1、糖代謝異常與阿爾茨海默病 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD） 中老年人群 進(jìn)行性記憶衰退、行為和精神異常等。 病理改變 皮質(zhì)和海馬萎縮、神經(jīng)元喪失，突觸變性和喪失。 細(xì)胞外老年斑(A斑)沉積和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(tau蛋白異常磷酸化)。vAD病因多樣 老年高齡老年高齡 遺傳因素遺傳因素：APP、PS1、PS2、APOE4 、ET、 BACE1、 FTDP-17、TNF-、NF-B、NOS、CDK5等眾等眾多疾病相關(guān)基因多疾病相關(guān)基因 血管性危險因素血管性危險因素： 血壓異常、心腦卒中、高血脂、血壓異常、心腦卒中、高血脂、高同型半胱氨酸血癥，等高同型半胱氨酸血癥，等

2、 內(nèi)分泌異常：內(nèi)分泌異常：甲低甲低、DM 低教育水平低教育水平 女性女性： 雌激素水平下降雌激素水平下降 感染感染, ,頭部外傷史頭部外傷史： 不良生活習(xí)慣不良生活習(xí)慣：酒、鋁、鉛中毒，吸煙等酒、鋁、鉛中毒，吸煙等 v AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜 年齡、遺傳(家族性10%，基因遺傳1%)、血管性因素、CNS變性疾病、氧化應(yīng)激和線粒體受損，。 各種原因?qū)е碌矸蹣拥鞍?A)聚集(A斑)、 tau蛋白異常磷酸化致神經(jīng)原纖維纏結(jié)、慢性氧化應(yīng)激和線粒體功能受損、細(xì)胞能量代謝改變等，最后導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸喪失。 v2型糖尿病(T2DM) 中老年人群 早期DM (三多一少)癥狀多不典型。 (1)反復(fù)發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染，尿

3、有異味，尿后有螞蟻群集; (2)中老年人出現(xiàn)排尿困難;(3)餐后23h出現(xiàn)饑餓感，并伴手抖、心慌、出冷汗等癥狀。 (4)男性陽痿;(5)下肢血管缺血壞疽，容易燙傷或傷口不愈; (6)反復(fù)發(fā)生癤腫和牙周炎; (7)婦女患頑固的外陰瘙癢及霉菌性外陰陰道炎; (8)無明顯誘因的疲乏無力;(9)有周圍神經(jīng)炎，手臂有麻木感，皮膚有蟻行感; (10)飯量增加，但體重減輕; 中晚期DM患者癥狀多，出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損傷和功能障礙。 人體對胰島素敏感性降低、發(fā)生胰島素抵抗。常伴有高血壓、高脂血癥、體型肥胖等。vT2DM與與AD發(fā)病間有關(guān)聯(lián)嗎？發(fā)病間有關(guān)聯(lián)嗎？ 一、臨床發(fā)現(xiàn)一、臨床發(fā)現(xiàn)1. AD患者中糖代謝異常

4、者較多患者中糖代謝異常者較多 散發(fā)性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血糖或高胰島素血癥。正常老人如有高胰島素水平則認(rèn)知功能易于惡化。病程長的DM患者可出現(xiàn)輕到中度認(rèn)知功能損害，其中10%發(fā)展為SAD。2. T2DM患者中出現(xiàn)認(rèn)知功能損害者較無患者中出現(xiàn)認(rèn)知功能損害者較無DMDM患者多患者多 美國一項(xiàng)縱向研究報(bào)告對16806例老年T2DM隨訪7年, 共有2502例(14.89%)發(fā)生癡呆，比無DM者患癡呆概率高30%-65% Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7 DM患者較無DM者發(fā)生癡呆的危險性增加作者 年份 AD VDHisa

5、yama 1995 2.18 倍 2.77倍Gregg 2000 1.7倍 大樣本前瞻性 Logroscino 2004 1.7倍 大樣本前瞻性Cukierman 2005 1.2-1.5倍 Hayden 2006 1.33倍 2.23倍Lu FP 2009 1.39倍Hsu CC 2011 2 倍Yasunori 2011 增加65%，32%發(fā)生CI我們課題組 2012 203例DM患者CI有18例，發(fā)生率為8.9%， 可疑CI有78例，為38.4% Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, J，et al. Incidence of dementia is increas

6、ed in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis. 2011 ，24(3):485-93. 3.T2DM和和AD發(fā)病有共性發(fā)病有共性 T T2 2DM ADDM AD 備注發(fā)病年齡 中老年人群 中老年人群 發(fā)病率發(fā)病率均均隨年齡增加而增高隨年齡增加而增高伴隨疾病 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化 冠心病 冠心病 AD與老齡人代謝綜合征相關(guān)與老齡人代謝綜合征相關(guān) 高血壓 高血壓 高血脂 高血脂 高血糖 高血糖共存 認(rèn)知損害 T T2 2DMDM，代謝綜合癥Taked

7、a S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms inAlzheimers disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis,2005,7:63v發(fā)病年齡：T2DM與AD均發(fā)生在中老年人群 DM發(fā)病率發(fā)病率3%-5% AD發(fā)病率發(fā)病率1% 4040歲以后歲以后DM增多增多 65歲人群為歲人群為5%(3%-7%) 60-69 60-69歲歲4.

8、27%(4.27%(達(dá)高峰達(dá)高峰) ) 70-79 70-79歲為歲為4.13% 4.13% 70歲以上歲以上10%， 80 80歲以上為歲以上為3.75% 3.75% 80歲以上約歲以上約30% 9240萬萬DM（ 9.7% ） 600-800萬萬 前期前期DM患病率患病率15.5%(1.48億）億）v2000年以后我國年以后我國DM呈快速增長趨勢，每天都有約呈快速增長趨勢，每天都有約16000人成為糖尿病患者，有約人成為糖尿病患者，有約3000人死于由糖尿病人死于由糖尿病引起的各種并發(fā)癥。華人糖尿病前期轉(zhuǎn)化成糖尿病的危險居世界前列，高達(dá)引起的各種并發(fā)癥。華人糖尿病前期轉(zhuǎn)化成糖尿病的危險居世

9、界前列，高達(dá)10%，是世界平均值，是世界平均值5%的的2倍。倍。 二、影響T2DM認(rèn)知和發(fā)生癡呆的高危因素v病程15年的DM患者；v血糖控制不佳：高血糖發(fā)作 1 次的患者癡呆風(fēng)險增加75%；DMDM酮癥酸中毒患者的癡呆風(fēng)險最高；v年齡(60-70歲發(fā)病的DM患者認(rèn)知能力損害顯著)；v未用任何藥物治療T2DM發(fā)生率高；使用胰島素治療者認(rèn)知功能下降的危險比非胰島素治療組略高；v合并抑郁的患者；v中年肥胖、體重增加、高血糖和T2DM；v遺傳因素：攜帶apoE4等位基因DM患者(5倍)；v合并高血壓、高脂血癥患者。 三、 臨床特點(diǎn) T2DM患者認(rèn)知功能損傷主要特點(diǎn)v控制操作能力(Trail-Makin

10、g Test parts A and C)顯著低于對照組,提示前額葉執(zhí)行功能輕度受損； v詞語記憶損傷；v學(xué)習(xí)能力下降；v事件相關(guān)電位P P300300潛伏期延長；v記憶、計(jì)算能力等損害出現(xiàn)較晚。v認(rèn)知損傷程度與血糖和胰島素水平相關(guān)，也受高血壓等共病因素的影響。v控制糖代謝可改善認(rèn)知功能。 四、機(jī)制探討v當(dāng)人體胰島細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)攻擊無法生產(chǎn)胰島素時,T1DM發(fā)生。v當(dāng)人體對胰島素敏感性降低發(fā)生胰島素抵抗時T2DM發(fā)生。v當(dāng)大腦中掌管記憶的神經(jīng)突觸缺乏胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、 IGF-12及其受體降低及其受體降低時,是否有又一種類型的糖尿病發(fā)生?（T3DM ？）vStree

11、n E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimers disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis,2005,7:63vTakeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7高血糖誘導(dǎo)微血管病變高血糖誘導(dǎo)微血管病變致終末器官損害致終末器官損害DM的認(rèn)知損害胰島素抵抗胰島素抵抗C C肽缺失肽缺失Absence of C-peptideApoE4等位基因缺失等位基因缺失低

12、血糖低血糖微血管病變腦血管意外 高血糖致腦血管病變v慢性高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGEs)表達(dá)增 加參與了機(jī)體的衰老過程。v體內(nèi)多種蛋白質(zhì)糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)積聚等。vAGEs可損傷血管內(nèi)皮功能,繼發(fā)AS,CBF減少,造成多發(fā)性或局部缺血性腦梗死。 DM長期慢性的糖代謝異常造成微血管壁損傷是構(gòu)成CI的發(fā)病基礎(chǔ)。 DM致腦血管重建，RAGERAGE表達(dá)增加和淀粉樣腦血管病變(CAA)。AD增加RAGE表達(dá)、DM加重CAA。 CVD引起的多發(fā)性腦梗死和缺血性腦白質(zhì)損傷是患者發(fā)生VD，也是AD的主要原因。 高血糖致中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷v引起線粒體功能障礙,增加線粒體釋

13、放細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),并進(jìn)一步激活凋亡相關(guān)蛋白Caspase23 引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡(Muranyi等和Li，2009) 。v醛糖還原酶活性顯著增高,使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇增加,過多的山梨醇在體內(nèi)積累可引起細(xì)胞高滲和水腫,從而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。vtau蛋白和A發(fā)生非酶糖基化,形成AGEs,后者通過受體途徑刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)或直接產(chǎn)生氧化損傷,終致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙甚至死亡。v胰島素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰島素和A, 作為A競爭性結(jié)合底物的胰島素可抑制A降解,加重中樞神經(jīng)元A沉積。vIDE、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)、AGEs 、RAGE是和糖代謝、脂質(zhì)代謝有關(guān)的物質(zhì)。AGEs與RA

14、GE相互結(jié)合（受體占領(lǐng)激活）能啟動正反饋回路增加RAGE表達(dá)。vRAGE和LRP 與AD的相關(guān)，在BBB上 RAGE把A從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)的功能；而LRP把A從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到血液，LRP也影響著APP及A肽代謝。 3. 胰島素及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常v胰島素可增加APP,具神經(jīng)保護(hù)作用；是CNS具營養(yǎng)作用的激素；作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)胰島素能直接調(diào)整突觸的可塑性、增強(qiáng)突觸傳遞，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放與吸收、改善學(xué)習(xí)和記憶。胰島素受體增敏劑可以改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能。v胰島素控制APP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和Golgi器的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)A從ER和Golgi器輸入，上調(diào)IDE，增加對A的降解，減少細(xì)胞外sAPP和A42的沉積。胰島素可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨

15、架相關(guān)基因的表達(dá)。 v胰島素抵抗時胰島素信號調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常引起神經(jīng)退行病變。v目前已知胰島素和IGF-1細(xì)胞信號通路有4條。v胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙引起糖代謝障礙、突觸前神經(jīng)元Ach合成明顯減少、ATP和乙酰輔酶A大量減少（下降約50%），導(dǎo)致Ach產(chǎn)生減少。ATP減少激活ERK36和40蛋白激酶活性，胰島素失去對糖原合成激酶-3( GSK-3)的控制，使tau蛋白過度磷酸化。v胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙時A在細(xì)胞內(nèi)積聚形成可溶性A寡聚體，與胰島素競爭結(jié)合胰島素受體使之脫敏，影響突觸傳遞和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、啟動凋亡級聯(lián)反應(yīng)。故SAD其實(shí)也屬胰島素抵抗,屬于T2DM范疇。 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及與AD的可能相關(guān)機(jī)

16、制 Insulin/IGF受受體體細(xì)胞膜細(xì)胞膜MAPK PI3-KA胞外運(yùn)輸胞外運(yùn)輸IDE降解降解WntCDK-5 BACE1tau蛋白過度磷蛋白過度磷酸化酸化A形成形成 PKBGSK-3GSK-3Insulin/IGFv我們的研究顯示：DM大鼠腦組織中BACE1、 A表達(dá)較正常大鼠顯著增高。但今年Sato認(rèn)為DM患者腦A沉積并未增加，而是胰島素信號通路受損。 在神經(jīng)元，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對調(diào)節(jié)突觸功能和神經(jīng)元敏感性、tau蛋白磷酸化起了關(guān)鍵作用。 但其確切的細(xì)胞代謝信號通路(MAPK/ER /BACE1 、PI-3K/Akt/ BACE1/ A、Wnt/ A或CDK/ A) ? 蔡志友，晏勇。淀

17、粉樣前體蛋白蔡志友，晏勇。淀粉樣前體蛋白位分解酶位分解酶1 1與與-淀粉樣蛋白在糖尿病大鼠腦組織中的表達(dá)及行為學(xué)相關(guān)性淀粉樣蛋白在糖尿病大鼠腦組織中的表達(dá)及行為學(xué)相關(guān)性 解剖學(xué)報(bào)解剖學(xué)報(bào) 2010 2010，4141（1 1）：）：32-36 32-36 李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇-3激酶激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元-淀粉樣前體蛋白淀粉樣前體蛋白裂解酶裂解酶1表達(dá)的影響表達(dá)的影響 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志 2009；42（11）：）：737-741 Sato N, Role

18、of Insulin Signaling in the Interaction Between Alzheimer Disease and Diabetes Mellitus: A Missing Link to Therapeutic Potential. Curr Aging Sci. 2011 Jan 14 1） PI3K信號通路 給雄性SD大鼠注射胰島素和PI3K抑制劑Wortmannin觀察其對PI3K/Akt信號通路的激活與抑制作用，觀察PI3K/Akt信號通路對海馬神經(jīng)元BACE1表達(dá)的影響。 結(jié)果結(jié)果 注射胰島素的海馬PI3K信號通路下游信號分子Akt表達(dá)增加，Akt ser4

19、73位點(diǎn)磷酸化水平上調(diào)，GSK-3磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解產(chǎn)物CTF(C99)表達(dá)下調(diào)，A表達(dá)減少。 Wortmannin組的PI3K下游信號分子pAkt、Akt表達(dá)明顯被抑制，磷酸化GSK-3表達(dá)增加，同時成熟的BACE1和CTF的表達(dá)較對照組上調(diào)，A表達(dá)增加。 李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇-3激酶激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元-淀粉樣前體蛋白裂解酶淀粉樣前體蛋白裂解酶1表達(dá)的影響表達(dá)的影響 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志 2009；42（11）：）：737-741

20、 2）PC12細(xì)胞給予PI3-K抑制劑LY294002后A1-42及BACE-1表達(dá)顯著增高,ERK抑制劑PD98059無類似作用。孟濤孟濤 晏勇晏勇 張華，等張華，等.胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子1對對PC12細(xì)胞光硫醚細(xì)胞光硫醚-合成酶和硫化氫的影響及機(jī)制合成酶和硫化氫的影響及機(jī)制 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2010，31（12）：）：1296-99 3） IGF-1對對APP、C99及及C83蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)的影響的影響 IGF-1作用于作用于PC12細(xì)胞后，細(xì)胞后，Western blot顯示顯示PC12細(xì)胞細(xì)胞C99蛋白蛋白表達(dá)減少表達(dá)減少(56.1170.528;50.

21、1500.428; 21.2930.540)C83蛋白蛋白表達(dá)增加表達(dá)增加(125.4272.262;215.6672.427;251.0505.107) 這種作用這種作用具有劑量依賴性具有劑量依賴性，即，即IGF-1 80ng/ml時作用最強(qiáng)，時作用最強(qiáng)，但但I(xiàn)GF-1三個劑量三個劑量對對APP的蛋白表達(dá)的蛋白表達(dá)均無影響。均無影響。Zhang H, Yan Y. Neurochem Int. 2011;58(2):169-75. Zhang H, Yan Y. Neurochem Res. 2011;36(1):49-57. 4）IGF-1對對PI3-K/Akt信號通路信號通路的影響的影響

22、 80 ng/ml IGF-1作用于作用于PC12細(xì)胞后，其細(xì)胞后，其pAkt水平明顯增加，水平明顯增加，而而PI3-K抑制劑抑制劑LY294002 pAkt顯著減少顯著減少 (235.6805.074；100.953.177)，同時也，同時也抑制抑制IGF-1降低降低BACE-1 (37.9730.645; 93.8130.855)及及C99(42.2231.997; 121.6800.831)與與升高升高C83水平作用水平作用(128.6531.169；67.3970.564)，且，且具有劑量依賴性具有劑量依賴性。但但LY294002對對APP亦沒有明顯影響。亦沒有明顯影響。* 5）IGF-1對H2S代謝的影響 80 ng/mL IGF-1IGF-1顯著增加顯著增加CBSCBS表達(dá)表達(dá)，熒光定量PCR結(jié)果顯示與其一致。 IGF-1干預(yù)后培養(yǎng)的PC12細(xì)胞液中H2S濃度增高。 高劑量IGF-1組pERK1/2水平明顯上調(diào)：加入MAPK/ ERK通路特異性抑制劑PD98059(50 uM) 后pERK1/2水平明顯減少，CBS表達(dá)減少。IGF-1 80ng/L組較對照組H2S濃度顯著升高，加入MAP