1、冠心病患者他汀治療：我們想要的不僅僅是降脂醫(yī)學(xué)模式的變革對醫(yī)療提出新要求：體現(xiàn)醫(yī)療價值價值醫(yī)學(xué)模式循證醫(yī)學(xué)模式經(jīng)驗醫(yī)學(xué)模式（以現(xiàn)代RCT研究為基礎(chǔ))（以個體經(jīng)驗為基礎(chǔ))建立在循證醫(yī)學(xué)之上，將基于生物醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)與患者所期望的改善預(yù)后、生活質(zhì)量及降低花費最大程度的結(jié)合，追求有效壽命延長或生活質(zhì)量提高。Trans Am Ophthalmol Soc 2004;102:177-188.“體現(xiàn)醫(yī)療價值”是奧巴馬醫(yī)療改革的要點美國哈佛商學(xué)院MichaelPorter教授曾專門針對美國醫(yī)療改革撰文：醫(yī)療改革應(yīng)體現(xiàn)醫(yī)療的價值A(chǔ) Strategy for Health Care Reform Toward

2、a Value-Based System“醫(yī)療的價值是指每花費1美元所體現(xiàn)的患者預(yù)后的改善。唯有更多改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量才能真正有效控制醫(yī)療成本?！盩he central focus must be on increasing valuefor patients the health outcomes achieved per dollar spent. the only way to truly contain costs in health care is to improve outcomes.N Engl J Med. 2009;361:109-112體現(xiàn)醫(yī)療價值，我們應(yīng)追求什么

3、？ 延長患者生命延長患者生命 提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量 減少醫(yī)療花費減少醫(yī)療花費CHD患者他汀治療的價值何在？降低膽固醇？是最基本追求他汀研發(fā)：越來越強效他汀干預(yù)：目標(biāo)越來越低但他汀治療的價值不僅僅是降膽固醇！他汀是什么？認(rèn)識不斷升華時代變遷，與時俱進！1970s毒性藥物1976年，日本伊藤教授從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，但因腸道毒性反應(yīng)夭折1980s降膽固醇藥物1987年洛伐他汀作為降膽固醇藥物首次被FDA批準(zhǔn)上市，之后不同他汀相繼上市1990s降低CV事件和死亡藥物1994年，4S首次證實他汀降低CHD患者死亡風(fēng)險，之后開始了如何使用他汀更多降低CV事件的探索近二十年CHD他汀探索：直

4、指如何更多降低CV事件1994降低CHD患者死亡風(fēng)險20012004強化治療更多降低ACS患者CV事件2005強化治療更多降低CHD患者CV事件4SMIRACLPROVE ITA to ZTNTIDEAL20042009ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES IIPCI圍術(shù)期強化治療降低PMI和MACE他汀是降低冠心病CV事件的基石藥物4SCARELIPIDHPSAtoZMIRACLPROVEITGREACEALINCETNTIDEALAVERT在動脈粥樣硬化性血管疾病處理方面，他汀類減少主要不良預(yù)后如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類藥物。E

5、ric J. Topol, N Engl J Med,2004;350(15)降低膽固醇，僅是他汀降低CV事件的重要途徑之一CHD患者他汀治療：隨著LDL-C水平降低，事件風(fēng)險降低N Engl J Med 2005;352:1425-35.LDL-C是他汀干預(yù)的重要生化指標(biāo)隨機化的患者數(shù)449730864162早期*治療組LDL降低至(mg/dL)627262早期*組間LDL-C差異(mg/dL)626333CRP組間差異（%）173438早期事件降低,%0*16*18A-to-ZMIRACLPROVEIT*隨機分組后120天時的測量結(jié)果.隨機分組后90天的測量值.Adapted from N

6、issen. JAMA. 2004;292:1365, with permission.降低LDL-C，并非他汀獲益的唯一途徑ACS患者中，同樣降低LDL-C未能一致降低早期事件分析顯示，ACS患者早期事件的降低可能依賴CRP的降低SATURN：瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL-C，未能更多逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.治療后治療后LDL-C水平水平阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mgLDL-C（mg/dl）基線：基線：119.9119.9基線：基線：120120P0.001斑

7、塊體積變化百分比（斑塊體積變化百分比（%）與基線比與基線比P0.001P=0.17阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg與基線比與基線比P0.001冠脈斑塊體積改變冠脈斑塊體積改變%（PAV）SATURN：瑞舒伐他汀40mg更多降低LDL-C，但未能更多事件降低首次主要不良心血管事件首次主要不良心血管事件事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%）NSNicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.治療后治療后LDL-C水平水平阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mgLDL-C（mg/dl）基

8、線：基線：119.9119.9基線：基線：120120P0.001以他汀為對照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件 AIM-HIGH（他汀+煙酸） ACCORD（他汀+貝特） HPS2-THRIVE（他汀+煙酸）在25,673試驗者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10mg/dL,基于以前的研究，預(yù)計這種脂質(zhì)的差異可能會轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素

9、 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO生物活性除降低LDL-C外，他汀尚通過多種多效性作用影響動粥進程他汀類2013最新綜述的激進提法：他汀是一種抗栓藥Francesco Violi et al. Circulation 2013;127:251-257In conclusion, these studies and observations support the consideration of statins not only as lipid-lowering but also as antithrombotic drugs, potentially useful in s

10、ettings characterized by acute thrombosis. Statins possess a potentially unique antithrombotic mechanism that alters both coagulation and platelet activation, an ability that is not shared by the anticoagulant and antiplatelet drugs currently in use. These properties may offer a new therapeutic stra

11、tegy to improve antithrombotic treatment and to further reduce vascular outcomes.總體來說，研究和觀察都支持他汀不僅僅是一種降脂藥，還可作為抗栓藥，特別是在發(fā)生急性血栓事件的時候。他汀擁有獨特的抗栓作用，可以同時影響凝血和血小板活化，這是現(xiàn)有抗凝藥和抗血小板藥物不具備的。他汀的這些特性可作為新的治療策略，從而改善抗栓治療，最終降低血管事件。137具木乃伊CT掃描，動脈粥樣硬化為34%（47/137）。動脈粥樣硬化常見于工業(yè)化前人群，包括農(nóng)業(yè)社會前的狩獵群集人。雖然一般認(rèn)為動脈粥樣硬化是一種現(xiàn)代病，其實，人類是動脈粥

12、樣硬化的易感群體。4000年前的木乃伊告誡我們：人類是動脈粥樣硬化的易感體人類對動脈粥樣硬化的探索尚未完結(jié)但心血管病防治策略顯而易見1. Am J Prev Med 2010;39(3):228234; 2. Circulation. 2012;125:2363-2373n1980-2000年，美國冠心病死亡率降低43%（意味著2000年死亡人數(shù)減少341,745人），用IMPACT模型定量分析在有或無冠心病的人群中控制危險因素對冠心病死亡率下降的貢獻：一級預(yù)防79%二級預(yù)防21%降膽固醇：43%降壓：39%戒煙：18%降膽固醇：34%降壓：53%戒煙：13%他汀不僅僅是降膽固醇藥物，更是能通

13、過多種途徑抗動粥、降低CV事件和死亡風(fēng)險的藥物。小結(jié)：體現(xiàn)他汀治療價值，我們想要的不僅僅是降脂，更要降低事件和死亡，全面改善預(yù)后！指南強調(diào)：他汀治療的最終目的：降低事件2001NCEPATPIII脂質(zhì)異常管理指南臨床降LDL-C治療的目的是為了穩(wěn)定斑塊，防止發(fā)生急性冠脈綜合征Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult

14、Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication No. 02-5215. September 2002中華心血管病雜志。2007;35(5):390-4092007中國成人血脂異常防治指南血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病回歸臨床，如何評估他汀治療價值？1.超越降膽固醇效能，考慮能否更多降低事件指導(dǎo)臨床，”事件終點“證據(jù)才是金標(biāo)準(zhǔn)臨床終點研究推動指南制定及更新 4S ASCOT CARDS TNT IDEAL PROVEIT SPARCL ARMYDA-1 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLESII NCE

15、PATPIII血脂指南（2001） NCEPATPIII（2004更新） ADA糖尿病指南（2007） NKF糖尿病腎?。?007） ASA卒中二級預(yù)防指南（2006） ESC/EAS血脂指南（2011） ACCF/AHA/SCAIPCI指南（2011）阿托伐他汀八項研究影響了指南的更新CHD患者中，阿托伐他汀降低事件證據(jù)最充分ACSCHD阿托伐阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）辛伐辛伐ATOZ （-）4S（+）HPS（+）瑞舒伐瑞舒伐普伐普

16、伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）氟伐氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）荷蘭臨床實踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：等效劑量他汀，阿托伐他汀更顯著降低CV事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146219 292365438511584657 7300.8

17、60.880.900.920.940.960.981.00死亡或心血管事件* (%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組(調(diào)整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03)卒中風(fēng)險顯著升高114%(p=0.009)Br J Cardiol 2007;14:280-5.30%*CV 事件包括心梗、卒中或冠脈重建，圖中數(shù)據(jù)均為對年齡、性別、累積他汀服用量、最后服 用他汀的時間、糖尿病、心肌梗死史和基線膽固醇水平進行校正后的數(shù)據(jù)英國THIN換藥研究：從阿托伐他汀換為辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%P=0.03英國健康促進網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，回顧性分析(TheHealthImprov

18、ementNetwork,THIN)：N=11520，阿托伐他汀治療6個月后，一組繼續(xù)阿托伐他?。╪=9009），一組換為辛伐他?。╪=2511），平均隨訪1.2年回歸臨床，如何評估他汀治療價值？2.有無CHD適應(yīng)癥？依據(jù)指南，處方他汀已超越高膽固醇血癥的限制高膽固醇血癥時處方他?。恐灰_診CHD就處方他汀2011ESC/EAS血脂指南開宗明義：不存在啟動血脂干預(yù)的閾值臨床醫(yī)生常常要求啟動某一干預(yù)的閾值，這其實是有問題的。風(fēng)險是一個統(tǒng)一體，對于所有具有連續(xù)性的危險因素，如血漿膽固醇，并沒有一個閾值用于指示啟動藥物治療。European Heart Journal 2011;32:1769181

19、82011ESC/EAS指南強調(diào)：大多CHD患者啟動他汀無需考慮LDL-C水平n MI患者，無論基線LDL-C水平，均啟動他汀治療n 所有LDL-C水平超過70mg/dl的CHD患者立即啟動他汀治療n LDL-C水平70mg/dl的CHD患者在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上可考慮他汀治療European Heart Journal 2011;32:17691818立普妥在中國唯一獲批CHD適應(yīng)癥，為CHD患者直接啟動他汀提供了便利各產(chǎn)品適應(yīng)癥詳細(xì)內(nèi)容請參見說明書回歸臨床，如何評估他汀治療價值？3.是否兼具安全性？降低CV事件不能以犧牲安全為代價醫(yī)生的首要職責(zé)是做好患者的守護神，除了為患者開出各種化驗、檢查

20、、藥品外，更要審慎的權(quán)衡每種治療手段的獲益與風(fēng)險，特別是一種治療措施的有效性和安全性尚缺乏足夠證據(jù)時。前ACC主席JamesT.DoveFDA不同他汀不良事件報數(shù)數(shù)據(jù)分析：阿托伐他汀最低Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P0.001使用指定時間（2003年10月1日2004年9月30日）和各他汀上市1年內(nèi)的FDA不良事件報告數(shù)據(jù)，對四種他汀安全性進行分析 MDRD評估法 (mL/min/

21、1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀 10 mg (n=3977)阿托伐他汀 80 mg (n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：腎功能亞組：阿托伐他汀顯著改善腎功能，強化治療作用更顯著阿托伐他汀顯著改善腎功能，強化治療作用更顯著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義腎功能亞組：臨床實踐意義?Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.