1、Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D.Similar disease, different mechanism and treatment相同的疾病，不同的機(jī)制，不同的治療基于每個(gè)個(gè)體的基因差異而進(jìn)行的個(gè)體化治療才是有效的，也更有效率，因而稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)ROS-1EGFRALK上段中段下段胃體遠(yuǎn)端全胃近端食管鱗癌胃癌MET肺癌早在1990年Bufill就提出近端和遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌（左右半結(jié)直腸癌）是兩種截然不同的腫瘤Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.“Differe

2、nces were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌在流行病學(xué)、病理、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子特征方面均存在明顯的差異?！盌r. Jose A. Bufill內(nèi)科腫瘤學(xué)專家圣約瑟區(qū)域醫(yī)療中心癌癥遺傳學(xué)項(xiàng)目主任右半結(jié)腸左半結(jié)腸胚胎起源不同中原腸后原腸主要血供不同腸系膜上動(dòng)脈腸系膜下動(dòng)脈功能不同利用有效的袋狀往返運(yùn)動(dòng)吸收消化物中的大部分剩余水分主要運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)為蠕動(dòng)，隨著剩余廢料向直腸推進(jìn)

3、變得更加固化，對(duì)其起潤(rùn)滑作用分子生物學(xué)特征不同癌基因的激活、BRAF突變、MSI陽(yáng)性、CpG島甲基化抑癌基因的失活、KRAS基因突變Carethers JM. Gastroenterology. 2011;141(2):411-442.Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.3. Cheng L, et al. Am

4、J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. 右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸近端2/3 左半結(jié)直腸癌：橫結(jié)腸遠(yuǎn)端1/3、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸1,2 右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸 左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸 1

5、-4 右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、肝曲 左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸5,6目前左右半結(jié)直腸癌尚無(wú)絕對(duì)統(tǒng)一的分界STARTSTART左半結(jié)直腸癌01流行病學(xué)右半結(jié)腸癌02組織學(xué)和腫瘤特性臨床表現(xiàn)和癥狀0304生物學(xué)特征05臨床預(yù)后1. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.2. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308. 盲腸14.6%升結(jié)腸9.2%肝曲3.1%

6、橫結(jié)腸6.2%脾曲2.8%降結(jié)腸3.9%乙狀結(jié)腸21.9%直腸乙狀結(jié)腸結(jié)合部6.8%直腸26.7%注：4%原發(fā)部位未知本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于南澳大利亞的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)是一項(xiàng)于2006年2月開(kāi)始對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌人群進(jìn)行登記的數(shù)據(jù)，包括所有診斷為癌轉(zhuǎn)移的患者，不管是否在治療和接受何種療法。研究采集數(shù)據(jù)截止日期為2013年2月12日，共對(duì)2972例患者進(jìn)行了分析。研究中右半結(jié)腸癌包括盲腸至橫結(jié)腸，左半結(jié)直腸癌包括脾曲至直腸1右半結(jié)腸癌（33.5%）左半結(jié)直腸癌（61.7%）左半結(jié)直腸癌在CRC中所占比例更高1-3Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):

7、573-580. 1976-2005年間，左右半結(jié)直腸癌的發(fā)病率均隨著時(shí)間而顯著下降，但左半結(jié)腸癌的下降幅度最大(-37.79%)，而右半結(jié)腸癌的下降幅度最小(-6.37%)，且局限性右半結(jié)腸癌的年發(fā)生率增加0.68%，30年間增加25.26%本研究目的是為了評(píng)估在美國(guó)人群中各分期各部位CRC發(fā)生率的變化趨勢(shì)。研究數(shù)據(jù)來(lái)自監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）9登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)是基于2007年11月遞交的結(jié)果。研究中右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、肝曲、橫結(jié)腸和脾曲；左半結(jié)腸包括降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸；直腸包括直腸和直腸乙狀結(jié)腸結(jié)合部。1976年-2005年，原位、進(jìn)展期及無(wú)法分期CRC共有378,4

8、98例新發(fā)病例。注：按照SEER術(shù)語(yǔ)，統(tǒng)計(jì)上在給定時(shí)間間隔的變化百分比（PC）為（最終值-初始值）/初始值X100，PC為正值意味著增加趨勢(shì)，PC為負(fù)值意味著下降趨勢(shì)。年P(guān)C（APC）用于估量一年內(nèi)的變化率或趨勢(shì)。局限性右半結(jié)腸癌1. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.2. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308. 48.8%61.4%51.2%38.6%0%20%

9、40%60%80%100%右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌女男患者百分比右半結(jié)腸癌在女性中更多見(jiàn)，而左半結(jié)直腸癌在男性中更多見(jiàn)組間比較，P0.0017670.66567697173757779右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌患者中位年齡右半結(jié)腸癌的患者年齡更大1-3P0.001STARTSTART左半結(jié)直腸癌01流行病學(xué)右半結(jié)腸癌02組織學(xué)和腫瘤特性臨床表現(xiàn)和癥狀0304生物學(xué)特征05臨床預(yù)后86.8%10.6%0.7%0.9%91.7%6.3%0.2%0.3%0%20%40%60%80%100%腺癌粘液癌未分化癌印戒細(xì)胞癌右半結(jié)腸癌(n=8297)左半結(jié)腸癌(n=9344)Benedix F, et al. D

10、is Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.患者百分比*組間比較，P0.01右半結(jié)腸癌患者中粘液癌、未分化癌、印戒細(xì)胞癌比例更高 34.9%50.0%1.4%20.9%64.1%1.8%0%20%40%60%80%低分化中等分化高分化右半結(jié)腸癌(n=1046)左半結(jié)直腸癌(n=1926)1 .Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.2. Weiss JM,et al. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.3. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008

11、 Sep;15(9):2388-2394. 患者百分比*組間比較，P0.001右半結(jié)腸癌患者中低分化腫瘤比例更高1-3 21.3%31.8%26.3%37.9%0%10%20%30%40%腫瘤呈息肉狀腫瘤呈環(huán)形生長(zhǎng)右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.患者百分比*左半結(jié)腸癌中腫瘤呈息肉狀、環(huán)形生長(zhǎng)的患者比例更高*組間比較，P0.011995年-2004年在所有冰島結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性、以人群為基礎(chǔ)的研究。共2293例患者（男1148，女1145）納入分析，并對(duì)所有組織病理學(xué)材料進(jìn)行了

12、重新評(píng)估。研究對(duì)左右半結(jié)腸癌進(jìn)行了全面的比較。92.2%42.3%81.8%26.9%0%20%40%60%80%100%T3+T4侵犯血管右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.*組間比較，P0.01右半結(jié)腸癌腫瘤侵潤(rùn)程度更深，血管受侵更常見(jiàn)*患者百分比1995年-2004年在所有冰島結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性、以人群為基礎(chǔ)的研究。共2293例患者（男1148，女1145）納入分析，并對(duì)所有組織病理學(xué)材料進(jìn)行了重新評(píng)估。研究對(duì)左右半結(jié)腸癌進(jìn)行了全面的比較。118024681012右半結(jié)腸癌

13、左半結(jié)腸癌1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.39.7%38.8%35%36%37%38%39%40%右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌手術(shù)標(biāo)本中檢查到的淋巴結(jié)數(shù)目（中位數(shù)）淋巴結(jié)陽(yáng)性患者比例P0.001P0.001右半結(jié)腸癌中檢查到的淋巴結(jié)數(shù)目更多1,2右半結(jié)腸癌中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者比例更高1,2本研究是一項(xiàng)回顧性生存分析，目的是在一個(gè)縱向人群數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)比右半和左半結(jié)腸癌的生存期。研究數(shù)據(jù)來(lái)自監(jiān)測(cè)、流行病

14、學(xué)和最終結(jié)果（SEER）前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)，從中篩選出1988-2003年因病理證實(shí)為結(jié)腸腺癌而行根治手術(shù)的患者，最終共對(duì)77987例進(jìn)行分析。研究中右半結(jié)腸癌包括盲腸至橫結(jié)腸，左半結(jié)腸腫瘤包括脾曲至乙狀結(jié)腸15.7%39.0%29.8%25.5%11.7%37.7%27.7%22.8%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2

15、394.3. Nawa T, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423. 4. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.AJCC各分期的患者比例右半結(jié)腸癌中AJCC腫瘤分期較晚的患者比例更高1-4 所有分期組間比較，P0.011995年-2004年在所有冰島結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性、以人群為基礎(chǔ)的研究。共2293例患者（男1148，女1145）納入分析，并對(duì)所有組織病理學(xué)材料進(jìn)行了重新評(píng)估。研究對(duì)左右半結(jié)腸癌進(jìn)行了全面的比較。STARTSTART左半結(jié)直腸癌01流行病

16、學(xué)右半結(jié)腸癌02組織學(xué)和腫瘤特性臨床表現(xiàn)和癥狀0304生物學(xué)特征05臨床預(yù)后59.9%14.9%12.8%22.0%12.7%5.1%63.5%7.1%11.1%17.9%17.5%7.5%0%10%20%30%40%50%60%70%右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64.不同原因入院患者百分比組織學(xué)證實(shí)為腫瘤右半結(jié)腸癌因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院的患者比例更高，左半結(jié)腸癌則因腫瘤、便秘及急診入院的患者比例更高腫瘤相關(guān)癥狀(貧血、乏力、體重下降)疼痛肛周出血/大便潛血便秘急診(腸梗阻、穿孔)

17、*組間比較， P0.01； * *組間比較， P0.001*患者入院原因：46403035404550右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.2. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.腫瘤大?。╩m）P0.001本研究是一項(xiàng)回顧性生存分析，目的是在一個(gè)縱向人群數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)比右半和左半結(jié)腸癌的生存期。研究數(shù)據(jù)來(lái)自監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)，從中篩選出1988-2003年因病理證實(shí)為結(jié)腸腺癌而行

18、根治手術(shù)的患者，最終共對(duì)77987例進(jìn)行分析。研究中右半結(jié)腸癌包括盲腸至橫結(jié)腸，左半結(jié)腸腫瘤包括脾曲至乙狀結(jié)腸1右半結(jié)腸癌手術(shù)時(shí)腫瘤更大1,235.2%4.2%9.6%14.4%1.3%26.1%38.8%9.7%11.9%8.6%3.3%19.2%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%僅肝轉(zhuǎn)移僅肺轉(zhuǎn)移肝+肺轉(zhuǎn)移肝及其他部位肺及其他部位其他部位右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835.患者百分比P=0.056P0.001P=0.06P0.001P0.001P0.01(肺除外）(肝除外）#其他部位指腦、骨、盆

19、腔、腹腔內(nèi)、淋巴結(jié)、未知左半結(jié)直腸癌僅肝或(和)肺轉(zhuǎn)移更多見(jiàn)，右半結(jié)腸癌則轉(zhuǎn)移至其他部位更多見(jiàn)1. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 3. Ghazi S, et al. J Gastroenterol. 2012;47(6):619-634. 4. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌 大便性狀稀便干便 腫物大小大塊腫

20、瘤腫瘤較小 生長(zhǎng)方式外生隆起浸潤(rùn)型，環(huán)周生長(zhǎng) 腹部包塊易觸及腹部包塊少 梗阻癥狀少常見(jiàn) 便秘少常見(jiàn) 貧血常見(jiàn)少 疼痛常見(jiàn)少 合并癥較常見(jiàn)較少見(jiàn) 腫瘤大小偏大偏小 分期較晚較早 組織學(xué)類型粘液性更多見(jiàn)粘液性較少見(jiàn) 組織學(xué)分級(jí)低分化多見(jiàn)低分化較少見(jiàn) 轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移至其他部位更多見(jiàn)僅肝或(和)肺轉(zhuǎn)移更多見(jiàn) 脈管受侵常見(jiàn)不常見(jiàn)STARTSTART左半結(jié)直腸癌01流行病學(xué)右半結(jié)腸癌02組織學(xué)和腫瘤特性臨床表現(xiàn)和癥狀0304生物學(xué)特征05臨床預(yù)后24Title of Presentation| DD.MM.YYYYEJSO 41 (2015) 300-308左半結(jié)直左半結(jié)直腸癌腸癌右半結(jié)右半結(jié)腸癌腸癌Mau

21、s MK, et al. Pharmacogenomics J 2015(4);15:354362.注：括號(hào)中百分比代表發(fā)生率，數(shù)值代表表達(dá)水平的中位數(shù)值ERCC1：切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1（低水平與對(duì)鉑類化療藥物敏感有關(guān)）TS：胸苷酸合成酶（低水平與對(duì)氟嘧啶敏感有關(guān)）VEGFR2：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2右側(cè)結(jié)腸癌左側(cè)結(jié)腸癌直腸癌 BRAF mt（14%） BRAF mt（5%） BRAF mt（2%）KRAS mt（46%） KRAS mt（41%） KRAS mt（37%） ERCC1（0.91） ERCC1（0.83） ERCC1（1.11） TS（2.12） TS（2.60） VEGFR2

22、（1.10） VEGFR2 （1.24） VEGFR2（1.77）Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.所有結(jié)直腸癌患者M(jìn)SS、BRAF和KRAS野生型腫瘤患者左半結(jié)腸癌 右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌 右半結(jié)腸癌這項(xiàng)研究的臨床病理數(shù)據(jù)來(lái)自PETACC3和TCGA兩項(xiàng)隊(duì)列研究。在PETACC3研究中納入3045例接受輔助化療的結(jié)腸癌患者樣本進(jìn)行分析，其中1404例有分子學(xué)數(shù)據(jù),包括BRAF、KRAS和PIK3CA突變狀態(tài)，MSI狀態(tài)和18號(hào)染色體長(zhǎng)臂雜合性缺失（LOS）情況；且這1404例患者中589例有基因表達(dá)數(shù)據(jù)，199例有DNA

23、拷貝數(shù)數(shù)據(jù)。另外，將TCGA隊(duì)列研究中413例結(jié)腸腺癌患者也納入分析。在325例轉(zhuǎn)移患者中評(píng)估了腫瘤部位對(duì)抗EGFR治療的影響。84例正常結(jié)腸樣本的基因表達(dá)譜來(lái)自4個(gè)數(shù)據(jù)集（TCGA CC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半結(jié)腸癌包括盲腸、升結(jié)腸和肝曲，左半結(jié)腸癌包括脾曲、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸?；蚝灻c腫瘤部位間相關(guān)性的強(qiáng)度和方向右半結(jié)腸與其有強(qiáng)相關(guān)性右半結(jié)腸與其有強(qiáng)相關(guān)性左半結(jié)腸與其有弱相關(guān)性柱子代表了多次檢測(cè)校正后顯著性水平；MSS：微衛(wèi)星穩(wěn)定性左半結(jié)腸與其有相關(guān)性0 1 2 3 4 5 6 右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌Missiaglia E, et al. Ann Onc

24、ol. 2014;25(10):1995-2001KEGG通路：針對(duì)其基因推定為有害突變的數(shù)目組間比較， * P0.05；* P0.01； * P0.001緊密連接胰島素信號(hào)通路FcRI信號(hào)通路ErbB信號(hào)通路孕激素介導(dǎo)的卵母細(xì)胞成熟背腹軸形成TGF-信號(hào)通路軸突導(dǎo)向自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性NOD樣受體信號(hào)通路破骨細(xì)胞分化B細(xì)胞受體信號(hào)通路GnRH信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路趨化因子信號(hào)通路*右半結(jié)腸癌信號(hào)傳導(dǎo)通路突變頻率更高1. Bettington M, et al. Histopathology. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. An

25、n Oncol. 2014;25(10):1995-2001.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.結(jié)直腸癌高度突變和MSI甲基化(CIMP)BRAF突變(BRAF樣)鋸齒狀通路炎癥/CIMP-H樣亞型MAPK級(jí)聯(lián)通路激活染色體不穩(wěn)定(CIN)HER1和HER2 擴(kuò)增EGF信號(hào)傳導(dǎo)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)隱窩樣和混合亞型發(fā)生率低預(yù)后差預(yù)后差預(yù)后好BRAF樣(13%)無(wú)BRAF樣(87%)右半左半更強(qiáng)化療更強(qiáng)化療STARTSTART左半結(jié)直腸癌01流行病學(xué)右半結(jié)腸癌02組織學(xué)和腫瘤特性臨床表現(xiàn)和癥狀0304生物學(xué)特征05臨床預(yù)

26、后Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394.右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌P值5年生存率56.3%59.7%0.00110年生存率37.8%41.9%0.00115年生存率24.5%29.5%0.001中位OS(月)78890.001多因素分析顯示，右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4.2%（P=0.001）右半結(jié)腸癌生存預(yù)后更差左右半結(jié)腸癌中/期生存差異最明顯多因素分析顯示，右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為：期1.06（95%CI：1.02-1.11）； 期1.22（95%CI：1.16-1.28）J Clin Oncol 201

27、1，29:4401-4409ALLI期II期III期2011年年SEER數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：1992-2005年年53,801例例 66歲以上歲以上IIII期可手術(shù)期可手術(shù)CRC，67%為為RCC調(diào)整后生存分析，左右半結(jié)腸癌在調(diào)整后生存分析，左右半結(jié)腸癌在I期預(yù)后相近，期預(yù)后相近，II期右半結(jié)腸癌預(yù)后好于左半，而期右半結(jié)腸癌預(yù)后好于左半，而III期右半結(jié)腸期右半結(jié)腸癌預(yù)后差于左半癌預(yù)后差于左半Zhang Y, et al. Int J Colorectal Dis. 2015;30(9):1173-1183. 9.015.219.124.940.553.6尚未達(dá)到中位RFS(月)15.522.628.650.158.0尚未達(dá)到尚未達(dá)到中位OS(月)這是一項(xiàng)回顧性研究，共入組895例組織學(xué)證實(shí)為III期結(jié)腸癌的患者，這些患者均有腫瘤標(biāo)本且于2004年7月-2009年6月在湘雅醫(yī)院接受了根治性切除術(shù)。所有患者均在術(shù)后6周內(nèi)開(kāi)始化療。根據(jù)解剖部位，將所有患者分為7組，即盲腸n=73，升結(jié)腸n=143，肝曲n=97，橫結(jié)腸n=155，脾曲n=57，降結(jié)腸n=77，乙狀結(jié)腸n=293?；颊唠S訪截止日期為2014年3月7日，中位隨訪時(shí)間為37.5個(gè)月。從乙狀結(jié)腸到盲腸，無(wú)復(fù)發(fā)生存期越來(lái)越短從乙狀結(jié)腸到盲腸，總生存期越來(lái)越短RFS：無(wú)復(fù)發(fā)生存期，是指根治性手術(shù)與首次影像學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)的時(shí)間