1、S100蛋白家族在腫瘤中的研究進展 【摘要】 S100蛋白家族在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在s100基因家族中，共有22種異構(gòu)體聚集在染色體1q21上且常在腫瘤組織中異常表達。S100蛋白參與許多細胞內(nèi)外功能，比如調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)境Ca2+穩(wěn)態(tài)、細胞增殖與凋亡、細胞侵襲、蛋白磷酸化、細胞支架構(gòu)成、自身免疫和炎癥等。許多研究表明s100蛋白異常表達與腫瘤進展及預(yù)后密切相關(guān)。因此，S100蛋白將有望成為新的腫瘤標志物和靶向治療目標。本文將重點闡述s100蛋白在腫瘤中的作用。 【關(guān)鍵詞】s100；細胞凋亡；細胞增殖；細胞分化；腫瘤 【中圖分類號】R730.2 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-49

2、49（2014）05-0698-01 S100蛋白在細胞內(nèi)外各種生物學過程中的復雜功能對腫瘤的發(fā)生進展發(fā)揮重要作用。對于s100蛋白促進腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移中的生物性行為，未來研究需要更深的揭露其具體的分子機制和信號通路，為臨床治療提供新的治療靶點和標志物。 1 S100的生物性 S100基因家族是EF-hand類型Ca2+結(jié)合蛋白中最大的亞族。迄今為止，S100基因至少有25種不同的異構(gòu)體，其中有22種位于異變?nèi)旧w1q21上。S100蛋白以同源二聚體或二聚體復合物的形式存在1。大多數(shù)S100蛋白經(jīng)過構(gòu)象的改變都可與Ca2+結(jié)合，這種與不同靶蛋白結(jié)合的能力使其表現(xiàn)出廣泛的細胞內(nèi)外活性。S100蛋白

3、細胞內(nèi)功能包括調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境Ca2+穩(wěn)態(tài)、細胞周期循環(huán)、細胞生長與遷移、細胞支架構(gòu)成、轉(zhuǎn)錄分子調(diào)控等。與此相反，細胞外S100蛋白以細胞因子結(jié)合到細胞表面受體的方式，如晚期糖基化終末產(chǎn)物（RAGE）和Toll樣受體（TLRs）發(fā)揮功效2。s100密切參與腫瘤發(fā)生和進展的生物學行為，使其備受矚目。許多研究支持S100蛋白與腫瘤的密切關(guān)系，首先大多數(shù)S100基因聚集在1q21染色體上，后者極易發(fā)生染色體的重組，促腫瘤發(fā)生；其次，在許多惡性腫瘤中S100蛋白表達增加，推測其異常表達與腫瘤發(fā)展相關(guān)；最后，某些S100蛋白可與腫瘤相關(guān)蛋白作用并調(diào)節(jié)NF-kB、p53和連鎖蛋白等腫瘤因子，加速腫瘤發(fā)展。因此，

4、S100蛋白在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)、腫瘤預(yù)后及其作為生物標記和預(yù)后因子的潛力中扮演重要角色。S100蛋白參與腫瘤發(fā)生和進展機制的闡明，將有助于我們對腫瘤發(fā)生的更深入了解并有望使其成為腫瘤治療的新靶點。 2 S100蛋白信號通路 研究報道，許多S100蛋白家族成員都可以和p53結(jié)合發(fā)揮作用。P53與S100A2、S100A9、S100A14和S100B等結(jié)合形成自控反饋通路，并刺激其它S100蛋白的分泌?？偟谜f來，S100蛋白通過影響p53的活性介導細胞循環(huán)的調(diào)節(jié)和細胞生長。S100A2以Ca2+依賴性方式結(jié)合p53并活化p53轉(zhuǎn)錄活性，可加強p53在細胞阻滯和凋亡中的功能。S100A

5、4過表達通過隔絕p53并上調(diào)p53靶基因蛋白驅(qū)動細胞進入G2/M期，值得一提的是S100A4還能活化野生型p53的p21/WAF1、MDM2等靶基因；另一方面，S100A4與p53的結(jié)合抑制了其磷酸化。然而，S100A4可展示出了不同的調(diào)節(jié)機制，它的過表達導致p21/WAF1轉(zhuǎn)錄的抑制，卻誘導前凋亡基因BAX的表達。相應(yīng)的，S100A4卻能增強了p53依賴的細胞凋亡。這些現(xiàn)象揭示了S100A4通過p53及p53依賴的細胞凋亡發(fā)揮其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能。S100A6同樣可以和p53以Ca2+依賴的方式提高p53轉(zhuǎn)錄活性，促進其凋亡作用。其中S100A9以p53為靶基因，觸發(fā)p53依賴的細胞凋亡

6、并介導凋亡路徑，從而影響p53功能并干預(yù)p53的轉(zhuǎn)錄活性。S100B對p53表現(xiàn)出了雙重調(diào)節(jié)效應(yīng)在正常細胞中，S100B通過Ca2+依賴性信號途徑提高p53核轉(zhuǎn)錄，然后促進p53調(diào)節(jié)的細胞增殖抑制和凋亡；在腫瘤細胞中，S100B結(jié)合p53以抑制其磷酸化并破壞p53四聚物，以此減少p53作為腫瘤抑制者的根本功能。 在某些情況下，S100成員通過不同的靶蛋白參與相似的細胞活動。體內(nèi)外實驗表明，S100A2過度易位表達導致G1/S期細胞周期停滯，下調(diào)口腔癌癥中環(huán)氧合酶-2（Cox-2）抑制部分衰減細胞增殖。在內(nèi)皮細胞循環(huán)中，S100A6的缺失誘發(fā)細胞周期停滯在G2/M期，降低周期蛋白依賴性激酶（CD

7、K1）、細胞周期蛋白（CCNA1）、細胞周期素B（CCNB1）的表達。在胃癌細胞中，S100A6蛋白通過影響連環(huán)蛋白的降解，負調(diào)控CacyBP/SIP介導的抑制細胞增殖和腫瘤形成等生物性行為。體內(nèi)外實驗表明，S100A7依據(jù)微環(huán)境中ER受體狀態(tài)表現(xiàn)出不同的生物學活性。在ER受體陰性的乳腺癌細胞中，S100A7通過與Jab1相互作用促進細胞生長；同時，S100A7過表達通過誘發(fā)NF-kB的磷酸化和上調(diào)Akt的活性，增加MDAMB-231細胞存活率。相反，在ER受體活躍的乳腺癌細胞中，S100A7通過抑制連環(huán)蛋白/TCF4信號通路以抑制腫瘤細胞生長。 在口腔鱗狀細胞癌（SCCOC）中，S100A7

8、通過靶蛋白連環(huán)蛋白的降解抑制細胞增殖。S100A8/A9是細胞增殖和抑制鱗狀細胞癌生長至關(guān)重要的調(diào)節(jié)者。S100A8/A9通過增加PP2A磷酸酶活性和p-Chk1磷酸化作用間接抑制有絲分裂原p-Cdc25c和p-Cdc2的磷酸化以阻止G2/M期Cdc2及細胞周期蛋白B1復合體的活性，結(jié)果導致細胞周期蛋白B1表達降低，細胞周期停滯在G2/M期，從而阻止細胞分裂。S100A11作為腫瘤抑制者通過TGF-1蛋白發(fā)揮作用。值得一提的是，S100A11通過和膜聯(lián)蛋白A1相互作用抑制鱗狀細胞癌增殖。另外，S100A11作為腫瘤誘發(fā)因子并維持肺腺癌細胞的生長。實驗表明，S100B通過靶向作用于Ndr調(diào)節(jié)細胞

9、分裂。體外培養(yǎng)的膠質(zhì)瘤C6細胞中，S100B的累積與接觸抑制有關(guān)，而在人黑色素瘤細胞中，G1期S100B蛋白過表達和細胞周期進程相關(guān)。以上明顯相悖的結(jié)論表明細胞內(nèi)S100B促進或抑制細胞生長功能依賴于細胞內(nèi)的輔助因子，但具體機制尚未明確。 3 S100蛋白與腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是一種由基因調(diào)控的細胞自主性死亡過程，抑制或阻斷凋亡過程將加速腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化，許多證據(jù)表明s100蛋白在調(diào)節(jié)細胞凋亡過程中發(fā)揮至關(guān)重要作用。研究表明，基因敲除s100a4的胰腺癌中，細胞凋亡率顯著增加且BNIP3高表達使腫瘤細胞對放化療敏感性增強3。而在骨肉瘤細胞中，S100a6通過活化JNK信號通路觸發(fā)細胞凋亡。

10、有學者提出，肝癌細胞中s100a6表達的上調(diào)，間接提高了caspase3活性，導致細胞凋亡率增高、細胞活性減低。細胞外表達s100a8/9能抑制一系列正常細胞的生長且能增強各種腫瘤細胞的活性。研究表明，s100a8/9通過線粒體選擇性釋放Smac/DIABLO及Omi/HtrA2并調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白Bcl-2表達，發(fā)揮凋亡活性。另外s100a8/9可通過結(jié)合細胞表面受體，促進BNIP3的表達，從而引發(fā)自我吞噬功能，加速細胞死亡。S100a10可結(jié)合Bcl-2相聯(lián)系的死亡促進蛋白（BAD），抑制BAD導致的細胞凋亡。S100c/a11以AIF從細胞質(zhì)向細胞核轉(zhuǎn)移的形式誘導細胞凋亡4。 4 S100蛋

11、白與腫瘤細胞增殖 S100蛋白在異常細胞增殖中發(fā)揮重要作用，特別是S100A1、S100A4、S100A6、S100A8/A9及S100A14蛋白。細胞周期循環(huán)紊亂是細胞增殖異常的基本改變，S100通過自身特殊的靶蛋白影響細胞自主增殖。值得一提的是，在某些情況下S100蛋白之間相同的靶蛋白，使其具有相似的細胞活性。例如，細胞外S100蛋白家族能與RAGE相互作用強化MAPK和NF-kB信號通路，阻礙細胞增殖。另外，S100蛋白也能參與表皮生長因子（EGF）的信號調(diào)節(jié)。Grigorian證明，細胞內(nèi)的S100蛋白與P53相互作用，改變了p53轉(zhuǎn)錄活性及其介導的細胞周期調(diào)節(jié)與增殖5。 5 S100

12、蛋白與腫瘤細胞分化 不可控性增殖和侵襲性是腫瘤細胞的兩大突出特征。細胞異常增殖、細胞周期紊亂、正常凋亡減少、血管新生增加、侵襲及轉(zhuǎn)移、免疫逃避等均加速腫瘤形成。S100蛋白家族參與一系列復雜生物功能調(diào)節(jié)腫瘤因子的表達。S100蛋白在細胞內(nèi)、外復雜的分子機制使其被廣泛研究。其中s100蛋白參與細胞增殖、凋亡、新陳代謝、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等過程對腫瘤發(fā)生和進展密切相關(guān)。通過對s100蛋白機制的深入研究，為臨床腫瘤診斷與治療開拓新思路，有望成為腫瘤治療的新靶點。 許多腫瘤中存在細胞增殖與分化的紊亂，而聚集在1q21染色體上的s100蛋白，是表皮分化復合體（EDC）的重要組成成分6。s100蛋白參與EDC

13、的終末分化并在腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。另一方面，s100的表達水平和腫瘤分化密切相關(guān)，低分化胰腺癌組織中S100A11大量表達，而S100A14在低分化結(jié)腸直腸癌（CRC）、食管鱗表癌（ESCC）中表達率較低。有趣的是S100A2蛋白非正常表達和喉鱗狀細胞癌（LSCC）及ESCC腫瘤低分化密切相關(guān)，而在胰腺腫瘤細胞中表達不明確。 6展望 眾所周知，腫瘤細胞和許多基質(zhì)細胞均能分泌S100蛋白。s100蛋白與生長因子、抑癌因子和SAA蛋白等相互作用影響腫瘤細胞與基質(zhì)細胞的增殖、分化與凋亡。最新研究表明，細胞外基質(zhì)（ECM）介導的腫瘤細胞與基質(zhì)細胞間的相互“交流”在腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要

14、作用。因此，S100蛋白在細胞內(nèi)外的活化、腫瘤細胞與基質(zhì)細胞的信號通路等深入研究將有助于對腫瘤發(fā)生發(fā)展的深入理解，為臨床提供更堅實的理論支持。s100蛋白在腫瘤細胞及基質(zhì)細胞中的深入研究，將加速腫瘤機制的研究進展，同時對臨床診斷、治療和預(yù)防具有重要指導意義。 隨著S100蛋白的深入研究，不僅為腫瘤機制的探討提供新的思路，而且有效控制S100的活性將有望成為腫瘤治療的新手段，擴展腫瘤外科治療的新視野。 參考文獻 1 Donato R.Perspectives in S-100 protein biology.Review article.Cell Calcium 1991；12： 713-726

15、. 2 Donato R.Intracellular and extracellular roles of S100 proteins.Microsc Res Tech 2003；60： 540-551. 3 Mahon PC；Baril P；Bhakta V et al.S100A4 contributes to the suppression of BNIP3 expression，chemoresistance，and inhibition of apoptosis in pancreatic cancer.Cancer Res 2007；67： 6786-6795. 4 Makino E；Sakaguchi M；Iwatsuki K et al.Introduction of an N-terminal peptide of S100C/A11 into human cells induces apoptotic cell death.J Mol Med （Berl） 2004；82： 612-620. 5 Grigorian M；Lukanidi