1、2009年中國農(nóng)藥制劑加工及專用助劑技術(shù)交流會報告農(nóng)藥水懸浮劑加工中助劑的作用原理路福綏 莊占興 陳甜甜（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)化學(xué)制品研究所）報告提要：農(nóng)藥水懸浮劑為多相粗分散體系，熱力學(xué)穩(wěn)定性和動力學(xué)穩(wěn)定性均很差，成為制約農(nóng)藥水懸浮劑研究開發(fā)的瓶頸。農(nóng)藥水懸浮劑的熱力學(xué)穩(wěn)定性與其加工過程中使用的潤濕分散助劑有關(guān)，研究農(nóng)藥水懸浮劑加工中潤濕分散助劑的作用原理，對潤濕分散助劑的研發(fā)和選擇及解決農(nóng)藥水懸浮劑的熱力學(xué)穩(wěn)定性具有重要意義。農(nóng)藥水懸浮劑的動力學(xué)穩(wěn)定性可通過結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)，建立適當(dāng)?shù)挠|變結(jié)構(gòu)來解決。農(nóng)藥水懸浮劑（Suspension Concentrate,SC）是指以水為分散介質(zhì)，將不溶或微溶于水

2、的固體原藥、助劑經(jīng)濕法加工制得的的多相分散體系。 一、農(nóng)藥水懸浮劑的特點(diǎn)及加工中存在的問題農(nóng)藥水懸浮劑以水為基質(zhì)，具有分散顆粒小，界面積大，生物活性高，加工、使用安全，與環(huán)境相容性好等優(yōu)點(diǎn)1，是21世紀(jì)農(nóng)藥新劑型發(fā)展方向之一。農(nóng)藥水懸浮劑外觀為不透明懸浮體，其分散相粒徑一般為0.55m，平均粒徑23m，屬于多相粗分散體系，熱力學(xué)穩(wěn)定性和動力學(xué)穩(wěn)定性均很差。農(nóng)藥水懸浮劑在貯存過程中，熱力學(xué)自發(fā)變化的趨勢是分散的藥物顆粒聚結(jié)合并變大，分散穩(wěn)定性變差；另一方面由于分散相與介質(zhì)間的密度差，分散的藥物顆粒在重力作用下沉降，導(dǎo)致產(chǎn)品輕則分層，重則沉淀結(jié)塊而失去其懸浮穩(wěn)定性，其有效成分難以從包裝物倒出2。農(nóng)

3、藥水懸浮劑的分散穩(wěn)定性和懸浮穩(wěn)定性已成為制約其研究開發(fā)的瓶頸。二、農(nóng)藥水懸浮劑加工中潤濕分散助劑的作用提高農(nóng)藥水懸浮劑分散穩(wěn)定性的主要措施便是在其加工過程中加入潤濕分散助劑潤濕分散劑。目前，在農(nóng)藥水懸浮劑的研發(fā)中常用的潤濕分散劑主要有以下幾種類型3。 （1）陰離子潤濕分散劑在農(nóng)藥水懸浮劑的研究開發(fā)中常用的陰離子分散劑通常有烷基萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、芳基酚硫酸酯鈉、萘磺酸鈉甲醛縮合物、脂肪酰胺N甲基?；撬猁}，烷基丁二酸酯磺酸鹽、有機(jī)磷酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚甲醛縮合物硫酸鹽、木質(zhì)素磺酸鹽等。（2）非離子潤濕分散劑在農(nóng)藥水懸浮劑的研究開發(fā)中常用的非離子潤濕分散劑有：烷基酚、芳基酚聚氧乙烯醚；脂肪醇

4、聚氧乙烯醚，聚氧丙烯基環(huán)氧乙烷加成物、植物油環(huán)氧乙烷加成物及衍生物、脂肪酸聚氧乙烯醚等。（3）超分散劑超分散劑是一類高效的聚合物分散劑，一般具有“梳子”型結(jié)構(gòu)，在很長的疏水主鏈上連著許多聚環(huán)氧乙烷支鏈，其結(jié)構(gòu)如圖1所示4：圖1.“梳子”型聚合物分散劑結(jié)構(gòu)示意圖。例如：聚甲基丙烯酸酯為主鏈、聚氧乙烯為梳齒構(gòu)成的聚合分散劑：這類聚合物表面活性劑的分子量一般大于20000，因其具有很長的疏水主鏈和很多親水支鏈。超分散劑的結(jié)構(gòu)特征在于以錨固基團(tuán)及溶劑化鏈分別取代了表面活性劑的親水基團(tuán)與親油基團(tuán)5。超分散劑其錨固基團(tuán)能通過離子鍵、共價鍵、氫鍵及范德華力等相互作用以單點(diǎn)或多點(diǎn)錨固的形式牢固吸附于固體顆粒表

5、面，其溶劑化鏈則可以通過選用不同的聚合單體或改變共聚單體配比來調(diào)節(jié)它與分散介質(zhì)的相溶性，同時還可以通過增加溶劑化鏈的分子量以保證它在固體表面形成足夠的空間厚度。超分散劑具有特殊設(shè)計(jì)的分子結(jié)構(gòu)，其分子構(gòu)型有單端官能化聚合物、AB 嵌段型共聚物、錨固基團(tuán)處于中央的BAB 嵌段共聚物以及以錨固基團(tuán)為背、以溶劑化鏈為齒的梳形共聚物等。潤濕分散劑在農(nóng)藥水懸浮劑加工中所起的主要作用可歸結(jié)為以下幾個方面。（1）改變藥物界面的潤濕性，降低藥物顆粒界面間的吸引能農(nóng)藥水懸浮劑加工中所使用的潤濕分散劑多數(shù)為表面活性劑，表面活性劑具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，即由親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)兩部分組成。在農(nóng)藥水懸浮劑加工中加入表面活性劑

6、，表面活性劑分子的疏水部分在原藥顆粒界面吸附，親水部分朝向分散介質(zhì)水，使藥物界面由疏水變?yōu)橛H水而易于在水中分散，如圖2所示。同時，表面活性劑分子在藥物界面的吸附還可降低分散的原藥顆粒界面的吸引能，減少藥物顆粒間合并的趨勢，從而提高農(nóng)藥水懸浮劑的分散穩(wěn)定性。疏水基親水基圖2 表面活性劑在農(nóng)藥顆粒上的吸附（2）靜電排斥作用離子型分散劑在藥物界面吸附，可使藥物界面上帶有電荷，并在藥物界面周圍形成擴(kuò)散雙電層，產(chǎn)生電動電勢。當(dāng)兩個帶有相同電荷的藥物粒子相互靠近時，由于擴(kuò)散雙電層重疊而產(chǎn)生的靜電排斥迫使藥物粒子相互分開，從而保持其分散穩(wěn)定性。如圖3所示。圖3 帶電顆粒的靜電排斥示意圖（3）空間穩(wěn)定作用某些

7、大分子分散劑能通過空間穩(wěn)定作用提高農(nóng)藥水懸浮劑的分散穩(wěn)定性。其穩(wěn)定機(jī)理一般認(rèn)為是大分子分散劑在藥物粒子界面上吸附并形成一個致密的吸附層。這種藥物粒子界面的致密吸附層會對粒子間的進(jìn)一步靠近產(chǎn)生空間位阻作用，從而保持水懸浮劑的分散穩(wěn)定性，如圖4所示。具有空間穩(wěn)定作用的大分子分散劑需具備一定分子量（一般為500020000），以保證其吸附層具有一定的厚度。另外其大分子鏈上需具有兩類基團(tuán)，一類是能在分散的農(nóng)藥顆粒上強(qiáng)烈吸附的基團(tuán)，以保證大分子表面活性劑能在農(nóng)藥顆粒上形成穩(wěn)定的吸附，另一類是具有良好水化作用的基團(tuán)，以保證伸入介質(zhì)水中的大分子部分具有良好的柔性，只有如此，才能產(chǎn)生有效的“位阻”，保持農(nóng)藥水

8、懸浮劑良好的分散穩(wěn)定性。 圖4 空間穩(wěn)定作用示意圖 三、潤濕分散助劑在藥物界面的吸附特性綜上所述，潤濕分散劑在農(nóng)藥水懸浮劑加工中的作用與其在藥物界面上的吸附有關(guān)，因此深入研究潤濕分散助劑在藥物界面的吸附特性對解釋潤濕分散劑在農(nóng)藥水懸浮劑加工中的作用原理具有重要意義。近年來，我們實(shí)驗(yàn)室研究了不同分子量MOTAS分散劑（英國卜內(nèi)門公司生產(chǎn)）和NNO（浙江省上虞市杜浦化工廠生產(chǎn)）分散劑在氟鈴脲界面的吸附特性，其研究結(jié)果如下5，6：圖5 不同分子量MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲界面的吸附等溫線吸附等溫線接近Langmuir型，采用Langmuir等溫吸附方程對圖5中的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，求得吸附平衡

9、常數(shù)k和飽和吸附量，如表1所示。表1 Langmuir等溫吸附方程的參數(shù)（）分散劑k/mg.g-1R2MOTASMOTAS(未分級)0.009745.9430.9935<100000.007084.5760.996810000-300000.009096.1670.9708>300000.015166.1730.9791NNONNO(未分級)0.004464.6230.9785100000.003214.2660.986410000-300000.006294.6290.9761300000.006304.9350.9768 由表1可見，隨著分散劑分子量的增大，其在氟鈴脲界面的飽和

10、吸附量和平衡常數(shù)k增大，表明分散劑隨著分子量的增加在氟鈴脲表面的吸附能力增強(qiáng)。MOTAS在氟鈴脲界面的飽和吸附量和平衡常數(shù)k均大于NNO，表明MOTAS分散劑在氟鈴脲表面的吸附能力強(qiáng)于NNO。根據(jù)飽和吸附量與其相對分子質(zhì)量 間的關(guān)系（），求得分散劑在藥物顆粒界面的吸附狀態(tài)參數(shù)（=1為垂直狀態(tài)吸附；=0為水平狀態(tài)吸附；0<<1為彎曲狀態(tài)吸附）。圖6 分散劑在固體表面的吸附狀態(tài)MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲顆粒界面的吸附狀態(tài)參數(shù)值分別為0.3948、0.1318，說明MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲表面的吸附狀態(tài)介于垂直(=1)與水平(=0)之間，且小于0.5，應(yīng)該屬于彎

11、曲狀的多點(diǎn)吸附，其中NNO分散劑在氟鈴脲顆粒表面更接近水平狀態(tài)。我們采用X光電子能譜法測定了MOTAS、NNO分散劑在氟鈴脲顆粒界面的吸附層厚度，結(jié)果如表2所示：表2 分散劑MOTAS、NNO在氟鈴脲表面的吸附層厚度分子量（Mw）吸附層厚度 /(nm)MOTASNNO未分級8.005.97100003.091.6510000-300008.786.14300009.246.77由表2見，MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲顆粒界面的吸附層厚度均隨著分子量增大而增大，說明分子量增大較大的分散劑具有較好的“空間位阻”效果； MOTAS分散劑在氟鈴脲顆粒界面的吸附層厚度明顯大于NNO， 這是MOT

12、AS分散劑對氟鈴脲水懸浮劑分散穩(wěn)定效果較好的原因之一。我們還測定了不同分子量的MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲顆粒界面的吸附對其電位的影響，其結(jié)果如圖7所示：表3 不同分子量分散劑對氟鈴脲表面電位的影響由表3可見：隨著分散劑MOTAS、NNO質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，其電位增大，達(dá)到一定值后，都有下降的趨勢。這可能是由于當(dāng)分散劑在顆粒表面的吸附達(dá)到飽和時，吸附層的分子數(shù)不再變化，再增加分散劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)， 其反號離子進(jìn)入擴(kuò)散層，壓縮雙電層，使顆粒表面的電位下降。研究結(jié)果表明：MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲界面的吸附均為單分子層吸附，且符合Langmuir吸附等溫式，其飽和吸附量、吸附平衡常數(shù)

13、k和吸附層厚度均隨分散劑相對分子質(zhì)量增加而增大。MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲表面的吸附狀態(tài)屬于彎曲狀的多點(diǎn)吸附，其中NNO分散劑在氟鈴脲顆粒表面更接近水平狀態(tài)。MOTAS分散劑和NNO分散劑在氟鈴脲界面吸附后其電位增大，且其吸附層厚度隨著其相對分子質(zhì)量的增加而增大，說明MOTAS分散劑和NNO分散劑吸附后能在氟鈴脲顆粒界面形成一定厚度的保護(hù)膜，具有靜電排斥和空間位阻雙重作用，從而維持氟鈴脲水懸浮劑的分散穩(wěn)定性，相對分子質(zhì)量較大的分散劑在氟鈴脲界面形成的保護(hù)膜較厚，對氟鈴脲水懸浮劑的穩(wěn)定分散效果較好。四、農(nóng)藥水懸浮劑觸變結(jié)構(gòu)的構(gòu)建及其流變特性農(nóng)藥水懸浮劑屬于粗分散體系。由于分散的藥物顆

14、粒與介質(zhì)間存在密度差，在重力作用下易沉降，為懸浮不穩(wěn)定體系。 我們曾對國內(nèi)生產(chǎn)的懸浮劑產(chǎn)品與國外生產(chǎn)的懸浮劑產(chǎn)品的流變特性及懸浮穩(wěn)定性進(jìn)行了對比研究，其結(jié)果如表37，8所示。表3.不同產(chǎn)品的分層率與流變參數(shù)(30)樣品屈服值B/Pa塑性黏度p/Pa· s貯存半年貯存一年貯存兩年復(fù)方多菌靈懸浮劑（國產(chǎn)）0.6210.0182上部開始分層，下部無沉淀上部明顯分層，下部有沉淀上部顯著分層，下部沉淀變硬銅高尚懸浮劑（Nufarm Pte Ltd）6.7830.0111上部無分層，下部無沉淀上部無分層，下部無沉淀上部無分層，下部無沉淀研究結(jié)果表明，農(nóng)藥水懸浮劑懸浮穩(wěn)定性與其屈服值有關(guān)。一般當(dāng)屈

15、服值維持在410Pa時，農(nóng)藥水懸浮劑具有較好的懸浮穩(wěn)定性。一定的屈服值表示懸浮穩(wěn)定性好的農(nóng)藥水懸浮劑具有一定強(qiáng)度的觸變結(jié)構(gòu)。在靜止時，這種結(jié)構(gòu)能承托藥物顆粒阻礙其沉降，使農(nóng)藥水懸浮劑在貯藏過程中不沉降，不分層，保持其懸浮穩(wěn)定性；在一定外力（如搖動）作用下，其結(jié)構(gòu)被破壞，可恢復(fù)其流動性而易于倒出。農(nóng)藥水懸浮劑的這種觸變結(jié)構(gòu)強(qiáng)度必須適當(dāng)，結(jié)構(gòu)太弱不能達(dá)到承托藥物顆粒阻礙其沉降的目的；結(jié)構(gòu)太強(qiáng)，經(jīng)搖動不能破壞時，則難以從包裝物中倒出。 農(nóng)藥水懸浮劑的這種結(jié)構(gòu)強(qiáng)度可通過其流變特性的測定來研究。為了使農(nóng)藥水懸浮劑能形成一定的觸變結(jié)構(gòu)，需加入一定的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑。常用的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑有水合性強(qiáng)的無機(jī)物，如硅酸鋁鎂

16、等；某些親水性好的高分子聚合物如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、黃原酸膠、聚炳烯酸鈉、可溶性淀粉等在介質(zhì)水中形成一定結(jié)構(gòu)，可有效地阻礙藥物顆粒的沉降，使其保持較好的懸浮穩(wěn)定性。近年來，我們根據(jù)農(nóng)藥水懸浮劑懸浮穩(wěn)定性的研究結(jié)果調(diào)制出一種結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑，使懸浮劑產(chǎn)品可形成一定的觸變性結(jié)構(gòu)，較好地解決了某些農(nóng)藥水懸浮劑懸浮穩(wěn)定性差的問題。五、展望農(nóng)藥水懸浮劑的研究開發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜而艱巨的工作，涉及諸多學(xué)科，需要助劑研發(fā)合成、農(nóng)藥劑型加工、農(nóng)藥生物活性測定多方面人員合作。通過研究農(nóng)藥水懸浮劑加工中助劑的作用原理，對助劑的研發(fā)和選擇及解決農(nóng)藥水懸浮劑的穩(wěn)定性具有重要意義。為加速開展水基化新劑型農(nóng)藥的研究開發(fā)，我們真誠期望與新劑型農(nóng)藥專用助劑研發(fā)單位和生產(chǎn)企業(yè)密切合作，共同研制開發(fā)水基化新劑型農(nóng)藥專用高效助劑，為我國的農(nóng)藥劑型加工和農(nóng)藥專用高效助劑的研發(fā)生產(chǎn)作出貢獻(xiàn)主要參考文獻(xiàn)1周本新等，農(nóng)藥新劑型，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，1994年8月2路福綏，農(nóng)藥懸浮劑的物理穩(wěn)定性，農(nóng)藥，Vol.39，2000（10），8103王早驤，農(nóng)藥助劑，化學(xué)工業(yè)出版社，19974阮朗編譯，農(nóng)藥制劑