1、緩控釋給藥系統(tǒng)1 概述1.1定義緩釋和控釋給藥系統(tǒng)（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年來(lái)發(fā)展最快的新型給藥系統(tǒng)，但亦今為止，對(duì)緩、控釋給藥系統(tǒng)的定義尚未統(tǒng)一，很多文獻(xiàn)對(duì)緩、控釋給藥系統(tǒng)及緩、控釋制劑未加以嚴(yán)格區(qū)分，統(tǒng)稱(chēng)緩控釋制劑。中國(guó)藥典2000年版（二）部定義為：緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿┲缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少

2、一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。1該定義有其不完善的地方。第一：限制了給藥途徑，現(xiàn)在研究的緩控釋給藥系統(tǒng)還包括注射給藥，經(jīng)皮給藥，植入給藥等；第二：在體外的緩、控釋特性并不一定能代表體內(nèi)是否具有緩、控釋的作用。中藥藥劑學(xué)將緩釋制劑2定義為長(zhǎng)效制劑或延效制劑，系指通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒?，延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的一類(lèi)制劑?？蒯屩苿?系指從制劑中以受控形式恒速（以零級(jí)或接近零級(jí)速度）釋放至作用器官或特定靶器官而發(fā)揮治療作用的一類(lèi)制劑，又稱(chēng)控釋給藥系統(tǒng)或控釋劑型。該控釋給藥系統(tǒng)只定義了控制藥物釋放的速度，目前發(fā)展起來(lái)的還有控制藥物釋放時(shí)間和釋放部位的制劑也應(yīng)

3、歸為控釋給藥系統(tǒng)。國(guó)外緩控釋制劑的名稱(chēng)也不統(tǒng)一，有時(shí)也不嚴(yán)格區(qū)分，常用名有extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。4藥物劑型分類(lèi)由直接供用的藥劑形式如丸劑、片劑、膠囊劑、膜劑等發(fā)展到按制劑作用特點(diǎn)分為給藥系統(tǒng)的新階段，這種系統(tǒng)是藥劑制備的新技術(shù)、新工藝、新方法的產(chǎn)物，是一種給藥體系，對(duì)于具體的某一品種可稱(chēng)為制劑。緩控釋給藥系統(tǒng)即根據(jù)藥物釋放的特點(diǎn)進(jìn)行的分類(lèi)。緩釋

4、給藥系統(tǒng)（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ）是指藥物在體內(nèi)非恒速地從制劑中緩慢地釋放，從而延長(zhǎng)藥物作用的一類(lèi)給藥體系，對(duì)一個(gè)具體的品種可稱(chēng)為緩釋制劑。控釋給藥系統(tǒng)5（Controlled Release Drug Delivery System CRDDS）是指藥物以受控形式恒速（零級(jí)或近似零級(jí)）從制劑中釋放到作用部位而發(fā)揮療效的一類(lèi)給藥體系，對(duì)一個(gè)具體的品種可稱(chēng)為控釋制劑。由于緩控釋給藥系統(tǒng)有許多相似之處，為方便起見(jiàn)，本章將緩釋與控釋給藥系統(tǒng)一起討論。1.2特點(diǎn)緩控釋給藥系統(tǒng)與普通給藥系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：減少給藥次數(shù)，對(duì)半衰期短或

5、需頻繁給藥的藥物，可改善了病人的順應(yīng)性；血藥濃度平穩(wěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效；增加藥物治療的穩(wěn)定性；避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性。緩控釋給藥系統(tǒng)較普通給藥系統(tǒng)有更多的優(yōu)點(diǎn)，但也存在其局限性：價(jià)格昂貴；易產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積；降低了隨機(jī)調(diào)節(jié)劑量的可行性；受胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的限制，在體內(nèi)吸收不完全，生物利用度低。1.3分類(lèi)目前緩、控釋制劑有多種不同的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，按釋藥方式可分為一級(jí)釋藥制劑、零級(jí)釋藥制劑、自調(diào)式控釋給藥系統(tǒng)、脈沖式釋放系統(tǒng)；按直接供用的藥劑形式可分為膠囊劑、片劑、丸劑、乳劑、注射劑等；按給藥途徑分為口服緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮緩控釋給藥系統(tǒng)、植入緩控釋給藥系統(tǒng)、注射緩控釋給藥系

6、統(tǒng)等。還可以按釋藥機(jī)理分為骨架型緩、控釋制劑、膜控型緩、控釋制劑、滲透泵型緩、控釋制劑等。1.3.1骨架型緩釋、控釋制劑1.3.1.1親水凝膠骨架型 這類(lèi)骨架型制劑是骨架遇水膨脹形成凝膠，水溶性藥物的釋放主要通過(guò)凝膠層進(jìn)行擴(kuò)散，而在水中溶解度小的藥物釋放速度由凝膠層的溶蝕速度決定，不管其釋放是擴(kuò)散還是溶蝕機(jī)制，凝膠最后完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。常用的HPMC為k4M(4000cpa·s)和k15M(15000cpa·s)。 1.3.1.2生物溶蝕性骨架型 這類(lèi)制劑由不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，如巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇

7、、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酯、甘油三酯等，通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或便脂酸結(jié)合使用。1.3.1.3不溶性骨架型 這類(lèi)制劑由既不溶解也不溶蝕的材料制成，是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來(lái)，骨架在胃腸中不崩解，藥物釋放后整體從糞便排出，不溶性骨架制劑的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸丙烯酸甲脂共聚物、乙基纖維素等。1.3.2膜控型緩、控釋制劑1.3.2.1 大孔膜緩控釋制劑 這類(lèi)制劑是用孔徑在0.05-1.0m的大孔膜為膜材，絕大多數(shù)藥物分子，包括生物大分子均能自由通過(guò)。這類(lèi)制劑一般不需添加致孔劑。1.3.2.2 微孔膜緩控釋制劑 微孔膜的孔徑在0.01-0.05m之間，中

8、藥分子大多能自由通過(guò)，但生物大分子的直徑略小于孔徑，此類(lèi)制劑通常是以在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其中加入少量致孔劑的物質(zhì)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，如醋酸纖維素、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹(shù)脂等。1.3.2.3 腸溶膜緩控釋制劑 這類(lèi)制劑是以腸不溶性聚合物與腸溶性聚合物作為混合包衣材料制成的，在腸道內(nèi)，腸溶性聚合物溶解，腸不溶性聚合物作為微孔膜，控制藥物的釋放。 1.3.3滲透泵控釋制劑滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，以半滲透性聚合膜材料將片芯包衣后，膜內(nèi)的水易溶顆粒和藥液使水滲入片芯(膜內(nèi)外存在著滲透壓差)，由于容積限制，膜的張力使藥液通過(guò)膜上的一釋藥小孔將

9、藥液釋出膜外。1.4緩控釋給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)口服緩控?fù)窠o藥系統(tǒng)是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)十分重要的方向。國(guó)外在20世紀(jì)50年代未開(kāi)始研制口服緩控釋制劑，70年代批準(zhǔn)上市的藥物品種不斷增多，到90年代末，上市的該類(lèi)制劑品種已達(dá)19類(lèi)， 200余種，500多個(gè)規(guī)格，銷(xiāo)售額約占全部制劑的1015%，產(chǎn)生了極大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。6我國(guó)在20世紀(jì)70年代末，80年代初開(kāi)始研制緩控釋制劑，1993年由國(guó)家醫(yī)藥管理局科技教育司主編的“國(guó)家級(jí)藥物制劑新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南(第一輯)”中共列出了待開(kāi)發(fā)的緩釋、控釋制劑為：片劑、顆粒劑66個(gè)；膠囊、膠丸5個(gè)；透皮貼劑8個(gè)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及多學(xué)科知識(shí)交叉綜合

10、應(yīng)用，近年來(lái)緩控釋制劑品種和類(lèi)型逐年增多，到90年代，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)的該類(lèi)制劑達(dá)30余種，有的品種已產(chǎn)生明顯的效益，如中美史克的康泰克緩釋膠囊，1991年其銷(xiāo)售額進(jìn)入第十三位。7 到2003年4月，經(jīng)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的緩控釋新藥有55個(gè)，其中緩釋劑51個(gè)，控釋制劑4個(gè)。從劑型來(lái)分析，其中膠囊劑有29個(gè)、片劑21個(gè)、微粒1個(gè)、小丸1個(gè)、微丸1個(gè)，植入型2個(gè)。批準(zhǔn)臨床研究的緩控釋新藥有201個(gè)，其中緩釋劑189個(gè)（片劑110個(gè)、膠囊劑60個(gè)、混懸劑1個(gè)、微粒3個(gè)、小丸5個(gè)、其它劑型有8個(gè)），控釋劑12種（片劑8個(gè)、膠囊劑4個(gè)）。從發(fā)表的文章來(lái)看，用維普中文科技數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，從19

11、89年到2003年4月，關(guān)于緩釋劑發(fā)表的論文達(dá)1351篇，控釋劑為673篇，其中只有6篇是關(guān)于中藥緩釋劑的。從品種分布來(lái)看，國(guó)外現(xiàn)行實(shí)用的口服緩控釋制劑中，以心血管系統(tǒng)藥物、利尿藥、神經(jīng)系統(tǒng)藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。我國(guó)緩控釋品種主要以心血管類(lèi)、呼吸系統(tǒng)類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物為主，與世界上緩控釋品種的分布基本致。6 從制劑類(lèi)型來(lái)看，主要有水凝膠型、骨架型、膜控型、胃內(nèi)滯留漂浮型、滲透泵型、離于交換控釋型等。20世紀(jì)90年代，緩控釋制劑在工藝技術(shù)上正發(fā)展成各具特點(diǎn)又相互結(jié)合的三種類(lèi)型，即定速釋放、定位釋放和定時(shí)釋放技術(shù)。近年來(lái)，隨著高分子科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)以及工程學(xué)的迅速發(fā)展，緩控釋給藥系統(tǒng)

12、的理論與技術(shù)不斷完善和發(fā)展, 口服液體控釋系統(tǒng)（Oral Liquid Controlled Release System）、脈沖式給藥系統(tǒng) （pulsed regulated drug delivery system）、自動(dòng)反潰釋藥系統(tǒng)（self- regulated drug delivery system）成為緩控釋給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。8 中醫(yī)藥歷史悠久，有獨(dú)特的中醫(yī)藥理論體系，療效確切。但目前大多數(shù)制劑還停留在“粗、大、黑”的階段，采用先進(jìn)的制藥技術(shù)研究開(kāi)發(fā)高效、長(zhǎng)效的中藥緩控釋制劑是十分必要的，是中藥制藥工業(yè)發(fā)展和社會(huì)需求發(fā)展的必然趨勢(shì)，也是中藥現(xiàn)代化的必然。目前總的來(lái)說(shuō)中藥緩釋

13、、控釋制劑研究比較多，但批準(zhǔn)上市的制劑品還很少。中藥緩控釋制劑中研究較多的是外用劑型，如青藤堿貼片、復(fù)方養(yǎng)陰生肌膜等。近年來(lái)，隨著研究水平的不斷提高，中藥緩控釋制劑從外用制劑（貼劑、膜劑、）向口服緩控釋給藥系統(tǒng)（膠囊劑、片劑、微囊、微球等）發(fā)展；從單方（如：雷公藤緩釋片、青藤堿緩釋片）向復(fù)方（復(fù)方丹參緩釋片）發(fā)展。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，隨著新型輔料的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，借助西藥的緩控釋制劑的理論與制備技術(shù)，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系逐漸形成和完善。 1中國(guó)藥典2000年版（二）部(?)2 范碧亭 主編.中藥藥劑學(xué).上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1997,4913 范碧亭 主編.中藥藥劑學(xué).上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1997,4964 魏樹(shù)禮 主編.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)