1、通往治愈之路通往治愈之路Road To Cure.二零一四年12月目錄目錄l治愈DLBCL的歷史征程l美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）l一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存l足療程使用美羅華以保證療效僅供內(nèi)部使用.目錄目錄l治愈DLBCL的歷史征程l美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）l一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存l足療程使用美羅華以保證療效.DLBCL為最常見的為最常見的NHLl淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金

2、淋巴瘤（占大部分） 通常被分為惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤兩類1；惰性淋巴瘤治療有效，疾病能長期得到控制，具有較長的生存期，但不能被治愈；侵襲性淋巴瘤通常需要更強(qiáng)的治療方案，然而有可能被治愈1 。l彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%21.Merck Manual home edition, Non-Hodgkin Lymphomas.2.Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82.DLBCL為可治愈的腫瘤為可治愈的腫瘤l世界衛(wèi)生組織（世

3、界衛(wèi)生組織（WHO）將可治愈的腫瘤分為兩大類：）將可治愈的腫瘤分為兩大類： 一類即“早診斷早治療”且療效佳例如： 早期的乳腺癌、 宮頸癌、 口腔癌等； 另一類起病即為彌散性病變，但對癥治療十分有效并可治愈，例如： 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 霍奇金淋巴瘤、 M3型白血病等。WHO guide for Effective Programmes: Cancer Control-Knowledge into Action.罕見治愈40年年來來DLBCL的的通往治愈之路通往治愈之路1,Levitt M, et al. Cancer, 1972; 29(3):630-636; 2,DeVita V

4、T Jr, et al. Lancet, 1975;1(7901):248-250; 3,Fisher et al, NEJM, 1993; 4,Feugier et al, JCO, 2005； 5,Shipp et al. N Engl J Med. 1993; WHO classification(4th ed)按分子分型決定治療？維持？新藥？靶向治療藥物美羅華，esp. R-CHOP4,含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案，esp. CHOP2,31972年，Levitt M首次報道聯(lián)合化療1完美境界？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分類與診斷預(yù)后評價分期與評效520世紀(jì)60年代之

5、前，罕見治愈；.前美羅華時代：前美羅華時代：CHOP方案在化療探索中成為經(jīng)典方案在化療探索中成為經(jīng)典1,Levitt M, et al. Cancer. 1972;29:630-636；2,DeVita VT. et al. Lancet. 1975;1:248-2503,Armitage JO.Blood 2007; 110: 29-36；4,Step M,et al. Mayo Clin 2005;80(8):1087-1097；5,Richard,et al. New En J 1993;1002-1006上世紀(jì)70年代，Levitt和DeVita兩人均在各自研究中1,2發(fā)現(xiàn)，那些達(dá)到完

6、全緩解的患者能夠獲得長期的無病生存在多次全美協(xié)作研究中，CHOP方案都證明能治愈約30%的晚期中-高度惡性NHL，成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案3之后的幾十年，各種新的第三代化療方案開始出現(xiàn)，關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案的爭論也層出不窮3 1993年SWOG和ECOG發(fā)表的大型期臨床研究報告，比較了CHOP和另三種更新方案，而四組預(yù)后無差別。研究認(rèn)為CHOP方案仍是治療晚期中高度惡性淋巴瘤最佳的化療方案3-5從此，CHOP方案成為惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案31234.Regimenpts deaths 3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD23397

7、50%CHOP 2189350% P 前美羅華時代：前美羅華時代： CHOP方案方案曾作為標(biāo)準(zhǔn)方案曾作為標(biāo)準(zhǔn)方案10余年余年100%80%60%40%20%0 0 2 4 6 yearsOVERALL SURVIVALFisher et al, NEJM, 1993研究結(jié)論：研究結(jié)論：CHOP方案方案相對其他三種第三代化療方案（增加藥物種類或增強(qiáng)劑量）療效相當(dāng)，安全性療效相當(dāng)，安全性佳佳。. The REAL WORLD：加拿大BC省不同治療時代DLBCL患者的生存狀況-美羅華時代顯著提高生存率。Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 2005加拿大 British

8、Columbia省全部DLBCL患者: N=294直至美羅華的問世，改變了治療標(biāo)準(zhǔn)直至美羅華的問世，改變了治療標(biāo)準(zhǔn)美羅華上市后美羅華上市前.目錄目錄l治愈DLBCL的歷史征程l美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）l一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存l足療程使用美羅華以保證療效.美羅華時代最具份量的臨床研究美羅華時代最具份量的臨床研究GELA LNH 98-5 10年隨訪年隨訪報告報告：研究研究背景背景 這是第一項(xiàng)針對老年DLBCL患者使用R-CHOP對比標(biāo)準(zhǔn)化療方案CHOP的大型國際多中心隨機(jī)對照的臨床研究

9、，由GELA發(fā)起1 多數(shù)DLBCL相關(guān)研究的中位隨訪時間都不超過5年，但GELA隨訪達(dá)到了10年。2 入組患者中位年齡69歲；隨訪10年分析時，患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲。1-2 在淋巴瘤新發(fā)病的患者中，DLBCL占比將近40% 11. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.CHOP: 環(huán)磷酰胺 750 mg/m多柔比星 50 mg/m長春新堿 1.4 mg/m潑尼松 40 mg/m/天x 5天 R: 美羅華375 mg/m2

10、每個周期的第1天 21天為1個周期美羅華時代最具份量的臨床研究美羅華時代最具份量的臨床研究GELA LNH 98-5 10年隨訪年隨訪報告：報告：研究設(shè)計研究設(shè)計 初治DLBCL 年齡 60歲 II、III、IV期 PS評分0-2分8 x R-CHOPN=2028 x CHOPN=197R分層：中心和aaIPIl 患者入組時間：1998年7月至2000年3月l 首次發(fā)表時間：2002年1月 新英格蘭雜志l 五年隨訪發(fā)表：2005年6月 JCON=3991. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al.

11、 Blood 2010; 116:20402045.l 主要終點(diǎn)參數(shù)：EFS；l 次要終點(diǎn)：OS、PFS、DFS、RR和安全性1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.治療前后均無放療.GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：研究結(jié)果年隨訪報告：研究結(jié)果一線使用美羅華讓一線使用美羅華讓總生存期總生存期延長延長年年02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位3.5年年R-CHOP: 中位中位8.4年年0.0時間時間 (年

12、年)總生存率總生存率Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.延長中位總生存時間長達(dá)年.02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位1.2年年R-CHOP:中位中位4.8年年0.0p 0.0001時間時間 (年年)無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：研究結(jié)果年隨訪報告：研究結(jié)果一線使用美羅華讓一線使用美羅華讓無進(jìn)展生存期無進(jìn)展生存期延長延長年年Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.-延長中位無疾病進(jìn)展時間長達(dá)年.766376922710020406

13、080100R-CHOPCHOP完全緩解+未確定的完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展非進(jìn)展導(dǎo)致的死亡+不可預(yù)估GELA LNH 98-5 2年、年、5年及年及10年隨訪均提到：年隨訪均提到：一線使用美羅華能顯著一線使用美羅華能顯著改善完全緩解率改善完全緩解率Coiffier B, NEJM 2002;346:235-242. 患者 (%)CR+CRu = 76 %(n = 202)CR+CRu = 63 %(n = 197).02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位3.4年年R-CHOP:中位值尚未達(dá)到（中位值尚未達(dá)到（NR）0.0p 0.0001時間時間 (年年)無疾病

14、生存率無疾病生存率GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：研究結(jié)果年隨訪報告：研究結(jié)果-對對使用美羅華達(dá)到使用美羅華達(dá)到完全緩解者，完全緩解者，無病生存期無病生存期延長超過延長超過年年Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.-延長中位無疾病生存超過年.GELA LNH 98-5 10年隨訪報告年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析：疾病進(jìn)展分析大部分疾病大部分疾病進(jìn)展進(jìn)展發(fā)生發(fā)生于隨訪前于隨訪前3年年 所有PD患者中： 87%發(fā)生于隨訪前3年；6%發(fā)生于4-5年，7%發(fā)生于5年后。 提示疾病進(jìn)展（或復(fù)發(fā)）多集中發(fā)生于隨訪前三年。Coiffier B, et

15、 al. Blood 2010; 116:20402045.87%6%7%出現(xiàn)疾病進(jìn)展的隨訪時間分布比例隨訪前3年隨訪4-5年隨訪5年后.GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析所有患者中所有患者中發(fā)生疾病進(jìn)展者，發(fā)生疾病進(jìn)展者，2年總生存率年總生存率僅僅30%，預(yù)后不佳，預(yù)后不佳Coiffier B, Blood 2010;116:2040-2045.22.30%9.40%0%5%10%15%20%25%CHOP組R-CHOP組疾病進(jìn)展發(fā)生率（%）治療期間疾病進(jìn)展發(fā)生率80.20%64.90%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%C

16、HOP組R-CHOP組事件發(fā)生率（%）總體事件發(fā)生率GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析一線使用美羅華能減少事件發(fā)生，尤其是減少疾病進(jìn)展一線使用美羅華能減少事件發(fā)生，尤其是減少疾病進(jìn)展 CHOP組197名患者中，80.2%（158名患者）發(fā)生了事件，顯著高于R-CHOP組的64.9% (202名患者)，P值； 在所有事件中，治療時發(fā)生疾病進(jìn)展的比例，R-CHOP組9.4%遠(yuǎn)低于CHOP組22.3%，。P P Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.GELA LNH 98-5 10年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析

17、年隨訪報告：疾病進(jìn)展分析一線使用美羅華減少疾病進(jìn)展，且使進(jìn)展后的生存得到獲益一線使用美羅華減少疾病進(jìn)展，且使進(jìn)展后的生存得到獲益 使用美羅華組發(fā)生疾病進(jìn)展比率較低；且該組三年后才發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，其生存相對CHOP組有額外獲益。Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.62.90%39.60%0%10%20%30%40%50%60%70%CHOP組R-CHOP組患者比例（%）10年隨訪期間發(fā)生PD患者比例16.70%66.70%0%10%20%30%40%50%60%70%CHOP組R-CHOP組患者比例（%）PD后生存超過5年患者比例隨訪隨訪4

18、-5年期間年期間PD患者亞組患者亞組.GELA LNH 98-5安全性安全性總結(jié)總結(jié)：美羅華美羅華安全性高安全性高，不，不增加化療藥物毒性增加化療藥物毒性1.Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2.2. Coiffier B, et al. JCO,volume 23,No 18 ;3.3.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045. 2年隨訪：年隨訪：常見不良反應(yīng)為：呼吸系統(tǒng)疾病，畏寒，發(fā)熱，高血壓；無患者因此而死亡；所有的不良反應(yīng)的癥狀，在感染得到控制后消失；3/4級不良反應(yīng)兩組無差別，

19、其中3/4級的感染最常見 5年隨訪：年隨訪：R并未增加CHOP方案的毒性。 10年隨訪：年隨訪：患者中位年齡為80歲，其中最大的患者91歲；R-CHOP組相對CHOP組，并不增加總死亡率或第二種腫瘤發(fā)生率。.GELA LNH 98-5提示：提示：一線使用美羅華，帶來一線使用美羅華，帶來更長更長生存、更多治愈生存、更多治愈l延長中位總生存時間長達(dá)年l延長中位無疾病進(jìn)展時間長達(dá)年l延長中位無疾病生存超過年l一線使用美羅華能減少疾病進(jìn)展l一線使用美羅華使疾病進(jìn)展的患者得到一定生存獲益l美羅華安全性高，不增加化療藥物毒性Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:204020

20、45.“10年隨訪時，超過40%的患者仍存活且處于疾病初次完全緩解狀態(tài)(治愈)，這說明針對DLBCL老年患者的治療目標(biāo)與年輕患者一樣，都是治愈?！?目錄目錄l治愈DLBCL的歷史征程l美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）l一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存l足療程使用美羅華以保證療效.目錄目錄l治愈DLBCL的歷史征程l美羅華時代治療DLBCL經(jīng)典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年輕初治）l一線使用美羅華帶來更多治愈、更長生存l足療程使用美羅華以保證療效.

21、抓住抓住DLBCL患者治愈的最大機(jī)會：患者治愈的最大機(jī)會：一線一線采取采取治愈性治療治愈性治療 一線治療達(dá)到完全緩解是治愈性治療的第一步； 完全緩解后的長期無復(fù)發(fā)，也就是長期無病生存DFS (一般臨床認(rèn)為五年)， 即被認(rèn)為是臨床治愈； 最大程度的提高完全緩解率及降低一線治療復(fù)發(fā)率，是提高治愈率的重要手段； 斬草除根遠(yuǎn)勝被動割草，要取得治愈的療 效，積極的一線治愈性治療至關(guān)重要，而 二、三線的挽救性治療則為時已晚、 耽誤治愈。專家臨床觀點(diǎn).一線一線使用美羅華能提高使用美羅華能提高DLBCL患者完全緩解率患者完全緩解率45*6375687876688682.780.3CHOP8C CHOP8C R

22、-CHOP6C CHOP146C R-CHOP148C R-CHOP146C 類CHOP6C R+類CHOP8C R+ACVBP8C R+CHOPP=0.005P=0.0069;P=0.0373P0.0001P=0.56老年患者*老年患者 GELA 98-5Column02老年患者 RECOVER60Column03 Column04年輕患者 MinTColumn05年輕患者 LNH 03-2BColumn06完全緩解率(%)單純CHOP方案的CR率大約在63-68%之間；一線美羅華聯(lián)合以CHOP為主的化療能將完全緩解率提高到75-86%左右。1,Coiffier B, et al. N En

23、gl J Med, Vol.346,No.4; 2.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 3. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379391; 4. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22; 5. Christian Recher, et al. Lancet 2011;378:1858-67*數(shù)據(jù)來自GELA 98-5，40-50%.發(fā)病后的最初兩、三年是發(fā)病后的最初兩、三年是DLBCL治療的關(guān)鍵期治療的關(guān)鍵期l 來自2

24、013年ASCO的口頭發(fā)言提示復(fù)發(fā)患者中，七成發(fā)生于兩年內(nèi)。l而98-5 10年隨訪亞組分析也有類似提示：絕大部分疾病進(jìn)展發(fā)生于三年內(nèi)，五年后少見1,Carrie A. T，2013 ASCO.Oral Abstract Session。Abstract 8504; 2, Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045愛荷華州立大學(xué)和梅奧診所聯(lián)合開展的一項(xiàng)前瞻性研究20%(109人人)發(fā)生發(fā)生疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)DLBCL患者中位年齡63歲中位隨訪59個月含阿霉素的免疫 治療及化療2002-2009年間N=644隨訪觀察復(fù)發(fā)、再治及死亡治療后觀察組N=537

25、診斷后1年42%診斷后1-2年27%診斷2年后31%復(fù)發(fā)時間分布.一線使用美羅華聯(lián)合CHOP的患者達(dá)到完全緩解后，復(fù)發(fā)較少.一線使用美羅華聯(lián)合CHOP較少發(fā)生疾病進(jìn)展，且該組患者疾病進(jìn)展后的生存預(yù)后相對更好.一線使用美羅華聯(lián)合化療治療年輕患者達(dá)到完全緩解后，治愈率更高。一線一線使用美羅華能降低疾病復(fù)發(fā)使用美羅華能降低疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展進(jìn)展1.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22GELA985完全緩解后復(fù)發(fā)率完全緩解后復(fù)發(fā)率 24.3%

26、vs 36%疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展率率 %6年年完全緩解完全緩解后的無復(fù)發(fā)生存后的無復(fù)發(fā)生存86.1% VS 80%GELA985MInT.42.664.38086.18C CHOP8C R-CHOP6C 類CHOP6C R+類CHOPP0.0001P=0.046老年患者 GELA 98-5Column02年輕患者 MinTColumn03無病/無復(fù)發(fā)生存率(%)27.643.567.778.18090.18C CHOP8C R-CHOP6C CHOP146C R-CHOP146C 類CHOP6C R+類CHOPP60歲歲60-80歲歲8R-CHOP21I AGELA 98-5研究研究8R-6CHO

27、P14I CRICOVER 60研究研究80歲歲6R-miniCHOPIII BGELA LNH03-7B研究研究低危低危 aaIPI =0,無無大包塊大包塊6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包塊有大包塊 6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究研究及及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究強(qiáng)化治療方案有：強(qiáng)化治療方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究