1、第十一章第十一章全身炎癥反應(yīng)綜合征與全身炎癥反應(yīng)綜合征與多器官功能障礙多器官功能障礙（SIRS and MODS）中南大學(xué)病理生理學(xué)教研室中南大學(xué)病理生理學(xué)教研室張華莉張華莉 Heat Redness Swelling Pain Loss Of Func.慢性炎癥慢性炎癥蔓延擴(kuò)散蔓延擴(kuò)散急性炎癥急性炎癥痊愈痊愈Injury女，女，3636歲，因燒傷入院，燒傷面積達(dá)歲，因燒傷入院，燒傷面積達(dá)85%85%（IIIIII度占度占60%60%），并有嚴(yán)重呼吸道燒傷。入院時(shí)），并有嚴(yán)重呼吸道燒傷。入院時(shí)表情淡漠，呼吸困難，血壓表情淡漠，呼吸困難，血壓75/55mmHg75/55mmHg。入院。入院后，經(jīng)

2、氣管切開(kāi)、給氧、補(bǔ)液及其他處理，病情后，經(jīng)氣管切開(kāi)、給氧、補(bǔ)液及其他處理，病情好轉(zhuǎn)。入院第好轉(zhuǎn)。入院第2828天發(fā)生創(chuàng)面感染（綠膿天發(fā)生創(chuàng)面感染（綠膿 桿菌），桿菌），血壓降至血壓降至70/50mmHg70/50mmHg，出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿，雖，出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿，雖經(jīng)積極救治，病情仍無(wú)好轉(zhuǎn)，直至死亡。經(jīng)積極救治，病情仍無(wú)好轉(zhuǎn)，直至死亡。臨床病例臨床病例 指病原微生物從局部病灶入血后，不僅沒(méi)有被清除，指病原微生物從局部病灶入血后，不僅沒(méi)有被清除，反而大量繁殖，并產(chǎn)生毒素，引起全身的中毒癥狀。反而大量繁殖，并產(chǎn)生毒素，引起全身的中毒癥狀。1. 1. 敗血癥敗血癥（sepsis）.多器官功能障礙綜合征

3、多器官功能障礙綜合征 multiple organ dysfunction syndrome, MODS 在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、燒傷等急性危重病在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、燒傷等急性危重病時(shí)或在其復(fù)蘇后，同時(shí)或相繼出現(xiàn)時(shí)或在其復(fù)蘇后，同時(shí)或相繼出現(xiàn)兩個(gè)兩個(gè)或或兩個(gè)以上兩個(gè)以上的器官損害，以致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干的器官損害，以致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干預(yù)才能維持的綜合征，稱(chēng)為預(yù)才能維持的綜合征，稱(chēng)為MODS。(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 是指是指感染感染或或非感染非感染因素作用于機(jī)體而引起的一因素作用于機(jī)體而引起的一種種

4、難以控制難以控制的的全身性瀑布式全身性瀑布式炎癥反應(yīng)綜合征。炎癥反應(yīng)綜合征。 敗血癥敗血癥（sepsis） 指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥。指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥。 SIRS with a presumed or confirmed infectious processBacteremiaMODSThe presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without interventionDeathSepsis with

5、1 sign of organ failureCardiovascular (refractory hypotension)RenalRespiratoryHepaticHematologicCNSMetabolic acidosis感染、敗血癥、之間的關(guān)系感染、敗血癥、之間的關(guān)系4. 19914. 1991年年ACCP/SCCMACCP/SCCM公布的公布的SIRSSIRS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)指標(biāo) 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)體溫體溫38 38 或或36 9090次次/min/min呼吸呼吸2020次次/min/min或高通氣使或高通氣使PaCOPaCO2 232 12,000/mmWBC 1

6、2,000/mm 或或 4,000/mm10%WBC10%耗氧量、通氣量增加、耗氧量、通氣量增加、高血糖癥、蛋白消耗高血糖癥、蛋白消耗增多、負(fù)氮平衡以及增多、負(fù)氮平衡以及高乳酸血癥等高乳酸血癥等 高心輸出量高心輸出量低外周血管阻力低外周血管阻力 多種炎癥介質(zhì)的多種炎癥介質(zhì)的失控性釋放失控性釋放 5. SIRS5. SIRS的分期的分期(2) (2) 有限性全身炎癥反應(yīng)階段有限性全身炎癥反應(yīng)階段(3) SIRS/CARS(3) SIRS/CARS失衡階段失衡階段 殺死細(xì)菌，中和毒殺死細(xì)菌，中和毒素，清除壞死細(xì)胞，素，清除壞死細(xì)胞，促進(jìn)組織恢復(fù)促進(jìn)組織恢復(fù) 促炎和抗炎兩種促炎和抗炎兩種力量基本持平

7、，力量基本持平，促炎稍占上風(fēng)促炎稍占上風(fēng) 代償性抗炎反應(yīng)綜合征代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS） 指創(chuàng)傷、休克和感染等因素作用于機(jī)體指創(chuàng)傷、休克和感染等因素作用于機(jī)體時(shí)，體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過(guò)量而引起的免疫功時(shí)，體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過(guò)量而引起的免疫功能降低及對(duì)感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎能降低及對(duì)感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。反應(yīng)綜合征。Initial insultBacteria.ViraltraumaLocal Pro-inflammatory response Local Anti-inf

8、lammatory responseSystemic spillover of pro-inflammatory mediatorsSystemic spillover of anti-inflammatory mediators Systemic Reaction SIRS (pro-inflammatory )CARS(anti-inflammatory ) Homeostasis SIRS & CARS balanced Cardiovascular compromise （shock） SIRS predominates Apoptosis (cell death) SIRS

9、predominates Organ dysfunction SIRSpredominates Suppression of the immune system CARS predominates病因病因始動(dòng)環(huán)節(jié)始動(dòng)環(huán)節(jié)發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制細(xì)菌細(xì)菌其他其他真菌真菌寄生蟲(chóng)寄生蟲(chóng)病毒病毒其他其他胰腺炎胰腺炎外傷外傷燒傷燒傷感染感染敗血癥敗血癥SIRS二二 、始動(dòng)環(huán)節(jié)、始動(dòng)環(huán)節(jié)1. 1. 內(nèi)毒素的全面啟動(dòng)作用內(nèi)毒素的全面啟動(dòng)作用CD14TLR4MyD88IRAKTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1單核巨噬細(xì)胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBP

10、LBPLPS2.2.器官血流量減少和再灌注損傷器官血流量減少和再灌注損傷創(chuàng)傷、失血、休克創(chuàng)傷、失血、休克器官血流減少器官血流減少組織缺血缺氧組織缺血缺氧器官組織損傷器官組織損傷復(fù)蘇復(fù)蘇血液再灌注血液再灌注炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)3. 3. 腸屏障功能受損及腸細(xì)菌移位腸屏障功能受損及腸細(xì)菌移位細(xì)菌移位細(xì)菌移位（一）炎癥細(xì)胞過(guò)度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血（一）炎癥細(xì)胞過(guò)度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血 1. 1. 炎癥細(xì)胞活化炎癥細(xì)胞活化三、發(fā)病機(jī)制三、發(fā)病機(jī)制 中性白細(xì)胞、單核中性白細(xì)胞、單核- -吞噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞吞噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞變形、脫顆粒細(xì)胞變形、脫顆粒分泌炎癥介質(zhì)分泌炎癥介質(zhì)表達(dá)粘附分

11、子表達(dá)粘附分子炎癥細(xì)胞激活炎癥細(xì)胞激活2. 2. 炎癥介質(zhì)泛濫炎癥介質(zhì)泛濫 來(lái)源于細(xì)胞和血漿來(lái)源于細(xì)胞和血漿 通過(guò)受體介導(dǎo)發(fā)揮作用通過(guò)受體介導(dǎo)發(fā)揮作用 可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級(jí)炎癥介質(zhì)可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級(jí)炎癥介質(zhì) 一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞 有潛在的致?lián)p傷能力有潛在的致?lián)p傷能力 炎癥介質(zhì)的特點(diǎn)炎癥介質(zhì)的特點(diǎn): 在炎癥過(guò)程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生在炎癥過(guò)程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為炎癥炎癥介質(zhì)介質(zhì)(inflammatory mediators)。炎癥介質(zhì)的種類(lèi)炎癥介質(zhì)的種類(lèi)(1) (1)

12、細(xì)胞因子泛濫細(xì)胞因子泛濫 細(xì)胞因子細(xì)胞因子是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱(chēng)。小分子多肽的統(tǒng)稱(chēng)。 細(xì)胞因子按其功能分類(lèi)細(xì)胞因子按其功能分類(lèi) 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素 干擾素干擾素 集落刺激因子集落刺激因子 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- - 家族家族 趨化因子趨化因子 Tumor Necrosis Factor, TNFaP.BrunsP.Bruns 細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞來(lái)源: : 各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞

13、等 啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng) 參與組織細(xì)胞損傷參與組織細(xì)胞損傷 激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng) 參與創(chuàng)傷后的高代謝參與創(chuàng)傷后的高代謝TNFa啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)Complex IIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivation of NF BMAPKNucleusPNF BCREBAP-1促進(jìn)炎癥介促進(jìn)炎癥介質(zhì)的生成質(zhì)的生成IntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2= Ca+ de

14、pendent cytosollic phospholipase A2cPLA2Activation of花生四烯酸花生四烯酸 PhosphatidylcholincPLA2前列腺素類(lèi)前列腺素類(lèi)白三烯類(lèi)白三烯類(lèi)二十烷類(lèi)二十烷類(lèi)敏感的受體敏感的受體Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species (ROS)破壞線粒體膜破壞線粒體膜TNFaTNFa參與組織細(xì)胞損傷參與組織細(xì)胞損傷 白介素白介素1 1（interleukin 1, IL-1) 干擾素干擾素( (interferon, IFN), IFN) 19571957年發(fā)現(xiàn)

15、某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可年發(fā)現(xiàn)某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可 干擾另一種病毒的感染和復(fù)制干擾另一種病毒的感染和復(fù)制 單核細(xì)胞分泌單核細(xì)胞分泌 IFNIFN 成纖維細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞分泌 IFNIFN 活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞/NK/NK細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IFNIFN ( II ( II 型型) ) 激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NKNK細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制抑制細(xì)胞增生抑制細(xì)胞增生參與免疫調(diào)節(jié)參與免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤抗腫瘤(I (I型型) ) 其他的細(xì)胞因子其他的細(xì)胞因子細(xì)胞因子泛濫的機(jī)制細(xì)胞因子泛濫的機(jī)制炎癥介質(zhì)的種類(lèi)炎癥介

16、質(zhì)的種類(lèi)花生四烯酸花生四烯酸白三烯類(lèi)白三烯類(lèi)環(huán)加氧酶環(huán)加氧酶5-5-脂加氧酶脂加氧酶前列腺素類(lèi)前列腺素類(lèi)血栓烷類(lèi)血栓烷類(lèi)Cell DamageCell Membrane Phospholipids（2 2）脂類(lèi)炎癥介質(zhì)泛濫）脂類(lèi)炎癥介質(zhì)泛濫活化活化PMNPMN平滑肌收縮平滑肌收縮促進(jìn)血小板聚集促進(jìn)血小板聚集血管收縮血管收縮血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管壁通透性增加血管壁通透性增加血小板活化因子血小板活化因子 (platelet activating factor, PAF)(platelet activating factor, PAF) Modified phospholipidModified ph

17、ospholipid (C12-C18 fatty acid) (C12-C18 fatty acid) 由多種細(xì)胞產(chǎn)生由多種細(xì)胞產(chǎn)生 活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子；活化和巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子；增加血管的通透性。增加血管的通透性。 炎癥介質(zhì)的種類(lèi)炎癥介質(zhì)的種類(lèi)內(nèi)皮損害內(nèi)皮損害血管阻塞血管阻塞缺血缺血水腫出血水腫出血血栓形成血栓形成抗黏附分子單抗抗黏附分子單抗黏附黏附聚集聚集炎癥炎癥刺激刺激中性粒細(xì)胞黏附引起器官損傷的機(jī)制中性粒細(xì)胞黏附引起器官損傷的機(jī)制（3 3）粘附分子類(lèi)表達(dá)增多）粘附分子類(lèi)表達(dá)增多炎癥介質(zhì)的種類(lèi)炎癥介質(zhì)的種類(lèi)（

18、4 4）氧自由基與）氧自由基與NONO次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 + + H H2 2OO2 2 + + O O 2 2 尿酸尿酸+ + H H2 2OO2 2 + + O O 2 2 O2O2黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷炎癥介質(zhì)的種類(lèi)炎癥介質(zhì)的種類(lèi)C3a C5aPMN（5 5）血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化）血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化內(nèi)毒素內(nèi)毒素內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞氧自由基氧自由基溶酶體酶溶酶體酶肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞組胺組胺擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管增加血管通透性增加血管通透性血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷組織損傷組織損傷內(nèi)、外源性凝血途徑激活

19、內(nèi)、外源性凝血途徑激活凝血酶凝血酶 廣泛的微血栓形成，廣泛的微血栓形成，器官微循環(huán)障礙器官微循環(huán)障礙（二）促炎介質(zhì)（二）促炎介質(zhì)/ /抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)創(chuàng)傷、感染、休克、燒傷等創(chuàng)傷、感染、休克、燒傷等細(xì)菌內(nèi)毒素、氧自由基、補(bǔ)體、激肽、凝血系統(tǒng)活化細(xì)菌內(nèi)毒素、氧自由基、補(bǔ)體、激肽、凝血系統(tǒng)活化局限炎癥局限炎癥足夠的免疫反應(yīng)足夠的免疫反應(yīng)全身過(guò)度反應(yīng)全身過(guò)度反應(yīng)炎癥控制炎癥控制炎性細(xì)胞因子失控性釋放炎性細(xì)胞因子失控性釋放組織、器官損傷組織、器官損傷MODS其他激發(fā)因素其他激發(fā)因素SIRS/CARSBone Bone 提出促炎與抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)學(xué)說(shuō)提出促炎與抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)學(xué)說(shuō) Til

20、ney(1973)sequential system failure( (序貫性系統(tǒng)衰竭序貫性系統(tǒng)衰竭） Eiseman (1976)multiple organ failure（MOF） Border(1976) multiple system organ failure （MSOFMSOF） Demling（1988）創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭 ACCP/SCCM (1991) MOF MODS 4th International Shock Congress (1999,費(fèi)城）費(fèi)城） MODS=SIRS? 贊成派贊成派（John Marshall) 懷疑派懷疑派（Arthu

21、s Baue) SIRS MODS MOF sick sicker very sick SIRS是一個(gè)過(guò)程，是一個(gè)過(guò)程，MODS是它的結(jié)局是它的結(jié)局, , MODS 發(fā)生的本質(zhì)是發(fā)生的本質(zhì)是SIRS. .二、分型二、分型1. 1. 單相速發(fā)型（原發(fā)性）：原始損傷直接引起。單相速發(fā)型（原發(fā)性）：原始損傷直接引起。創(chuàng)傷、休克創(chuàng)傷、休克迅速迅速 2. 2. 雙相遲發(fā)型（繼發(fā)性）：雙相遲發(fā)型（繼發(fā)性）： 并非損傷直接引起，并非損傷直接引起， 主要是機(jī)體異常反應(yīng)的結(jié)果。主要是機(jī)體異常反應(yīng)的結(jié)果。創(chuàng)傷、休克創(chuàng)傷、休克緩解期緩解期SIRSCARSMODSMODSMODS MODS區(qū)別于其它器官衰竭的臨床特點(diǎn)

22、區(qū)別于其它器官衰竭的臨床特點(diǎn) MODS患者發(fā)病前器官功能良好?；颊甙l(fā)病前器官功能良好。 衰竭的器官往往不是原發(fā)因素直接損傷的器官。衰竭的器官往往不是原發(fā)因素直接損傷的器官。 從最初打擊到遠(yuǎn)隔器官功能障礙有幾天的間隔。從最初打擊到遠(yuǎn)隔器官功能障礙有幾天的間隔。 MODS病情發(fā)展迅速，死亡率高。病情發(fā)展迅速，死亡率高。 除非到終末期，除非到終末期，MODS可以逆轉(zhuǎn)，治愈后功能可以逆轉(zhuǎn)，治愈后功能 完全恢復(fù)。完全恢復(fù)。 三、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙三、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙肝肝腎腎系統(tǒng)器官衰竭的發(fā)生率系統(tǒng)器官衰竭的發(fā)生率553553例例MSOFMSOF衰竭器官的數(shù)目與死亡率的關(guān)系衰竭器官的

23、數(shù)目與死亡率的關(guān)系2 2個(gè)個(gè) 60% 41% 67% 63%60% 41% 67% 63% 3 3個(gè)個(gè) 85% 59% 80% 79%85% 59% 80% 79%4 4個(gè)個(gè) 100% 100% 100% 100%100% 100% 100% 100%衰竭器官數(shù)目衰竭器官數(shù)目 急癥外科急癥外科 脾創(chuàng)傷脾創(chuàng)傷 擬桿菌屬膿毒癥擬桿菌屬膿毒癥 腹內(nèi)膿腫腹內(nèi)膿腫（一）肺功能不全（一）肺功能不全 發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征 進(jìn)行性呼吸困難和紫紺進(jìn)行性呼吸困難和紫紺 PaO250mmHg34.2mol/LALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的在正常值上限的 2 2倍以上倍以上（二）

24、肝功能不全（二）肝功能不全原因：原因：各種病因引起肝血流量減少各種病因引起肝血流量減少肝庫(kù)普弗細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)肝庫(kù)普弗細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì) 血清肌酐血清肌酐177mol/L 血清尿素氮血清尿素氮18mmol/L（三）腎功能不全（三）腎功能不全原因：原因：腎血液灌注減少腎血液灌注減少循環(huán)中毒素的損傷作用循環(huán)中毒素的損傷作用發(fā)生應(yīng)激性潰瘍發(fā)生應(yīng)激性潰瘍潰瘍出血潰瘍出血600ml/24h（四）胃腸道功能不全（四）胃腸道功能不全突然發(fā)生低血壓突然發(fā)生低血壓心指數(shù)心指數(shù)2L/min.m2對(duì)正性肌力藥物不起反應(yīng)對(duì)正性肌力藥物不起反應(yīng)（五）心功能不全（五）心功能不全血小板血小板50109/L凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)為正常值的凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)為正常值的2 2倍以上倍以上纖維蛋白原纖維蛋白原200mg/dl血中出現(xiàn)血中出現(xiàn)FDP（六）凝血系統(tǒng)功能障礙（六）凝血系