1、現(xiàn)代腫瘤免疫治療進展與困惑浙江省腫瘤醫(yī)院 王曉稼2016-11-13目 錄2現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進展23免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細胞。機體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況7血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞 & T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）Chen DS, Mellm

2、an I. Immunity. 2013;39(1):1-10.T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負向調(diào)節(jié)8血管淋巴結(jié)腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細胞死亡無限復(fù)制細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.92011年Cell雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總

3、結(jié)了腫瘤細胞的十大基本特征。腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機制。10造血干細胞 HSC腫瘤樹突狀細胞 DC協(xié)同刺激能力受損Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用12腺苷, 代謝干擾，細胞裂解抑制性DCMotz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61

4、-73.抑制T細胞激活殺死T細胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細胞、成纖維細胞、周細胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子免疫平衡影響腫瘤結(jié)局13腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、MDSC和各種細胞因子，例如IL-6和TGF-等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用目錄14現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進展23腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點15傳統(tǒng)療

5、法 手術(shù)切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法 調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎162011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療：2013年十大科學(xué)突破之首17腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學(xué)突破腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點18血管淋巴結(jié)腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD

6、137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫治療方式概況19過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細胞免疫檢查點阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽細胞因子干擾素Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66

7、.腫瘤疫苗20抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用，動員新的T細胞并誘導(dǎo)慢性活化的非保護性CD8+T細胞向健康CD8+T細胞轉(zhuǎn)變，進而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長壽記憶性CD8+T細胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細胞（死亡/基因修飾）細菌載體病毒載體類病毒顆粒1. Palucka K, Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48.2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63.腫瘤疫苗 預(yù)防

8、型：HPV 治療型：腫瘤特異性抗原（比如前列腺癌抗原PAP)21黑色素瘤黑色素瘤、肺癌肺癌、乳腺癌乳腺癌.更多新疫苗正在路上！更多新疫苗正在路上！腫瘤疫苗難點 傳染病：源于細菌、病毒的侵入 癌癥源于自身細胞的突變，免疫系統(tǒng)不能自主識別異常分子，且癌細胞的無限增殖會瓦解免疫系統(tǒng)的防御 “通用型”腫瘤特異性抗原：核酸納米顆粒（Nature ）將癌細胞RNA載入脂肪納米顆粒中，并將這一融合物注入患者體內(nèi)，通過血液循環(huán)滲入免疫系統(tǒng)中，模擬病毒入侵形式誘導(dǎo)腫瘤抗原的產(chǎn)生23免疫檢查點抑制劑T細胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑

9、制受體是目前的研究熱點。24激活受體抑制受體”免疫檢查點”T 細胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗免疫檢查點抑制劑：抗CTLA-4單抗25T細胞激活T細胞激活受抑T細胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細胞的抗腫瘤反應(yīng)，如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 20

10、11;6(10):1763-73.免疫檢查點阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗26Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002).PD-1主要在激活的T細胞中表達，功能是抑制細胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolum

11、ab抗原呈遞免疫檢查點抑制劑臨床療效 免疫檢查點抑制劑在惡性黑色素瘤療效最為突出 CTLA-4抗體Ipilimumab ORR1020%, 3年生存率21%，7年生存期17%，生存曲線5年后進入平臺期 PD-1抗體Nivolumab ORR3040%, 3年生存率38%，5年生存期34%，生存曲線3年后進入平臺期 兩種單抗聯(lián)合用藥12周時出現(xiàn)11%-20%CR,1年生存率79 5,2年生存率64%27免疫檢查點抑制劑治療的挑戰(zhàn) 如何尋找CTLA-4/PD-1療效預(yù)測指標 如何設(shè)定免疫治療療效評價標準 如何確定腫瘤免疫治療聯(lián)合其他治療的最優(yōu)策略 如何實現(xiàn)個體化的腫瘤免疫治療28基因工程修飾的T細

12、胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR，來源于TCR的叫TCR）進去，該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)， ，然后于體外經(jīng)各種細胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內(nèi)。29Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60.CAR-T方法方法改進策略改進策略-脫靶效應(yīng)脫靶效應(yīng)1改進策略改進策略-脫靶效應(yīng)脫靶效應(yīng)2目錄46現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進展23DC-CIK療法 “魏則西事件”后客觀評價DC-CIK療法 使用人群的篩選

13、 DC-CIK療法臨床試驗在美國失敗，國內(nèi)缺乏具體監(jiān)管47綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用48重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC（腫瘤誘導(dǎo)的髓系抑制性細胞）重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進T細胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負向免疫調(diào)控van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):27-37.免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合49聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血