1、喹諾酮呋喃類(lèi)硝基咪唑磺胺抗菌藥物課件母核：母核：1,4-二氫二氫-4-氧氧-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系喹諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系FOOOHN3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍作用機(jī)制 抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNADNA回旋酶（回旋酶（gyrase)gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,IV,從而影響從而影響DNADNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。拓?fù)洚悩?gòu)酶：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類(lèi)抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類(lèi)主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶。DNA 回旋

2、酶：主要影響DNA合成過(guò)程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。 一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長(zhǎng)代謝一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長(zhǎng)代謝作用機(jī)制分代分代抗菌譜抗菌譜抗菌活性抗菌活性應(yīng)用應(yīng)用第一代第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代第二代擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強(qiáng)敏感菌所致各種感染第四代第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強(qiáng)敏感菌所致各種感染主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚

3、軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等 腸道感染和傷寒 志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門(mén)菌引起的胃腸炎 沙門(mén)菌引起的傷寒和副傷寒成人患者首選喹諾酮泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎 銅綠假單胞菌性尿道炎 前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染 支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團(tuán)菌 由于對(duì)結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的 結(jié)核桿菌, 用作第二線(xiàn)藥物治療結(jié)核病。首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及-內(nèi)酰胺類(lèi)首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物藥物上市時(shí)間及國(guó)家上市時(shí)間及國(guó)家撤市時(shí)間撤市時(shí)間撤市原因撤市原因替馬沙星1992，美國(guó)1992溶

4、血性貧血，低血糖，腎衰司帕沙星1993，日本1995嚴(yán)重的光毒性格帕沙星1997，德國(guó)1999Q-T間期延長(zhǎng)曲伐沙星1997，美國(guó)1999肝臟毒性加替沙星1999，美國(guó)2006血糖紊亂、心臟全球近20年撤出市場(chǎng)的喹諾酮類(lèi)藥物在無(wú)害的陽(yáng)光照射劑量下產(chǎn)生的異常皮膚損害反應(yīng)（皮膚潮紅和腫痛）通常發(fā)生在裸露皮膚，但有時(shí)覆蓋部位也可發(fā)生類(lèi)似反應(yīng) 胃腸道不良反應(yīng)：司帕沙星，氟羅沙星，格帕沙星（10%），其他 （2%8%） 中樞神經(jīng)毒性:按發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大小排序依次為:莫西沙星(5.4%)曲伐沙 星(4.4%)諾氟沙星司帕沙星（4.2%）環(huán)丙沙星(1.6%)依諾沙星 (1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.

5、6%)左氧氟沙星(0.2%1.1%) 不良反應(yīng)中樞神經(jīng)毒性 機(jī)制：機(jī)制：氟喹諾酮藥物可抑制氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮 表現(xiàn)：表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。 高危：高危：老年人，同時(shí)使用非甾體類(lèi)抗炎藥或茶堿的人群， 癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。 肝毒性 一過(guò)性肝酶升高：格帕沙星（12%16%）其他（3%） 嚴(yán)重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18個(gè)月），莫西沙星（8例/10年） 血糖紊亂 低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%）， 莫西沙星（0.65%） 高血糖：加替沙星（0.1%0.6%，1%

6、3.3%），吉米沙星（1.4%）不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等 皮膚反應(yīng) 光毒性：司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星（10%），除此之外的 品種（2.5%） 皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%） 軟骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品種（1.5%） 肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品種（0.4%，左氧氟沙星 /氧氟沙星環(huán)丙沙星其他）在未成年動(dòng)物中應(yīng)用可致關(guān)節(jié)軟骨病變發(fā)生，故18歲以下者應(yīng)避免使用。 危險(xiǎn)人群：年齡 60歲的老年人，接受糖皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運(yùn)動(dòng)員或從事劇烈活動(dòng)者，既往曾有肌腿問(wèn)

7、題者(如有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史)，腎功能不全患者。 2008年7月美國(guó)FDA要求所有上市的全身應(yīng)用的氟喹諾酮類(lèi)藥物增加黑框警告，提示肌鍵炎和肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，在用藥過(guò)程中，一旦發(fā)生肌腱炎或者肌腱斷裂，須立即停藥，嚴(yán)禁運(yùn)動(dòng)。 心血管系統(tǒng)毒性心血管系統(tǒng)毒性Q-TQ-T間期延長(zhǎng)：間期延長(zhǎng)：司帕沙星（928ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。尖端扭轉(zhuǎn)：尖端扭轉(zhuǎn)：司帕沙星（14.5/100萬(wàn)），室速格帕沙星（報(bào)告的7例死亡病例中3例出現(xiàn)室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美國(guó)FDA 1997-2003報(bào)告了與左氧氟沙星相關(guān)的TdP47例，與莫西沙星相關(guān)的TdP18例

8、，與環(huán)丙沙星相關(guān)的TdP2例，與加替沙星相關(guān)的TdP33例）環(huán)丙沙星被認(rèn)為是目前發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件最少的氟喹諾酮類(lèi)藥物。 血液系統(tǒng)毒性：溶血，血小板減少。替馬沙星（0.02%）。 抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。 西沙比利:喹諾酮類(lèi)藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。 氨基糖甙類(lèi)：氨基糖甙類(lèi)：這兩類(lèi)藥物對(duì)革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過(guò)抑制DNA回旋酶并阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時(shí)藥效增加，同時(shí)聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長(zhǎng)。 -內(nèi)酰胺類(lèi)：內(nèi)酰胺類(lèi)：-內(nèi)

9、酰胺類(lèi)可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成,造成細(xì)胞壁缺損,從而使喹諾酮類(lèi)易于發(fā)揮殺菌作用。 其他抗菌藥類(lèi)合用對(duì)療效的影響其他抗菌藥類(lèi)合用對(duì)療效的影響 與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細(xì)胞膜的通透性，可明顯 增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。 環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對(duì)非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感, 28%有協(xié)同抑制作用 抗厭氧菌方面， 喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無(wú)關(guān)作用。 合用使毒副反應(yīng)增加的有合用使毒副反應(yīng)增加的有: : 喹諾酮類(lèi)藥物與萬(wàn)古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀; 喹諾酮藥物與氯霉素、

10、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低,同時(shí),對(duì)肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進(jìn)一步加重; 環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對(duì)腎功能不全者損害更大。 與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長(zhǎng)和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦聯(lián)合使用。磺胺類(lèi)抗菌藥物磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺（簡(jiǎn)稱(chēng)磺胺）的衍生物：藥物作用機(jī)理 細(xì)菌不能直接利用其生長(zhǎng)環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對(duì)氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移

11、酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖所必須的成分。磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA類(lèi)似，能與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖受到抑制。短效類(lèi)短效類(lèi)中效類(lèi)中效類(lèi)長(zhǎng)效類(lèi)長(zhǎng)效類(lèi)：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺藥用于全身性感染的磺胺藥：柳氮磺吡啶(SASP)用于腸道感染的磺胺藥用于腸道感染的磺胺藥：磺胺米隆(SML) 磺胺嘧啶銀(SD-Ag) 磺胺醋酰鈉(SA-Na)外用的磺胺藥外用的磺胺藥中效磺胺 磺胺嘧啶（SD） 仍然是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的優(yōu)良藥物，其抗菌作用和

12、療效均較好，口服后有較多藥物（40%-80%）進(jìn)入腦脊液中。由于腦膜炎雙球菌菌株對(duì)本品耐藥者日益增多，故本品在某些地區(qū)已不是治療流腦的首選藥物。缺點(diǎn)為乙?；瘦^高，應(yīng)用后有出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的可能。合理運(yùn)用應(yīng)用磺胺藥要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥?；前匪幱糜陬A(yù)防的主要適應(yīng)癥為流腦和風(fēng)濕熱，用于治療的 主要適應(yīng)癥為流腦、菌痢、腸炎、鼠疫等及敏感細(xì)菌（如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡 菌、大腸桿菌、變形桿菌等）所致的各種感染。病毒性疾病或疑為病毒性疾病則不宜用磺胺藥。磺胺藥對(duì)各種病毒性感染并無(wú)療效。咽峽炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分為病毒所引起，因此很少有采用磺胺藥的指征。發(fā)熱原因不明者不宜用磺胺。因其應(yīng)用后常使正

13、確診斷難以建立而延誤了恰當(dāng)?shù)闹委煛?yīng)盡量避免皮膚、粘膜等局部應(yīng)用磺胺藥。 局部應(yīng)用后易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，有礙于日后全身性應(yīng)用，同時(shí)也易于導(dǎo)致耐藥菌侏的產(chǎn)生。用量應(yīng)適當(dāng)，療程應(yīng)充足，以免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性或引起復(fù)發(fā)劑量過(guò)大過(guò)小均不適宜，過(guò)小起不了治療作用，反可促使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。甲硝唑甲硝唑抗菌譜抗菌譜 對(duì)大多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用。對(duì)下列厭氧菌有較好的抗菌作用： 擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌； 梭形桿菌屬； 梭狀芽胞桿菌屬，包括破傷風(fēng)桿菌； 部分真桿菌； 消化球菌和消化鏈球菌等。 抗原蟲(chóng)：阿米巴原蟲(chóng)、滴蟲(chóng)、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆膿感

14、染，皮膚軟組織、骨和骨關(guān)節(jié)等部位的感染，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染。 抗原蟲(chóng)：阿米巴病、滴蟲(chóng)性陰道炎、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)病 偽膜性腸炎：本病的發(fā)生與長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素有關(guān)。首選藥物為萬(wàn)古霉素，該藥停用后易復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道，用甲硝唑治療偽膜性腸炎同口服萬(wàn)古霉素同樣有效。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 消化道反應(yīng)：最為常見(jiàn)，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療； 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：有頭痛、眩暈，偶有感覺(jué)異常、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。 少數(shù)病例發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、白細(xì)胞減少等，均屬可逆性，停藥后自行恢復(fù)。注意事項(xiàng) （1）對(duì)診斷的干擾：本品的代謝產(chǎn)物可

15、使尿液呈深紅色。 （2）肝功能?chē)?yán)重?fù)p害者本品代謝緩慢，藥物及其代謝物易在體內(nèi)積蓄，應(yīng)予減量，且應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)。 （3）本品可抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，用藥期間應(yīng)戒酒，飲酒后可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀。 （4）孕婦及哺乳期婦女慎用替硝唑替硝唑藥理作用 對(duì)原蟲(chóng)(溶組織阿米巴、陰道滴蟲(chóng)等)和厭氧菌有良好活性。 對(duì)阿米巴和蘭氏賈第蟲(chóng)的作用優(yōu)于甲硝唑。 本品對(duì)脆弱類(lèi)桿菌、梭桿菌屬和費(fèi)氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，適應(yīng)癥適應(yīng)癥 用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染； 用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥； 用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲(chóng)病、賈第蟲(chóng)病等的治療；不良反應(yīng)不良反應(yīng) 不良反應(yīng)少而輕微，偶有消化道癥狀、個(gè)別有眩暈感、口腔金屬昧、皮疹、頭痛或白細(xì)胞減少。 相互作用相互作用 1本品能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝，加強(qiáng)它們的作用，引起凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。 2.與土霉素合用時(shí)，土霉素可干擾本品清除陰道滴蟲(chóng)的作用。 3.有抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，在使用本品過(guò)程中應(yīng)避免飲酒。 【注意事項(xiàng)】 1.禁用