1、在藥品生產(chǎn)中如何實施在藥品生產(chǎn)中如何實施GMP管理管理和應(yīng)對國際檢查和應(yīng)對國際檢查胡廷熹胡廷熹 教授教授中國藥科大學(xué)中國藥科大學(xué)/澳門大學(xué)澳門大學(xué) GMP簡介簡介1 GMP的基本內(nèi)容的基本內(nèi)容2 重要性重要性3 國內(nèi)外推廣實施情況國內(nèi)外推廣實施情況 符合符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)組織形標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)組織形式設(shè)計和人員素質(zhì)要求式設(shè)計和人員素質(zhì)要求1 組織中運作特點（應(yīng)有質(zhì)量、生產(chǎn)、工組織中運作特點（應(yīng)有質(zhì)量、生產(chǎn)、工程設(shè)備、物料控制、行政管理、研發(fā)、程設(shè)備、物料控制、行政管理、研發(fā)、銷售和財務(wù)等八條線）銷售和財務(wù)等八條線）2 人員的學(xué)歷要求人員的學(xué)歷要求3 人員的經(jīng)歷要求人員的經(jīng)歷要求4 如何組織如何組織

2、GMP培訓(xùn)培訓(xùn) 硬件管理硬件管理1 廠房設(shè)施方面廠房設(shè)施方面2 設(shè)備方面設(shè)備方面3 物料如何控制物料如何控制 軟件管理軟件管理1 建立一個良好的質(zhì)量部（組織網(wǎng)絡(luò)和人建立一個良好的質(zhì)量部（組織網(wǎng)絡(luò)和人才）才）2 生產(chǎn)管理中如何防止污染和混藥生產(chǎn)管理中如何防止污染和混藥3 銷售人員應(yīng)具備的品質(zhì)銷售人員應(yīng)具備的品質(zhì)4 運行驗證管理的方法運行驗證管理的方法應(yīng)對國際應(yīng)對國際GMP檢查檢查 1 國際主要藥品管理機構(gòu)的介紹 美國FDA、歐洲EDQM、澳大利亞TGA應(yīng)對國際應(yīng)對國際GMP檢查檢查2 國際GMP與我國GMP的比較序號 內(nèi)容國際GMP 中國GMP 1質(zhì)量管理體系 建立全員參與的、有效的質(zhì)量管理體系

3、，與ISO9000一致。（2.11） 有要求，不一致。 2質(zhì)量管理部門職責(zé) 更權(quán)威，更具體，與質(zhì)量有關(guān)的文件均要由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。（2.12/3.12）直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)，但職權(quán)不細(xì)，且在企業(yè)的權(quán)威實質(zhì)上較差。 3原料藥生產(chǎn) Q7a專門為API生產(chǎn)而制訂的GMP，并對API作了定義和分類（1.2/1.3） 沒有單獨的規(guī)范，僅在“附錄四”中體現(xiàn)。 4產(chǎn)品質(zhì)量審核 要求定期自檢(Internal Audits/Self Inspection)和對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行審核（Product Quality Preview）。(2.4/2.5)只規(guī)定自檢（Self Inspection)，審核為自檢的更高

4、級活動。 應(yīng)對國際應(yīng)對國際GMP檢查檢查2 國際GMP與我國GMP的比較序號 內(nèi)容國際GMP 中國GMP 5計算機控制系統(tǒng)驗證 有要求（5.4） 目前暫無硬性規(guī)定。這方面國內(nèi)企業(yè)普遍較差。6起始物料應(yīng)明確規(guī)定該API的起始物料及引入步驟（1.3），即工藝驗證的起點。無規(guī)定。 7適用范圍適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以后的步驟，范圍明確。 藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。定義不夠清晰明確。 應(yīng)對國際應(yīng)對國際GMP檢查檢查3 國際GMP檢查中應(yīng)注意的一些問題3.1 應(yīng)配備一名合格的翻譯人員或檢查協(xié)調(diào)人（IC，Inspection Coordinator）3.2 申

5、報文件與現(xiàn)場一致性 3.3 儀器校驗3.4 簽名3.5 記錄3.6 檢查時可以做的事情 3.7 檢查中不可以做的事情 3.8 檢查時檢查員可以看的內(nèi)容 3.9 檢查時檢查員不可以看（企業(yè)可以拒絕）的內(nèi)容 VI 中國中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂版內(nèi)容變化介紹修訂版內(nèi)容變化介紹摘要摘要GMP修訂后的一般原則變化修訂后的一般原則變化藥品潔凈級別劃分及無菌作業(yè)要求方藥品潔凈級別劃分及無菌作業(yè)要求方面的變化面的變化一、一、GMPGMP修訂后的一般原則變化修訂后的一般原則變化1 1將符合注冊要求定為遵循將符合注冊要求定為遵循GMPGMP規(guī)范的根本目的規(guī)范的根本目的 第二條 本規(guī)范是藥品

6、生產(chǎn)企業(yè)對藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)行控制和管理的基本要求，目的是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。 第七條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊中有關(guān)安全、有效和質(zhì)量的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行發(fā)放的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合藥品注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不讓患者承受安全、療效和質(zhì)量的風(fēng)險。1 1將符合注冊要求定為遵循將符合注冊要求定為遵循GMPGMP規(guī)范的根本目的規(guī)范的根本目的 注冊批準(zhǔn)要求包括：工藝、處方、關(guān)鍵控制參數(shù)、鐘控及成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)、原輔料包材、成品

7、儲存于運輸條件等2 2強化質(zhì)量管理體系強化質(zhì)量管理體系, ,首次提出首次提出質(zhì)量保證的概念質(zhì)量保證的概念 參照WHO及歐盟GMP，提出質(zhì)量管理體系的要求 明確質(zhì)量管理、質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制； 明確質(zhì)量管理范圍：將符合注冊要求作為本規(guī)范執(zhí)行的宗旨，而不是僅僅是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 要求企業(yè)的質(zhì)量工作圍繞質(zhì)量目標(biāo)進(jìn)行；界定質(zhì)量保障應(yīng)包含GMP及本規(guī)范以外的其因素；2 2強化質(zhì)量管理體系強化質(zhì)量管理體系, ,首次提出首次提出質(zhì)量保證的概念質(zhì)量保證的概念 彼此關(guān)系：質(zhì)量管理質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制3.3.動態(tài)的動態(tài)的GMPGMP要求要求 潔凈廠房的級別將與WHO的GMP一致，由98版的只是靜態(tài)監(jiān)測變?yōu)閯?/p>

8、靜結(jié)合； 強調(diào)變更控制、偏差管理、年度產(chǎn)品回顧、批放行管理、驗證狀態(tài)維持、預(yù)防維修等 SFDA的飛行檢查要求廠家時刻滿足GMP要求4 4強化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強調(diào)關(guān)鍵強調(diào)關(guān)鍵崗位上人員職責(zé)崗位上人員職責(zé)，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人 質(zhì)量否決權(quán)主要體現(xiàn)在： 審核并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品 ； 批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供應(yīng)商； 批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程； 審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更； 確保所有重大偏差已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；4 4強化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強化質(zhì)量部的質(zhì)量否決權(quán)，強調(diào)關(guān)鍵強調(diào)關(guān)鍵崗位上人員職責(zé)崗位上

9、人員職責(zé)，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人，增加產(chǎn)品放行責(zé)任人 關(guān)鍵崗位人員包括關(guān)鍵人員包括： 企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和藥品放行責(zé)任人； 產(chǎn)品放行責(zé)任人相當(dāng)于歐盟GMP中的QP（Qualified Person)和日本GMP中的（Licensed Pharmacist）5. 5. 增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗的增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理要求管理要求 基本要求： 為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢驗必須正確界定、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制。委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須明確說明藥品放行責(zé)任人在批準(zhǔn)放行銷售每一批產(chǎn)品時，如何履行其全部職責(zé)。 應(yīng)有書面合同，

10、闡明委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。委托生產(chǎn)與委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其它方面擬采取的任何變更，均應(yīng)符合有關(guān)藥品注冊批準(zhǔn)的要求5. 5. 增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗的增加了委托生產(chǎn)與委托檢驗的管理要求。管理要求。 對委托方、受托方及合同的內(nèi)容都有明確的要求； 中國的現(xiàn)狀與日本藥事法規(guī)修訂前的現(xiàn)狀類似，一但新藥證書持有者與生產(chǎn)廠相剝離，委托加工才能真正變成一產(chǎn)業(yè)6.6.強調(diào)供應(yīng)商的審計與批準(zhǔn)，強調(diào)供應(yīng)商的審計與批準(zhǔn)， 強調(diào)強調(diào)原輔料應(yīng)從有資質(zhì)的生產(chǎn)商中購買原輔料應(yīng)從有資質(zhì)的生產(chǎn)商中購買 供應(yīng)商選擇： 必須按規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn) 的供應(yīng)商處采購； 應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商

11、購買 （112條） 供應(yīng)商變更：物料供應(yīng)商應(yīng)相對固定，改變物料供應(yīng)商應(yīng)按書面規(guī)程對新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計和質(zhì)量評估，必要時，還應(yīng)對藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。改變原料的生產(chǎn)商還應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定。（112條）7.7.驗證部分已明確要求驗證狀態(tài)的維持、驗證部分已明確要求驗證狀態(tài)的維持、要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)采取經(jīng)要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)采取經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝過驗證的生產(chǎn)工藝 驗證狀維持的要求體現(xiàn)在： 要求關(guān)鍵工藝進(jìn)行定期再驗證； 生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品； 關(guān)鍵因素變更時要考慮再驗證； 應(yīng)書面承諾驗證狀態(tài)維持；再驗

12、證計劃要考慮產(chǎn)品年度回顧；7.7.驗證部分已明確要求驗證狀態(tài)的維驗證部分已明確要求驗證狀態(tài)的維持、要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)持、要注重影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素、應(yīng)采取經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝采取經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝 根據(jù)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素，提出增加的驗證要求： 廠房及公用設(shè)施和定制設(shè)備的設(shè)計確認(rèn)（DQ）； 清潔驗證；計算機及自控系統(tǒng)的驗證；8 8推薦了一些適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段，管理推薦了一些適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段，管理措施以防止交叉污染。措施以防止交叉污染。 第二百一十四條強調(diào)： 采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； 干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有空氣過濾器，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置； 生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時，

13、應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； 液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成； 采用經(jīng)過驗證并已知效果的清潔和去污染規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；9.9.對對GMPGMP的具體實施提出了很多細(xì)節(jié)方的具體實施提出了很多細(xì)節(jié)方面的要求面的要求, ,使其更有可操作性使其更有可操作性 人員職責(zé)； 培訓(xùn)； GMP文件（如工藝規(guī)程等）； 實驗室管理； 取樣留樣； 供應(yīng)商的評估審計等等二、藥品潔凈級別劃分及無菌作業(yè)要二、藥品潔凈級別劃分及無菌作業(yè)要求方面的變化求方面的變化9898版版GMPGMP與修訂版草稿比較與修訂版草稿比較靜態(tài)動態(tài)等級 塵粒最大允許數(shù)/m30.5 um5 um0.5um5umA35

14、00135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定Cleanliness classification and limit in China GMPCleanliness ClassAt restAt restAt restParticle size/m3Air BornSettle Plate0.5m5mCFU/ m3CFU/PlateClass 1003,500051Class 10,000350,0002 , 0001003Class 100,0003,500,0002 0 ,00050010Class

15、 300,00010,500,0006 0 ,000-15微生物建議限度等級空氣樣品CFU/m3 沉降碟（90mm )CFU/4hrs接觸碟（55mm )CFU/碟5指手套（CFU/手套）A3333B10555C1005025-D20010050-98版修訂版空氣部分修訂版微生物部分主要差距主要差距 潔凈級別的劃分 98GMP有30萬級 動態(tài)檢測 98GMP只有靜態(tài)檢測 微生物合格指標(biāo) 修訂版的微生物檢測都是動態(tài)指標(biāo)，有些要求比 98版的動態(tài)要求還要嚴(yán)相應(yīng)的劑型要求相應(yīng)的劑型要求l 9898版非無菌制劑要求：版非無菌制劑要求： 非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項目的制劑。 (1)100

16、,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部 組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序; 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 (2)300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品暴露工序； 直腸用藥的暴露工序。 (3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應(yīng)與 其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同修訂版非無菌制劑要求:l 修訂版修訂版GMPGMP對非無菌制劑的要求：對非無菌制劑的要求： 口服液體、固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品暴露工序及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，可參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的靜態(tài)要求設(shè)置。無菌作業(yè)要

17、求方面的差距對比無菌作業(yè)要求方面的差距對比98 版GMP修訂版GMP眼劑為非無菌制劑眼劑為無菌制劑只是對不同無菌作業(yè)的潔凈級別進(jìn)行了一般性的規(guī)定對各種無菌作業(yè)從人員、設(shè)備、工藝、物料及檢驗角度提出了具體要求VII 國際審計、注冊和認(rèn)證中國際審計、注冊和認(rèn)證中質(zhì)量體系（質(zhì)量體系（QA和和QC），設(shè)施），設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)、物料和包裝系統(tǒng)設(shè)備和生產(chǎn)、物料和包裝系統(tǒng)中常用的中常用的SOPQuality System質(zhì)量系統(tǒng)（質(zhì)量系統(tǒng)（QA和和QC）1Document Management Procedure(including:Preparation of standard operating proc

18、edure; Document preparation and control; Preparation of site master file)文件管理規(guī)程（內(nèi)含：文件管理規(guī)程（內(nèi)含：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的制定；）的制定；各項文件的制定和控制；各項文件的制定和控制；現(xiàn)場主文件的制定）現(xiàn)場主文件的制定）2Good recording practice(including: batch record preparation,distribution and control)良好的記錄實踐（包括：批記錄的制定、分發(fā)和控制，見良好的記錄實踐（包括：批記錄的制定、分發(fā)和控制，見22）3

19、Personal training procedure(with record)人員培訓(xùn)規(guī)程（附記錄）人員培訓(xùn)規(guī)程（附記錄）4Change control procedure變化的控制規(guī)程變化的控制規(guī)程5Deviation handling procedure偏差處理規(guī)程偏差處理規(guī)程6Quality management system(organization structure and function)質(zhì)量管理系統(tǒng)（組織結(jié)構(gòu)和職能）質(zhì)量管理系統(tǒng)（組織結(jié)構(gòu)和職能）7Raw material and intermediate release procedure原料，中間體放行規(guī)程原料，中間體放

20、行規(guī)程8Final product release procedure產(chǎn)品放行規(guī)程產(chǎn)品放行規(guī)程9Quality risk management procedure質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程10Self inspection and internal audit program自檢和內(nèi)部審計提綱自檢和內(nèi)部審計提綱11Validation management procedure (including: process validation)驗證管理規(guī)程（包括工藝驗證）驗證管理規(guī)程（包括工藝驗證）12Unqualified product management procedure不合格品處理

21、規(guī)程不合格品處理規(guī)程13 Product recall management procedure產(chǎn)品回收管理規(guī)程產(chǎn)品回收管理規(guī)程14 Product return management procedure產(chǎn)品退貨管理規(guī)程產(chǎn)品退貨管理規(guī)程15 Supplier review, approval and audit management procedure供應(yīng)商審批和審計管理規(guī)程供應(yīng)商審批和審計管理規(guī)程16 Handling of market complaints市場投訴處理市場投訴處理17 Annual product review年度產(chǎn)品評審年度產(chǎn)品評審18 Responsibilities

22、 and job description工作人員職責(zé)工作人員職責(zé)19 Personal health and hygiene個人衛(wèi)生和健康個人衛(wèi)生和健康20 Qualification of external consultant and contractors外部顧問和合同合作者的確證外部顧問和合同合作者的確證21 Instrumental calibration management and handling of errors in calibration system儀器校正管理和校正系統(tǒng)錯誤的管理儀器校正管理和校正系統(tǒng)錯誤的管理22 Batch record preparation,

23、 distribution and control批記錄的制定、分發(fā)和控制批記錄的制定、分發(fā)和控制23 Reprocessing and reworking返工和再加工返工和再加工24 Preparations of Specifications, Standard Testing procedure, General test Procedure, certificate of analysis規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)實驗規(guī)程、一般實驗規(guī)程和分析證規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)實驗規(guī)程、一般實驗規(guī)程和分析證書的制定書的制定25 Handling of retention samples保留樣品的處理保留樣品的處理26 Han

24、dling of standard標(biāo)準(zhǔn)的處理標(biāo)準(zhǔn)的處理27 Handling of out of specification laboratory results實實驗室結(jié)果不合規(guī)定的處理驗室結(jié)果不合規(guī)定的處理28 Stability study and retest/ expiry dating of finished goods穩(wěn)定性研究和制成品的再試期和失效期穩(wěn)定性研究和制成品的再試期和失效期29Sampling procedure for raw material, packing materials and finished goods原輔料、包裝材料和成品的取樣規(guī)程原輔料、包裝材料

25、和成品的取樣規(guī)程30Laboratory equipment calibration and preventive maintenance實驗室設(shè)備的矯正和預(yù)防維護(hù)實驗室設(shè)備的矯正和預(yù)防維護(hù)31Analytical method validation分析方法的驗證分析方法的驗證32Validation and handing of computerized system計算機系統(tǒng)的驗計算機系統(tǒng)的驗證和處理證和處理33Handling of laboratory raw data檢驗室原始數(shù)據(jù)的處理檢驗室原始數(shù)據(jù)的處理34Handling of reagents and standard試劑和標(biāo)

26、準(zhǔn)的處理試劑和標(biāo)準(zhǔn)的處理35Handling of sample for testing受試樣品的處理受試樣品的處理36Raw material specification 原輔料的規(guī)格原輔料的規(guī)格Facility、 equipment and production設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)37 Identification of room/ equipment潔凈房間和設(shè)備的潔凈房間和設(shè)備的確認(rèn)確認(rèn)37 Qualification procedure確認(rèn)程序確認(rèn)程序39 Execution of Qualification protocols確認(rèn)方案的執(zhí)行確認(rèn)方案的執(zhí)行40 Re-qualification of Equipment and handling of re-qualification failures設(shè)備的再確認(rèn)和再確認(rèn)失敗的處設(shè)備的再確認(rèn)和再確認(rèn)失敗的處理