1、DLBCL首程規(guī)范化診斷與治療-淋巴瘤繼續(xù)教育學習匯報淋巴瘤繼續(xù)教育學習匯報如何認識規(guī)范化診斷與治療？ 為什么要規(guī)范化？ 循證醫(yī)學的要求 現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境的要求 一線治療的要求 指南的特點？ 發(fā)展性 階段性 地域性 美 國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺灣彌漫大B細胞型28302859334647邊緣帶細胞型694441021非特異性外周T細胞型34825109濾泡型31183371586套細胞型7810532Burkitt 和 Burkitt 樣23213422前體T細胞淋巴瘤/白血病2124641間變大細胞型2137434小淋巴細胞/慢淋 7 1181531結(jié)外 NK/T 細胞型，鼻型00000.58

2、4主要類型的地區(qū)分布特點如何學習規(guī)范化診斷與治療？ 規(guī)范化診斷是基礎 病理診斷 臨床分期，預后因子及危險因素 分層治療是途經(jīng) 如何分層？ 如何選擇？ 一線與二線 全身與局部規(guī)范化診斷的依據(jù) 2001年WHO分類及特點 每一類型為獨立疾病 發(fā)病機制，臨床特征，發(fā)病形式不同 具有不同的腫瘤細胞起源 病理診斷要點 免疫表型/流式細胞術(shù)/分子及細胞遺傳學檢查FISH/PCR/Lymphochip合理的取材高質(zhì)量的切片有經(jīng)驗具有批評眼光的病理學家充滿合作愿望臨床醫(yī)師 Ann Arbor-Cotswolds 分期 分期 累及部位 I 單一淋巴結(jié)或組受侵 II 橫隔同側(cè)二個以上淋巴結(jié)或組受侵 III 橫隔兩

3、側(cè)均有淋巴結(jié)或組受侵 IV 2個結(jié)外病灶；單個結(jié)外病灶+遠處淋巴結(jié)受侵 E IE單個局限性結(jié)外病灶(除肝和骨髓) IIE單個局限性結(jié)外病灶伴侵犯鄰近淋巴結(jié) 胃腸和皮膚淋巴瘤分期方法Lugano分期和皮膚淋巴瘤的TNM分期系統(tǒng) IPI IPI 與與 aaIPIaaIPI 病理診斷 初次診斷推薦切除或部分切取活檢 有足夠的組織滿足病理診斷的需要 初次診斷不宜單純依靠細針穿刺(FNA)，但是 對確定是否復發(fā)可以 有助于鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 便于提供新鮮組織進行流式細胞學和FISH檢測 推薦進行多點粗針活檢 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.

4、臨床可疑的淋巴結(jié)活檢形態(tài)學聯(lián)合免疫組化必要時流式和FISH可疑淋巴結(jié)的診斷途徑疑似癌癥FNA聯(lián)合流式細胞學 疑似淋巴瘤癌癥CLL淋巴瘤可疑或診斷不明尋找原發(fā)灶診斷分期與治療FISH治療DLBCL的異質(zhì)性和復雜性 *WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加，Arlie House, Virginia 。 2007年3月 彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型*生發(fā)中心B細胞淋巴瘤*活化B細胞淋巴瘤 EBV陽性B細胞淋巴瘤淋巴細胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細胞淋巴瘤1血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤1*原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤,腿型1*漿母細胞大B細胞淋巴瘤 1*

5、ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤1*原發(fā)中樞彌漫大B細胞淋巴瘤1DLBCL 的診斷進步Lymphochip：ABC，GCB 或III型免疫組化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.00140-60DLBCL的Bcl-2過表達示預后不良 Bcl-6是DLBCL較好的預后因子P53、Ki-67 有一定的預后意義2006 ASCONo:7514N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 2005一線鞏固ASCTNCCN 推薦的DLBCL治療方案RCHOP 一線治療DLBCL證據(jù) R-CHOP-21 是具有1

6、類證據(jù)的推薦方案 R-CHOP-14 是3類證據(jù)的推薦方案 無不良預后因素 I 期患者, 可選擇3周期RCHOP-21 +放療 腫瘤直徑大于 5-10 cm可放療 IPI預后指數(shù)更適合于低危和中高?；颊?對預后較差年輕患者是否治療足夠尚需證實彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI2aaIPI60 60 歲歲 年輕高危年輕高危? ?老年老年Gela LNH98-5Gela LNH98-5研究研究年輕低危年輕低危 MInTMInT研究研究 M o n t h sCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)n=362)etop

7、oside (n=362)no etoposide (n=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21p = 0.004Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHLDSHNHL NHL-B-1NHL-B-1研究：年輕低危研究：年輕低危DLBCL DLBCL CHOP vs. CHOEP CHOP vs. CHOEP 無事件生存無事件生存 (EFS) (EFS)比較比較顯示顯示CHOEPCHOEP方案方案優(yōu)于優(yōu)于CHOPCHOP（n=362)n=362)（n=348)n=348)初治初治 DLBCLDLBCL18-60 18-60 歲歲aaIPI 0

8、,1aaIPI 0,1II-IVII-IV期期I I期合并大包塊期合并大包塊6 x 6 x 類類CHOP(CHEMO)CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 6 x 類類CHOP (CHEMO)CHOP (CHEMO)+ + 美羅華美羅華+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)隨機隨機類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :試驗設計試驗設計 Pfreundschuh M, et al. Lancet On

9、col 2006;7:379-912.CHOEP2.CHOEP比比CHOPCHOP的優(yōu)越性加了的優(yōu)越性加了 美羅華后美羅華后還繼續(xù)存在還繼續(xù)存在? ?希望證實希望證實1.1.化療加美羅華化療加美羅華優(yōu)于單獨化療優(yōu)于單獨化療? ?CR/CR/CRuCRuPRPRNCNCPDPD治療期間死亡治療期間死亡美羅華美羅華-Chemo-Chemo(n=350)(n=350)* * (%)(%) 86%86%* * *5%5%3%3%4%4%* * * *1 1%ChemoChemo(n=346)(n=346)* *(%)(%) 68%68% 15%15%5%5%11%11%* * * 1%1%* * *

10、* p=0.001p=0.001* * * p0.000 00005p0.000 00005* * 可評估患者可評估患者類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :緩解率緩解率 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO

11、2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%) (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年總生存年總生存類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :長期生存長期生存p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040無無事事件件生生存存率率 (%)

12、 (%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年無事件生存年無事件生存類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :長期生存長期生存(n=413)(n=413)(n=410)(n=410)證實證實-1-1 1.1. CHOPCHOP樣化療樣化療(CHOP (CHOP 或或 CHOEP)CHOEP)加了美羅華后是否加了美羅華后是否療效更好？療效更好？3 3年年EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:

13、59%EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:59% 3 3年年OSOS： R-CMEMO:CHEMO=93%:84%R-CMEMO:CHEMO=93%:84%無失敗生存無失敗生存TTFTTF的亞組比較的亞組比較CHOP vs. CHOEPCHOP vs. CHOEPR R-CHOP vs. -CHOP vs. R R-CHOEP-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%55.3%65.1%65.1%p = 0.04p = 0.04月月概率概率月月概率概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5

14、.4.3.2.10.0R R-CHOEP-CHOEP(n=181)(n=181)80.4%80.4%R R-CHOP-CHOP(n=197)(n=197)82.9%82.9%CHOPCHOP( (n=187)n=187)CHOEPCHOEP(n=180)(n=180)p = 0.67p = 0.67M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 652901020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=197)CHOEP (n=180)p = 0.03101020

15、304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)p = 0.520R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006無事件生存無事件生存證實證實-2-22. 2. 是否是否CHOEPCHOEP比比CHOPCHOP的優(yōu)越性加了美羅的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在華后還繼續(xù)存在? ? CHOEP CHOEP比比CHOPCHOP的優(yōu)越性仍然顯示的優(yōu)越性仍然顯示 2 2年年

16、TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3%TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入美羅華后這種差異變得中和在加入美羅華后這種差異變得中和 2 2年年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4% Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :不良反應不良反應 Pfreundschuh M, et al. Lancet

17、 Oncol 2006;7:379-91類類CHOPCHOP方案方案 美羅華治療初治美羅華治療初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :小結(jié)小結(jié) 美羅華美羅華CHOPCHOP治療初治年輕低危治療初治年輕低危DLBCLDLBCL顯示生存益處顯示生存益處: : 不增加化療毒性不增加化療毒性6 6療程美羅華療程美羅華CHOPCHOP成為標準方案成為標準方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI2aaIPI95%年輕低危年輕低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRR

18、RCHOPRCHOPCHOPRRRR預后非常好的亞組預后非常好的亞組aaIPI=0, aaIPI=0, 無大包塊無大包塊FLYER (6-6/6-4) 研究設計研究設計CHOPRRStage I/IIaaIPI=0無包塊無包塊18-60歲歲d 1d 64d 106方案：方案：6R6RCHOP21 VS 6RCHOP21 VS 6R4CHOP144CHOP14目前風險調(diào)整的策略目前風險調(diào)整的策略年輕高危年輕高危IPI=0無包塊無包塊老年老年包塊性病變包塊性病變and /or IPI=1OS 90%EFS75%年輕高危年輕高危老年老年年輕低危年輕低危 MInT后后CHOP21CHOP21CHOP2

19、1CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機化隨機化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放療放療 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究設計研究設計+ / - 放療放療 Bulk / EIPI=1IPI=1和和/ /或或“大包塊大包塊“的治療的治療6R6RCHOP21CHOP21VS 6RVS 6RCHOP14CHOP14彌漫大彌漫大B B細胞淋巴瘤的分層治療細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI2aaIPI60 60 歲歲 年輕高危年輕高危? ?老年老年8RCHOP218RCHOP21

20、年輕低危年輕低危 6RCHOP21 6RCHOP21 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵襲性B細胞淋巴瘤 德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:初治侵襲性淋巴瘤初治侵襲性淋巴瘤18601860歲歲aaIPIaaIPI：23 23 CHOEP-14CHOEP-14 8 + 6R8 + 6RRMegaCHOEP-21 MegaCHOEP-21 4 +6R4 +6RCHOEPCHOEP-14-14MegaCHOEPMegaCHOEP-21 -21 4 4 隨訪隨訪SchmitzSchmitz et al et al. . Blood Blood 2009 114

21、: Abstract 404.2009 114: Abstract 404.mCHOEP IVCYC 6000ADR 70VCR 2ETO 1480PRD 500PBSCRPBSCPBSCmCHOEP IIICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCHOEP IICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCHOEP ICYC 1500ADR 70VCR 2ETO 600PRD 50064432217798days: RituximabCHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-

22、14CHOEP-14DSHNHL 2002-1 Mega-CHOEP目前結(jié)論 8 x CHOEP -14 + 6 x R 治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好 3年 EFS 和 OS 是至今報告中最好的 MegaCHOEP + 6 x R 不優(yōu)于傳統(tǒng)方案 EFS 顯著更差. 毒性較大 R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT/ASC彌漫大彌漫大B B細胞淋巴瘤的分層治療細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI2aaIPI60 60 歲歲 年輕高危年輕高危老年老年?8RCHOP218RCHOP21年輕低危年輕低危 6RCHOP21 6RCHOP21 美羅華美羅華 375mg/m37

23、5mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1長春新堿長春新堿 1 .4mg/m1 .4mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1阿霉素阿霉素 50mg/m50mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1強的松強的松 40mg/m40mg/m2 2 p.op.o. days 15. days 15 隨隨機機C CHOP-21HOP-21 x x 8 8 周期周期( (每每3 3 周周) ) 美羅華美羅華 + + CHOP-21CHOP-21 x x 8 8周期周期

24、 ( (在在CHOPCHOP療程的第一天使用療程的第一天使用) )l侵襲性侵襲性 NHL NHL ( ( 85%85%為為DLBCL)DLBCL)l II IIIVIV期期l60-8060-80 歲歲l未未接受過治療接受過治療Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 歐洲成年淋巴瘤研究組歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA-GELA發(fā)起了發(fā)起了LNH98-5LNH98-5研究研究， 用以探索免疫化療一線治療老年用以探索免疫化療一線治療老年DLBCLDLBCL患者的有效與安全性患者的有效

25、與安全性CHOPCHOP 美羅華治療初治老年美羅華治療初治老年DLBCL DLBCL (LNH98-5(LNH98-5研究研究) ) : :試驗設計試驗設計CR + CR + CRuCRu = 76% = 76%CR + CR + CRuCRu = 63% = 63% (%)(%)ORR 83%ORR 83%ORR 69%ORR 69%CHOPCHOP 美羅華治療初治老年美羅華治療初治老年DLBCLDLBCL (LNH98-5 (LNH98-5研究研究) :) :緩解率緩解率80806060404020200 0美羅華美羅華-CHOP-CHOPCHOPCHOP(n=202)(n=202)(n=

26、197)(n=197)p=0.005p=0.005CRCRCRuCRuPRPRSDSDPDPDDeathDeathNENECoiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美羅華研究：美羅華+CHOP+CHOP治療治療1010年年EFSEFS繼續(xù)獲得改善繼續(xù)獲得改善R-CHOP 與與CHOP相比，相比，10年年EFS提高了提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%76%6060%53%5

27、3%35%35%47%47%29%29%42%42%25%25%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美羅華+CHOPCHOP治療1010年OS繼續(xù)獲得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP R-CHOP 與與CHOP相比，相比，10年年OS提提高了高了55%83%83%68%68%62%62%51%51%58%58%45%45%53%53%35%35%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美羅華+CHOPCHOP治療獲得CRCR的患者1010年DFSDFSCoiffier B, et al. 2009 A

28、SH Poster.R-CHOP 與與CHOP相比，獲得相比，獲得CR的患者的患者10年年DFS提高了提高了49%CHOPCHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5DLBCL(LNH98-5研究) ：評估 (1010年隨訪) R-CHOP R-CHOP (%)(%)CHOP CHOP (%)(%)p valuep value1010年年EFSEFS343419190.00010.00011010年年OSOS43.543.528280.00010.00011010年年DFSDFS646443430.00010.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2

29、007;25:18S (8009)12221222位位61-8061-80歲的老年歲的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+ 8 x 美羅華美羅華8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+ 8 x 8 x 美羅華美羅華DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSH

30、NHL1999-1) 研究設計研究設計美羅華給藥時間美羅華給藥時間:1,15,29,43,57,71,85,99Pfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSHNHL1999-1) 緩解率緩解率6x CHOP-14n=3078x CHOP-14n=3056x CHOP-14 + 8Rn=3068x CHOP-14 + 8Rn=304CR/ CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病穩(wěn)定0.7%0.7%-1.3%疾病進展8.1%

31、9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/ CRu 后需要治療0.7%1.0%1.6%1.6%無進展生存無進展生存Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-16Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 8 x R- 6 x CH

32、OP 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportion3 3年年P(guān)FSPFS率：率：73.4%73.4%68.8%68.8%56.9%56.9%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148xR-6xCHOP 148xR-8xCHOP 14RICOVER60RICOVER60研究研究6-86-8療程療程CHOP-14CHOP-14方案方案 8 8療程療程美羅華治療美羅華治療老年老年DLBCLDLBCL 0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP -14