1、結(jié)直腸癌綜述作者:日期:結(jié)直腸癌綜述201 4 0 6 27 17:50來源:丁香園作者：張波字體大小I +本文是一篇關(guān)于結(jié)直腸癌的研究進展，于2014年4月26 日由Herma n nBrenner發(fā)表于柳葉刀雜志。結(jié)直腸癌是當(dāng)今最常見的疾病之一，每年全球有約1 2 0萬名患者被確診為結(jié)直腸癌，而有超過60萬名患者直接或間接死于結(jié)直腸癌。其在各地區(qū)的發(fā)病率有顯著差異，這與所 謂西方式生活有密切聯(lián)系。男性結(jié)直腸癌的發(fā)病率高于女性。此外，結(jié)直腸癌的發(fā)病率會隨著年齡的增大而增加，比如發(fā)達國家的結(jié)直腸癌發(fā)病中位年齡為70歲。雖然遺傳因素是結(jié)直腸癌的的危險因素，但大部分結(jié)直腸癌都是散發(fā)的，并在幾年內(nèi)以

2、腺瘤-腫瘤的形式發(fā)生。當(dāng)前結(jié)直腸癌最主要的治療手段是外科手術(shù)、新輔助放射治療（患者是直腸癌）以及輔助化療（患者為III、IV 期或高風(fēng)險的II期結(jié)腸癌）。在生存期方面，I 期患者的5年生存率可達 90%以上，而IV期患者只有略大于10%的生存率。內(nèi)鏡或血液篩查已被證實能有效降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率，但大部分國家仍未開始實施有組織的篩查。1、流行病學(xué)分析1 .1發(fā)病率和死亡率結(jié)直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一， 其發(fā)病率和死亡率分別位于第三位和第四位。每年有12 0 萬新確診的病例，并且有超過60 萬名患者死于結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌發(fā)病率在 50歲 以下年齡段較低，但會隨著年齡的增大而增加。發(fā)達國家的

3、結(jié)直腸癌發(fā)病中位年齡為7 0歲。該病在歐洲I、北美和大洋洲較為多發(fā)，而在南亞、中亞及非洲則比較少見。如圖1所示，在 200 8 年,按每百萬人標(biāo)準(zhǔn)人口計算的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率從4. 3（中非，男性）到45.7（澳大利亞和新西蘭，男性）和3.3 （中非，女性）到3 3 （澳大利亞和新西蘭，女性）。?圖1 . 2 0 0 8年預(yù)計男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率原來的一些低風(fēng)險國家，如西班牙、東歐及東亞的幾個國家，被發(fā)現(xiàn)其國內(nèi)飛速增長的發(fā)病率與所謂的西方式生活有密切聯(lián)系。而包括美國的一些發(fā)達國家則隨著結(jié)直腸鏡篩查及結(jié)直腸息肉切除術(shù)的廣泛使用，其結(jié)直腸癌發(fā)病率正呈現(xiàn)穩(wěn)中有降的態(tài)勢。2 008年，按每百萬人

4、標(biāo)準(zhǔn)人口計算的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率從3.5 （中非，男性）到20.1 （中歐和東歐，男性）和2.7 （中非,女性）到12.2（中歐和東歐，女性）。自從二十世紀(jì) 80年代以來，由于早期的發(fā)現(xiàn)與治療，一些發(fā)達國家的結(jié)直腸癌死亡率正在 不斷下降。但在醫(yī)療條件不好的地區(qū)，如中美、南美和中國的農(nóng)村地區(qū)，結(jié)直腸癌的死亡率仍在 不 斷 上 升 中 （如 圖2）。1955190 1965 &G aS 1壺0 1如 1990 麻 4g 20052010year：?圖2. 1 9 5 5 -2010 年間部分國家的男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率變化趨勢 1 . 2預(yù)后在過去的幾十年中，很多國家的結(jié)直腸癌生存率都

5、有所提高。尤其是在一些高收入國家，如在美國、澳大利亞、加拿大及一些歐洲國家的結(jié)直腸癌5年生存率已經(jīng)達到了 65%以上。但相對的，在一些低收入國家這個值還不到5 0%。結(jié)直腸癌的預(yù)計生存期會隨著發(fā)病年齡的增大而減少。而對于年輕人，女性的生存率高于男性。 結(jié)直腸癌的疾病分期是最重要的預(yù)后因素。比如，20 0 1年到 20 0 7年間，美國不同分期的結(jié)直腸癌患者的5 年生存率分別為9 0. 1%（I期），69.2% （II期和III期）和 1 1.7%（IV 期）。危險因素與預(yù)防1. 3風(fēng)險因素及預(yù)防與肺癌不同，大部分的結(jié)直腸癌不只有一個風(fēng)險因素。除了年齡和性別，還有很多的危險因素值得注意，如結(jié)直腸

6、癌家族史、炎性腸病、吸煙、過量飲酒、食用大量的紅色的加工肉類 （主 要是指加工的四條腿的動物肉）、肥胖以及糖尿病等（具體見表1）。而這些風(fēng)險因素中又以結(jié)直腸癌家族史和炎性腸病與結(jié)直腸癌的關(guān)系最為密切。雖然其他的風(fēng)險因素在理論上可以避免，但現(xiàn)實生活中他們卻更常見，并在結(jié)直腸癌發(fā)病史中扮演了極為重要的角色。表1.結(jié)直腸癌的危險因素回顧RiskSo c i odern ogrph ic het on Older 呼TTTMale sexT TMed acton Family histexyT TInHammatory bchA/l disease DiabetesTHrcobacter pori i

7、nfection(T)Other infectiDns(f)Lanjc bdwl endoscopy1 1Horm one re ph cement therapyXAspirin1Statins(1)Lifestyle facto gSmokingTExcess k/e 3 Ieoh o t con sumptionObesityTFTnysical activityLDiet factors High consumption of red and pr«esstd meatTFruit and vogctablcs(J.)fibr nd whole gna in(，)FishH)

8、Dairy produrts(J.)* * * =7tr>' strong nsk increase. * * =stronq risk increase. * =nLoderate rtsk incTeau. I L =strong ri5k reduction I =modefate risk reduction. ParentfiesEi show p<obdbk? but iwt fully estabfishtMi as5fxiations.新的證據(jù)表明，感染幽門螺桿菌、梭桿菌屬細(xì)菌及其他的一些潛在傳染病原體可能與結(jié)直腸 癌的發(fā)病有關(guān)。結(jié)直腸癌的預(yù)防方法包括體育鍛

9、煉 ，使用激素替代療法，服用阿司匹林以及使用內(nèi)鏡切除癌 前病變（腺瘤）。另外，一些研究表明，飲食中加入豐富的水果、蔬菜、五谷雜糧和魚對結(jié)直腸癌有預(yù)防作用。對于高血脂人群，他汀類藥物的使用也有利于降低結(jié)直腸癌的發(fā)病概率。最后，一些流行病學(xué)研究顯示人體內(nèi)維生素D的含量與結(jié)直腸癌發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。但其機理尚待進一步研究。結(jié)直腸癌的發(fā)病還與遺傳密切相關(guān)。根據(jù)一項大型的雙生子研究結(jié)果，34.35 %的結(jié)直腸癌風(fēng)險可歸因于遺傳因素。 這個遺傳因素除了傳統(tǒng)意義上的結(jié)直腸癌家族史以外，還包括家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征）。全基因組關(guān)聯(lián)研究卻發(fā)現(xiàn)越來越多的單核甘酸多態(tài)性（SNPs）

10、與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)并不大。薈萃分析表明，與結(jié)直腸癌相關(guān)的 SNPs只占結(jié)直腸癌風(fēng)險的很小比例，而且他們在與已知的環(huán)境風(fēng)險因素相互作 用時并不占主導(dǎo)地位。2、病理分期結(jié)直腸癌是根據(jù)局部浸潤深度（T 分期）、淋巴轉(zhuǎn)移情況（N分期）和是否有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（M 分期）來進行分期。并根據(jù)分期情況來決定治療。雖然根據(jù)UICC的TNM分期可以從整體上指導(dǎo)規(guī)范化治療并評估預(yù)后，但具體到個人，這兩者都無法達到（在NCCN治療指南與個體化治療齊頭并進的背景下，這句話很值得玩味。）。尤其是UICC分期為II期和I I I期的患者。事實上，有相當(dāng)多的患者并沒有從化療中獲益。因此，提高腫瘤的信息標(biāo)記可以幫助那些有 高復(fù)發(fā)風(fēng)險的

11、患者從輔助治療中收益。3、分子發(fā)病機制結(jié)直腸癌的分子發(fā)病機制是基因突變。最近二十年間的多項研究表明基因突變與結(jié)直腸癌的預(yù)后和治療方案關(guān)系密切，也因于此，很多靶向治療藥應(yīng)運而生。3.1腺瘤-癌序列不典型增生性腺瘤是最常見的結(jié)直腸癌癌前病變，但它發(fā)展成結(jié)直腸癌往往需要1 0年以上。70% 以上的腺瘤形成都伴有APC 基因突變，這似乎預(yù)示著 A PC基因突變與結(jié)直腸癌的癌前病變關(guān)系密切。此外，腺瘤 一癌的進展通常還伴隨著KRAS基因的激活以及P 5 3 抑癌基因的表達抑制。這些特性的基因突變往往伴隨著染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的變 化。（如APC 基因突變源于5號染色體上的5 q21遺傳缺失，p 5 3基因表

12、達受到抑制則被認(rèn)為是 17號染色體17Pl 3. 1的遺傳缺失。） 然而，散發(fā)性結(jié)直腸癌中15% 以上是通過完全不同的分子發(fā)病機制發(fā)生的。比如說鋸齒狀病變，這是這種典型的癌前病變往往表現(xiàn)為CpG位點的甲基化和 BRAF基因的突變。這些病變很不起眼，因此在結(jié)腸鏡篩查時往往難以識別。大部分老年人，特別是老年女性廣基鋸齒腺瘤所引起的結(jié)直腸癌均表現(xiàn)為高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（h i gh-leve 1 micros atellite inst a b i li t y,MSI-H ）。3 .2遺傳方式大約3 %-5%的結(jié)直腸癌來自遺傳。遺傳性結(jié)直腸癌是一種非常值得進一步研究分子機制的腫瘤。從遺傳角度上看，

13、腫瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修復(fù)基因表達失活以及野生型等位基因的突變所引起。遺傳性結(jié)直腸癌的最常見形式有兩種，分別為遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌（林奇綜合征，估計等位基因頻率 1:350 至1:1700）和家族性腺瘤性結(jié)腸息肉病（估計等位基因頻率1: 10 00 0 ） o這兩種結(jié)直腸癌都是常染色體遺傳疾病。3.3錯配修復(fù)缺陷和 M S I-H錯配修復(fù)基因缺陷型結(jié)直腸癌的特點是累積許多通過染色體微衛(wèi)星分布的基因缺失和插入錯誤。M SI-H腫瘤呈現(xiàn)以下特點：定位在近端結(jié)腸；患者年齡小于50歲（遺傳型）或老年人（散發(fā)型）；同步發(fā)生其他腫瘤；局部病灶較大，且很少發(fā)生器官轉(zhuǎn)移。MSI - H 的組織病

14、理學(xué)特點為較差或混合性分化（高分化）和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的密集浸潤。90 %的 MSIH型腫瘤至少有一種 DNA錯配修復(fù)蛋白的失表達。雖然DNA 錯配修復(fù)基因的失活看起來更像是加速而非啟動結(jié)直腸癌，但在腫瘤發(fā)展中DNA錯配修復(fù)啟動的確切時間仍未可知。4、與預(yù)后和治療有關(guān)的分子標(biāo)志物4.1微衛(wèi)星不穩(wěn)定除了遺傳性結(jié)直腸癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測可以提供有效的預(yù)后信息和治療反應(yīng)。根據(jù)一個集合了 32例研究（共有 764 2名結(jié)直腸癌患者）的系統(tǒng)評價顯示，有 MSI-H的患者預(yù)后比微衛(wèi)星穩(wěn)定（mic r os a telli t e s t a b i lity, MS S）的患者好（總生存期的危險比 為0.

15、6 5）。此外，MSI 患者似乎不能從 5-FU化療方案中獲益， 故伊立替康是他們的 基礎(chǔ)化療藥物。但這個結(jié)果目前還存有爭議。這些發(fā)現(xiàn)使得是否該給那些接受輔助化療的結(jié)直腸癌患者進行腫瘤分子學(xué)分析”的爭論一直存在。 4 .2免疫系統(tǒng)細(xì)胞浸潤MSI-H表型與相關(guān)的高密度腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞關(guān)系密切。這種聯(lián)系可能來源于一個自身的 抗腫瘤免疫應(yīng)答，這種免疫應(yīng)答可有助于改進MSI - H結(jié)直腸癌的預(yù)后。局部免疫細(xì)胞浸潤已被證明是一種有效的預(yù)后因素。結(jié)直腸癌患者（無論 UICC 分期為幾期）病灶中心若 顯示有 CD45 R0陽性及 CD 3陽性淋巴細(xì)胞密集浸潤，可以有良好的預(yù)后。反之，低淋巴細(xì)胞浸潤是獨立的不

16、良預(yù)后的因素。 所以，當(dāng)前各國都在努力開發(fā)一種新型的免疫學(xué)分類方法來進行結(jié)直腸癌的預(yù)后分期。 4. 3 KRAS和其他作為預(yù)后指標(biāo)的基因突變 分子標(biāo)記中最突出的例子是已經(jīng)進入臨床常規(guī)檢測的對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行的KRAS基因檢測。KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者對抗EGFR治療效果很差，從而使得單藥治療的有效率從 20% 降至0%。而BRAF基因突變與 EGFR的關(guān)系則尚需進一步研究 來確定。這種基于復(fù)雜的基因突變和表達模式的新型分類系統(tǒng)可以用于區(qū)分患者以制定個體 化治療方案。 總而言之，通過分子分型鑒定可以對不同類型的結(jié)直腸癌的預(yù)后進行判斷。MSI-H的患者一般預(yù)后較好，而 MSS 和 Cp

17、G 位點甲基化的患者一般預(yù)后極差。 5、診斷和分期 結(jié)直腸癌主要是由內(nèi)鏡取出的組織學(xué)標(biāo)本來確診的。2%-4% 的患者在確診結(jié)直腸癌后會被強制性進行完整的結(jié)腸鏡或CT結(jié)腸成像檢測來排除其他同步發(fā)生的腫瘤。如果根治性切除術(shù)術(shù)前無法做到，應(yīng)該在術(shù)后六個月內(nèi)行結(jié)腸可視化檢測。 對于直腸癌，診斷時精確白局部分期是必須的，這也是新輔助治療的重要依據(jù)。除了到肛門口的準(zhǔn)確距離，腫瘤侵襲的范圍也是很重要的。超聲內(nèi)鏡檢查作為一種非侵入性的檢查手段，可以區(qū)別腫瘤是否浸潤，從而判斷直腸癌的 T分期。所以，超聲內(nèi)鏡是局部腫瘤分期的可選 方法之一。當(dāng)然，最可靠的還是 MRI。但由于新輔助治療過程中輻射的影響，不管哪種 方

18、法檢查的結(jié)果都不是百分百可靠。對于結(jié)直腸癌的診斷中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是很重要的一項指標(biāo)。約 20%的患者在診斷出結(jié)直腸 癌時就已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的位置是肝臟。 因此，所有的結(jié)直腸癌患者均 應(yīng)做一個肝臟影像學(xué)檢查以排除轉(zhuǎn)移。一項前瞻性研究的薈萃分析結(jié)果表明，CT排除肝轉(zhuǎn)移的敏感性要略低于MRI，特別是對于那些直徑小于 1 c m的病灶。而腹部 B超的敏感度要遠(yuǎn)低于前兩者。不過，使用超聲 造影可以大幅度增加敏感性，其效果可達到多層螺旋CT的的程度。在法國，有2.1%的新診斷結(jié)直腸癌患者時就有肺部轉(zhuǎn)移。其中直腸癌患者比例大約是結(jié)腸癌的三倍。使用肺部CT的小范圍研究表明 9-18% 的直腸癌

19、患者伴隨有肺轉(zhuǎn)移。雖然檢測結(jié)直腸癌患者肺部轉(zhuǎn)移情況的臨床效果還是未知的。但結(jié)直腸癌分期時常常推薦做一個X 光片。考慮到肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，對那些直腸癌局部晚期的患者進行肺部CT檢測也很有道理。 雖然結(jié)直腸癌還會轉(zhuǎn)移到其他部位，如骨骼、腦等，但目前尚未有證據(jù)支持常規(guī)檢查這些位置。此外，數(shù)據(jù)并不支持在沒有懷疑有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時進行PET-C T篩查。調(diào)查顯示，雖然使用PET-C T （相比于使用CT篩查）更有可能發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移從而獲得手術(shù)機會（或減少為所謂的腹腔鏡手術(shù)），但這些都對生存期無任何影響。 6、評估與治療6.1 多學(xué)科小組的作用和其他腫瘤一樣，結(jié)直腸癌也應(yīng)該由多學(xué)科小組進行評估。 多學(xué)科小組應(yīng)包括

20、外科、 腫瘤科、 消化科、放射科、病理科醫(yī)生以及放射治療師。對于某些遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的情況，肝膽外科或胸外科醫(yī)生也是必要的。那些發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者和局部切除前需要新輔助治療的直腸癌患者都需要在開始治療前進行評估。對于那些沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的結(jié)腸癌患者，手術(shù)后的進行輔助治療的評估也是足夠的?？偠灾鄬W(xué)科小組的評估可以減少直腸癌患者的過分切除，并增加結(jié)腸癌患者的輔助治療率和IV期患者的手術(shù)率。一項研究顯示，丹麥（所有醫(yī)院都有多學(xué)科小組）增加了患者MRI的使用率和減少了圍手術(shù)期死亡率，但對生存期沒有影響。6.2 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的外科治療直腸癌的手術(shù)是全直腸系膜切除術(shù)，即切除直腸及直腸周圍系膜。完整的切除

21、直腸系膜很重要，因為這可以達到完全清掃直腸周圍淋巴結(jié)的目的。已經(jīng)有多項研究表明清晰的側(cè)緣的重要性（即所謂的環(huán)周切緣）。一個明顯的環(huán)周切緣通常被定義為腫瘤與切緣 的距離大于1 mm。如果距離小于等于1 mm,這將增加患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。手術(shù)中如果發(fā)現(xiàn)腫瘤擴散超過直腸系膜筋膜，那切除的范圍也需要擴大。在結(jié)腸癌手術(shù)中，病灶與相應(yīng)的淋巴結(jié)也會被切除清掃。手術(shù)的程度是由腫瘤的位置以及供給的血管所決定的。這個直腸癌直腸系膜切除術(shù)類似。一些專家提出結(jié)腸癌手術(shù)中進行完整的結(jié)腸系膜切除術(shù)，這樣會導(dǎo)致更多的結(jié)腸系膜和淋巴結(jié)被清掃。但這樣做的風(fēng)險和收益需 要進一步研究證實。開放性手術(shù)曾經(jīng)是結(jié)直腸癌患者唯一

22、的選擇。然而，腹腔鏡切除術(shù)已經(jīng)迎頭趕上發(fā)展成為一個可供選擇的方案。幾個薈萃分析表明，腹腔鏡手術(shù)進行直腸癌根治術(shù)達到的長期效果與開 放性手術(shù)一致，且需要輸血的患者更少（3 .4%: 12.2%）;腸道功能恢復(fù)更快（首次排便天數(shù)3 .3天:4. 6天）；住院時間更短（9. 1天：11. 7天）。當(dāng)然，腹腔鏡切除術(shù)所需要的時間更長（2 08分鐘：1 67 分鐘），操作成本也更高。一些證據(jù)還推薦使用機器人進行 直腸癌切除術(shù)，但仍需進一步數(shù)據(jù)支持。6.3 新輔助治療自從有了全直腸系膜切除術(shù)，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率出現(xiàn)了大幅度的下降。v an G 1 jn和他的同事已經(jīng)證明了結(jié)直腸癌患者新輔助放療后再進行全

23、直腸系膜切除術(shù)和新輔助治療可以降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率（整體上5%:11%, III期 9%: 19%）,這顯示了新輔助治療的重要性。現(xiàn)在的問題是對誰治療和怎么治療。I期患者除了手術(shù)外不需要接受任何額外的治療，因為他們的局部復(fù)發(fā)率很低（約3%）,進行新輔助治療的收益非常小。III期患者可以從新輔助治療中獲益，而II期患者是否獲益尚不清楚。目前被普遍接受的觀點是 T4期和晚期 T3期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜 ）患者可以從新輔助治療中獲益。但業(yè)界仍對于那些 T3腫瘤距 離直腸系膜筋膜 1mm以上（無論 N分期情況）的患者使用新輔助化療的收益有所懷疑。 當(dāng)前有一個 OCUM試驗來論證。相比于定時放療，新輔

24、助治療的效果要優(yōu)于輔助治療，它同時能降低局部復(fù)發(fā)率和毒副作用。但是，問題的關(guān)鍵在于短程放療 （5* 5 G y ）和長程放療（5 0. 4Gy ）聯(lián)合化療那個效果更好。 在美國和一些歐洲國家，長程放療是首選的；而另一些歐洲國家（如瑞典、挪威、荷蘭等）則主要使用短程放療。短程放療一般都是配合手術(shù) ，很少出現(xiàn)延遲。因此，短程放療并不能明顯的減小腫瘤。對于那 些要減小腫瘤的 T4或T3腫瘤浸潤直腸系膜筋膜的患者，長程放療聯(lián)合化療是首選方案。在一項隨機試驗中，長程放療對于環(huán)周切緣的實現(xiàn)率明顯低于短程放療（4 % :13% ）。T3期腫瘤患者的理想治療方案目前尚不清楚。第一個隨機試驗比較短程放療和長程放

25、療 聯(lián)合化療治療T3期直腸癌的結(jié)果表明，長程放療聯(lián)合化療的局部復(fù)發(fā)率低于短程放療尤其是對于病灶在遠(yuǎn)端直腸的患者，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。其他數(shù)據(jù)也同樣表明，對于病灶在遠(yuǎn)端直腸的 T3期患者，長程放療聯(lián)合化療似乎是首選。但對于病灶在近端直腸的T3大多數(shù)的此類研究都使用大部分研究都未發(fā)現(xiàn)1 5 0名局部晚期接受期患者，如果腫瘤并沒有浸潤直腸系膜筋膜，短程放療效果更優(yōu)。氟尿喀咤聯(lián)合放化療，其實卡培他濱也是一個不錯的選擇。當(dāng)前，很多機構(gòu)都在研究化療聯(lián)合短程放療的時機和延遲手術(shù)的收益。使用放療可以改變遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率和總生存率的證據(jù)。新輔助治療在晚期結(jié)腸癌治療中的作用的數(shù)據(jù)仍不充足。一項包含 放射治療的患者的研

26、究顯示，術(shù)前化療時可行的。術(shù)前化療的毒性和圍手術(shù)期并發(fā)癥都是可 接受的，而患者的R0切除率卻有顯著的提高（p = 0.002） o但是，下這個結(jié)論還需要更多的 隨機試驗數(shù)據(jù)。6.4 輔助治療III期結(jié)腸癌患者有15%-50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。所以,I II期結(jié)腸癌患者進行根治性手術(shù)后，若無明顯禁忌，都被推薦使用輔助化療。含氟尿喀咤的化療方案可以降低17%的復(fù)發(fā)率，增加13%-15%的總生存率。此外，卡培他濱作為氟尿喀咤的口服藥物，與靜脈藥物效 果相當(dāng)。為了提高無病生存期和總生存期，幾項大型的前瞻性研究正在嘗試奧沙利鉗配合氟尿喀咤或卡培他濱（表 2）。通過增加奧沙利鉗可以增加III期結(jié)腸癌患者 6.2

27、%- 7.5 %的5年無病生存期和 2. 7 % -4 . 2%的總生存期。表 2. 奧沙利鉗輔助治療大腸癌效果的隨機對照試驗ntqiinepP,itwiirs(n5箕獷10DF5RR酬南CMCKAK?"RJVLVvs2?4tMl劃5 yeari.OwtjK 674K k 73 3*|HRO8a 瓠*069-。，土強l”9電國詞蹌 E HR q&, 95% aQ614:2?行Vuqc55艮y* vt鬲.4蚪HR07氏95*口 Q 6卜0映“口揩AHm feytafs.W)jp-004t如QHI班耿43鞏H 口 100,奠rq購SugellL 睛4ft 住配萼.口FUfLVvs

28、 XELOKim111After支"6加i:幻，疆H/，飛HP。題95*0 0 6%09勃 |k0 WiAttwS? flWithi；74 2%«77S5%CIX24 峋;的FLVLVvs FLOX那冷A (699After 5閘值CXrefall -券is.的 4怕 學(xué)勺 11 801K821« 5叫恥切十%加網(wǎng)總修g產(chǎn)以：o昨不泮中:心也”去端HIlTySHts &5.OfMtoeisifTee 叫明"加扯如rr ivH M OSA IC«Multk»nt«r tnTenuEjefui Study d Oxlrp

29、lil n竽i LV in the Ad wit Tcejlirrwnt of Caton CuichU/aleiKowntfiL fdUf&X4- Mnw x.通(hxMourKJpxaJ甲fjtML X&LOKA-*XELOM mA#產(chǎn)utt EolbnTreaitmefit| trwl_ L_l_田樂曲酊同 NSA日 PC-O7-Mjt» ruJ &urgkaJ Ajjwjnt 中的51 andProjKttnal FLQX.出歸但是,該研究的亞研究表明，奧沙利鉗僅對年齡小于65或7 0歲的患者有利。另有研究表明,對含有奧沙利鉗的方案中加入貝伐單抗或西妥

30、昔單抗對無病生存期毫無作用。此外，使用伊立替康聯(lián)合氟尿喀咤非但沒有獲益而且還會增加藥物毒性。II期結(jié)腸癌的無病生存期和總生存期都優(yōu)于I I I期結(jié)腸癌，輔助化療對生存期的收益似乎并沒有那么大。因此，通常II期患者同時伴有復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素（如 T4 期、有穿孔、手術(shù)期間發(fā)生過腸梗阻、 清掃的淋巴結(jié)少于 12個等）時才會被建議使用輔助化療。在 Quasar試驗中，I I 期患者根治性切除后行含氟尿喀咤的方案化療會降低全因死亡率（相對危險性為 0. 8 2 ）。換句話說，假設(shè)這些患者不化療的5年死亡率是 2 0%,使用含氟尿喀咤的方案化療可以增加3.6% 。6.5 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的治療關(guān)于治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

31、移的結(jié)直腸癌的研究其實已經(jīng)超過了本文的范疇。一般來說，對于那些可切除的肝臟或肺部轉(zhuǎn)移，優(yōu)先推薦手術(shù)切除。而對于不可切除的轉(zhuǎn)移，應(yīng)給予姑息性化療。結(jié)直腸癌的化療方法已經(jīng)取得了長足的進步，包括抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的藥物（貝伐單抗和afl i berce pt）、抑制表皮生長因子的單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）和蛋白激酶抑制劑（瑞戈菲尼）等。其中西妥昔單抗和帕尼單抗一般是作為聯(lián)合治療的一部分用于R A S無突變（野生型）的病人。隨著聯(lián)合化療方案的進步，一些研究表明，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存期已經(jīng)超過2 0個月。有些被診斷為無法切除的肝轉(zhuǎn)移患者在化療后變的可以進行手術(shù)切除，其中有約 30% 擁有

32、長達 5年的無病生存期?；煹姆桨负蛷姸戎饕Q于患者的年齡、合并癥以 及腫瘤的進展程度。7、預(yù)防7.1 一級預(yù)防減少腫瘤的危險因素和增加腫瘤預(yù)防措施都屬于一級預(yù)防。其中危險因素包括吸煙、飲酒、 肥胖以及一些常見的慢性病等。盡管一些隨機試驗表明某些藥物（如阿司匹林和激素替代治療）具有結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防作用，但它們的副作用使得其無法用于結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群的預(yù)防治療。一項觀察性研究表明 維生素 D有希望成為候選的化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的藥物。但具體效果尚需更多的隨機試驗 來證實。7.2 二級預(yù)防大部分結(jié)直腸癌都是發(fā)展緩慢的，而且早期發(fā)現(xiàn)還可以進行手術(shù)根治。所以，結(jié)直腸癌的二級預(yù)防觀點是早期發(fā)現(xiàn)和早期切除。一項隨機試驗的薈萃分析表明，每年進行大便隱血篩查可以降低16% 的結(jié)直腸癌死亡率。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸鏡檢查能更大的的減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，但對于此研究的隨機試驗最近才開始，需要到二十一世紀(jì)二十年代中期才能得出確切結(jié)論。使用傳