1、發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)u1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性NOOHOClA第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸萘啶酸吡咯酸NNOOOHNNNONOOHu抗菌譜窄抗菌譜窄u抗革蘭氏陰性菌藥物抗革蘭氏陰性菌藥物u對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用u限于尿路感染和腸道感染限于尿路感染和腸道感染u體內(nèi)易被代謝，組織濃度低，中體內(nèi)易被代謝，組織濃度低，中樞毒性較大樞毒性較大u現(xiàn)已少用現(xiàn)已少用第二代喹諾酮類抗菌藥NNNONOOHHN西洛沙星西洛沙星NNOOOHOO吡哌酸吡哌酸u引入堿性的哌嗪基u 堿性和水溶性增加，抗菌活性增加u哌嗪基與DNA促旋酶B亞基作用，增加藥物對(duì)DNA促旋酶的親和力NNNONO

2、OHHN吡哌酸吡哌酸第二代喹諾酮類抗菌藥u比較穩(wěn)定，不易被代謝比較穩(wěn)定，不易被代謝u抗菌譜窄抗菌譜窄u目前應(yīng)用不多，已逐漸被第目前應(yīng)用不多，已逐漸被第三代取代三代取代第三代喹諾酮類抗菌藥第三代喹諾酮類抗菌藥u氟喹諾酮類u6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基諾氟沙星諾氟沙星NOOOHFNHNu 抗菌譜廣u對(duì)革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的作用u良好的組織滲透性，應(yīng)用擴(kuò)大到人體各部位u不易代謝最常用的合成抗菌藥常見的氟喹諾酮類藥物常見的氟喹諾酮類藥物NNONNFOHO依洛沙星NONNFOHO氧氟沙星ONONNFOHO左氧氟沙星ONONNFOHO培氟沙星喹諾酮類喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式A A、B B環(huán)稠合而

3、成環(huán)稠合而成A A環(huán)：芳香雜環(huán)，環(huán)：芳香雜環(huán)，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或雜原子原子或雜原子N N1 1：有取代基：有取代基B B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）NXOCOOHBA結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型NOOHONNOOHO喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星NOOHONNNNOOHO作用機(jī)理u選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶u1、拓?fù)洚悩?gòu)酶IVu解鏈酶u在細(xì)菌DNA復(fù)制時(shí)，將纏繞的子代染色體釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IVIV解環(huán)連解環(huán)連喹諾酮類喹諾酮類抑制抑制拓?fù)洚悩?gòu)

4、酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性的解環(huán)連活性阻礙細(xì)菌阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制復(fù)制細(xì)菌死亡。細(xì)菌死亡。喹諾酮類喹諾酮類2、DNADNA旋轉(zhuǎn)酶旋轉(zhuǎn)酶喹喹諾酮類藥物能否影響人諾酮類藥物能否影響人體體DNA復(fù)制復(fù)制p哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少重點(diǎn)藥物：諾氟沙星u1-乙基乙基-6-氟氟- 1,4-二氫二氫-4-氧代氧代-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸u氟哌酸氟哌酸NONHNF1234567OHON諾氟沙星 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NONHNF1234567OHO氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的藥

5、效基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)理化性質(zhì)u酸堿性u(píng)穩(wěn)定性u(píng)離子絡(luò)合反應(yīng)NONHNFOHO穩(wěn)定性穩(wěn)定性u(píng)在室溫下相對(duì)穩(wěn)定u光照分解（光毒性）u使用前后應(yīng)避光u脫羧u在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69脫羧物NONHNFOHO光照分解產(chǎn)物光照分解產(chǎn)物NONHH2NFOHONOH2NFOHONONHNF離子絡(luò)合反應(yīng)離子絡(luò)合反應(yīng)u極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物u3,4-位羧基和羰基XYNOR4R5R2R3R1OHO臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用u治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病HNNNOFOHO重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星u 1-環(huán)丙基環(huán)丙基-6-氟氟-1,4-二氫二氫-4-氧代氧代-7-(1-哌

6、嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸NOOOHFNHN環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星代謝代謝u主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合u哌嗪環(huán)易被代謝，代謝物活性減少uN-去甲基u N旁碳原子的羥化，進(jìn)一步氧化為酮u 氮氧化及哌嗪開環(huán)HNNNOFOHONNNOFOHOHNNNOFOHO培氟沙星NOOOHFNHNNOOOHFNHNHONOOOHFNHNO環(huán)丙沙星HNNNOFOHOHNNNOFOHOONNOFOHOH2NH2N沙星類似物NONHNFOHO洛美沙星NONNFOHO氟羅沙星F FNNONNFOHO依洛沙星NONNFOHO培氟沙星FNOOOHFNHN斯斯帕帕沙沙星星NH2FNOOOHFNN妥妥美美沙沙星星NH2F

7、NOOOHFN莫莫西西沙沙星星OHNHHNOOOHFNHN替替馬馬沙沙星星FFXNROOHO12345678是藥效必不可少的基團(tuán)，是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時(shí)活被其它取代基替換時(shí)活性消失性消失基本母核，必須基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢與芳環(huán)或雜環(huán)駢合。合。引入取代基活引入取代基活性消失或減弱性消失或減弱 1 位取代基對(duì)抗菌活性位取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、環(huán)丙基、氟乙基或帶吸環(huán)丙基、氟乙基或帶吸電子的芳基較好。電子的芳基較好。 6 位取代基對(duì)活性影響很位取代基對(duì)活性影響很重要，重要，F(xiàn)ClCN=NH2=H，F(xiàn)可比可比H的類似物大的類似物大30倍。倍。

8、引入取代基可明顯增強(qiáng)活引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，其順序位：哌嗪性，其順序位：哌嗪二二甲氨基甲氨基甲基甲基鹵素鹵素氫，氫，以哌嗪基為最佳。以哌嗪基為最佳。有取代基時(shí)，以氨基為最有取代基時(shí)，以氨基為最好，其它取代基對(duì)活性均好，其它取代基對(duì)活性均有影響有影響構(gòu)效關(guān)系小結(jié)小結(jié)u重點(diǎn)藥物u諾氟沙星、環(huán)丙沙星u喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系u喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性復(fù)習(xí)題復(fù)習(xí)題u喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的 ABA. 旋轉(zhuǎn)酶B. 拓?fù)洚悩?gòu)酶IVC. P-450D. 二氫葉酸合成酶E. 二氫葉酸還原酶u下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的 BA. N-1位若為脂肪烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基

9、體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2位上引入取代基后活性增加 uC. 3位羧基和4位酮基時(shí)此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少E. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大u從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為 DA. 萘啶酸類B. 噌啉羧酸類C. 吡啶并嘧啶羧酸D. 喹啉羧酸類E. 苯并咪唑類思考題思考題u喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長(zhǎng)？結(jié)核病u結(jié)核病是由結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌引引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生

10、的病理變化復(fù)雜、病程長(zhǎng)、病變差異化復(fù)雜、病程長(zhǎng)、病變差異大大u由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂類脂u對(duì)酸，堿和某些消毒劑有高度對(duì)酸，堿和某些消毒劑有高度的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性u(píng)對(duì)環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)性對(duì)環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)性u(píng)易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性抗結(jié)核藥分類抗結(jié)核藥分類合合 成成 類類抗生素類抗生素類 異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥代表藥1、重點(diǎn)藥物：異煙肼、重點(diǎn)藥物：異煙肼u（雷米封）u 4-吡啶甲酰肼u4-Pyridinecarboxylic acid hydrazideNONHNH21234發(fā)

11、現(xiàn)發(fā)現(xiàn)u藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)u縮氨基硫脲的衍生物具有抗結(jié)核作用NHONHNNH2S氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性NNNHNH2S異煙醛縮氨硫脲u合成的中間體Isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用uIsoniazid成為抗結(jié)核的首選藥物NNNHNH2SNOHNNH2作用機(jī)理作用機(jī)理1u干擾干擾NAD+正正常的氧化還原常的氧化還原反應(yīng)反應(yīng)O-ONOOOH OHOPOPOO O O OOH OPO3HNNNNNH2NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)NHNNH2ONHNNH2ONO-OO-ONOOOH OHOPOPOO O O OOH OPO3HNNNNNH2cell wallcell

12、wall作用機(jī)理作用機(jī)理2u抑制酶菌酸的合成 酶菌酸：分枝桿菌的專有成分，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分uIsoniazid對(duì)結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性類似物u腙類衍生物異煙腙腙類衍生物異煙腙u異煙肼與香草醛合成異煙肼與香草醛合成u抗結(jié)核作用與異煙肼相似，毒性抗結(jié)核作用與異煙肼相似，毒性低，不損害肝功能低，不損害肝功能NOHNNH2OHOOHNOHNNOOH+Isoniazid腙類衍生物腙類衍生物NOHNNOHOOHOOH葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣NOHNNOCaONHNON異煙肼的理化性質(zhì)異煙肼的理化性質(zhì)u與金屬離子絡(luò)合與金屬離子絡(luò)合u穩(wěn)定性穩(wěn)定性u(píng)堿性液中分解堿性液中分解u還原性還原性NOHNNH2

13、與金屬離子絡(luò)合u與銅離子與銅離子u酸性條件成一分子螯合物，呈紅色酸性條件成一分子螯合物，呈紅色upH7.5時(shí)，成兩分子螯合物時(shí)，成兩分子螯合物NONNH2CuNONNH2CuNONH2Nu微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色u配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸水解性u(píng)酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解u光、金屬離子、溫度、光、金屬離子、溫度、pH等都等都影響水解速度影響水解速度NOHNNH2NOOHNH2NH2+堿性液中分解堿性液中分解NOOMNONH2NOHNNHNOHNHN異煙酸鹽 異煙酰胺 二異煙酰雙肼還原性u(píng)氧化生成異煙酸，放出氮?dú)庋趸僧悷熕?，放出氮?dú)鈛溴溴u碘碘u

14、溴酸鉀溴酸鉀u硝酸銀等硝酸銀等NOHNNH2溴氧化u溴水褪色 NOHNNH2NOOH+ HBr + N2Br2硝酸銀氧化u與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別可用于鑒別NOHNNH2NOOH+ 4AgNO3 + H2O+ 4Ag + N2 + 4HNO3吸收吸收u口服迅速被吸收u應(yīng)空腹使用u食物和各種耐酸藥物可以干擾或延誤吸收u特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠代謝NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONOHOH2NNHOHNNHOONHNOCO2H主要肝毒性代謝特點(diǎn)u主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除uN-乙酰異煙肼的活性

15、僅1u乙?；俣鹊牟町恥對(duì)乙酰化速度較快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量u注意人種差異代謝代謝-肝毒性肝毒性u(píng)乙酰肼具肝毒性u(píng)乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物u乙酰肼被認(rèn)為是微粒體P-450的底物u可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白形成異煙肼的合成異煙肼的合成NOHNNH2NNOOHNH2NH2 2、對(duì)氨基水楊酸u發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)u1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核菌呼吸促進(jìn)結(jié)核菌呼吸u抗代謝原理，抗代謝原理，1946年找到了對(duì)年找到了對(duì)氨基水楊酸鈉氨基水楊酸鈉COONaOHNH2作用機(jī)制作用機(jī)制u與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶u使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖COO

16、NaOHNH2代謝代謝u氨基的乙?；痷羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合 COOHOHNH2應(yīng)用應(yīng)用u 與異煙肼合用帕司煙肼u減少異煙肼的乙?；?，即作為乙酰化底物，增加異煙肼的血漿中的水平u主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療3、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)u隨機(jī)篩選隨機(jī)篩選u對(duì)對(duì)1,2-亞乙胺衍生物隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)亞乙胺衍生物隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)鹽酸鹽酸乙胺丁醇乙胺丁醇對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的作用的作用NHHNHOOH結(jié)構(gòu)特點(diǎn)u兩個(gè)手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體u藥用為右旋體u是內(nèi)消旋體12倍u是左旋體的200500倍NHHNHOOH二、抗結(jié)核抗生素二、抗結(jié)核抗生素u氨基糖苷類u鏈霉素、卡那霉素u利福霉素*u環(huán)絲氨酸u紫霉素

17、u卷曲霉素利福霉素u鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到u A,B,C,D,Eu堿性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定堿性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定u僅利福霉素僅利福霉素B分離得到純品分離得到純品利福霉素利福霉素BOOOHOOHNHOOOHOHOOOOHO1234567891011121314151625結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：27個(gè)碳原子大環(huán)內(nèi)個(gè)碳原子大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素：酰胺類抗生素：1、立體脂肪鏈、立體脂肪鏈2、平面芳香核部分、平面芳香核部分萘核萘核抗菌作用較弱利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素結(jié)構(gòu)改造u利福霉素利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解經(jīng)氧化、還原、水解得得SV OHOOHOOHNHOOOOHOHOOHON

18、HOOOOOOOHOOHONHOOOH2OOHOOHOHOHNHOO對(duì)革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素對(duì)革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強(qiáng)，但口服吸收較差強(qiáng)，但口服吸收較差利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素結(jié)構(gòu)改造u利福霉素B的羧基u成酯、酰胺和酰肼等u利福米特u吸收不好，只能注射OOOHOOHNHOOOHOHOOONO1234567891011121314151625利福米特利福米特利福平利福平u3-甲?；Ｃ顾豐V與1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙OOOHOHOHNHOOOHOHOOOOHNH2NN利福平利福平OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺點(diǎn)：

19、細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快利福定和利福噴丁利福定和利福噴丁OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNOOOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO重點(diǎn)藥物：利福平重點(diǎn)藥物：利福平u3-(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基甲基 利福霉素u甲哌利福霉素OOOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123理化性質(zhì)理化性質(zhì)u還原性u(píng)酸分解OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO還原性u(píng)1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)萘二酚結(jié)構(gòu)u遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)u堿性條件下易氧化成醌型化合物堿性條件下易氧化成醌型化合物OOOHOHOHNHOOO

20、HOHOONNNO酸性分解酸性分解u醛縮氨基哌嗪醛縮氨基哌嗪u在強(qiáng)酸中易在在強(qiáng)酸中易在C=N處分解處分解u酸度應(yīng)在酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)范圍內(nèi)OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO酸分解產(chǎn)物酸分解產(chǎn)物OOOHOHOHNHOOOHOHOOOH2NNNOH作用機(jī)理作用機(jī)理u抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（DDRP）u形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制酶的活性u(píng)阻斷RNA合成中的鏈起始，導(dǎo)致RNA合成的抑制uDNA依賴的RNA聚合酶(DDRP)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)u芳香氨基酸芳香氨基酸u含兩個(gè)含兩個(gè)ZnZn原子原子 與酶的結(jié)合與酶的結(jié)合OOOHOHOHNHOOOHOHOOO18NNN2123萘核-鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C1和C8上氧原子與鋅原子螯合C21和C23上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系u1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基u基團(tuán)在一個(gè)平面上u對(duì)與DDRP結(jié)合有十分重要的作用uC-21和C-23乙酰物無(wú)活性O(shè)OOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123u大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低u將大環(huán)打開失去抗菌活性u(píng)在C3上引