突變患者 的一線治療，那么失敗后治療方案如何選擇，目前尚無(wú)高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可供那么失敗后治療方案如何選擇，參考。的主要用藥，其療效明確， 參考。由于鉑類(lèi)是治療NSCLC的主要用藥，其

18、療效明確，輕易放棄 會(huì)比較可惜。因此，專(zhuān) 家組認(rèn)為一線厄羅替尼治療進(jìn)展后可選擇含鉑 會(huì)比較可惜。因此，（類(lèi)推薦）另 外，BR.21研究亞組分析顯示， 研究亞組分析顯示，的兩藥聯(lián)合方案2B類(lèi)推 薦）另外，。研究亞組分析顯示EGFR突變患者有可能從厄羅替尼二線治療中獲 益，而且獲益人群包括PS突變患者有可能從厄羅替尼二線治療中獲益，的患者，的患者也可能會(huì)從中獲益， 為3的患者，因此，專(zhuān)家組認(rèn)為 PS=4的患者也可能會(huì) 從中獲益，但的患者因此，的患者也可能會(huì)從中獲益突變的人群。僅限于 EGFR突變的人群。培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當(dāng)，但不良反應(yīng)較少，指培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當(dāng)，但不良反應(yīng)較少，指南指出培美曲塞用于腺癌和大細(xì)胞癌患者的治療優(yōu)于多西他賽。指出培美曲塞用于腺癌和大細(xì)胞癌患者的治療優(yōu)于多西他賽。檢查及隨訪指南對(duì)這部分的修改不多， 主要包括三個(gè)方面：擬行手術(shù) 指南對(duì)這部分的修改不多，主要包括三個(gè)方 面：的周?chē)凸铝⑿园┙Y(jié)節(jié)， 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率很低，應(yīng)避免行術(shù)前 的周?chē)凸铝⑿园┙Y(jié)節(jié)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率很低，有創(chuàng)檢查，因此指南推薦對(duì)這部分人群首選在術(shù)中進(jìn)行支氣管鏡 有創(chuàng)檢查，因此指南推薦對(duì)這部分人群 首選在術(shù)中進(jìn)