1、ICU常用鎮(zhèn)靜藥物介紹及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)生與發(fā)展旨在為多器官功能障礙的非終末期重癥病人提供全面而有效的生命支持，以挽救病人的生命，并最大程度地恢復(fù)和保持病人的生活質(zhì)量。 重癥病人獲得充分的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU治療的重要組成部分。常見(jiàn)原因包括 自身嚴(yán)重疾病的影響-病人因?yàn)椴≈囟y以自理，各種有創(chuàng)診治操作，自身傷病的疼痛 環(huán)境因素-病人被約束于床上，燈光長(zhǎng)明，晝夜不分，各種噪音（機(jī)器聲、報(bào)警聲、呼喊聲），睡眠剝奪，鄰床病人的搶救或去世 隱匿性疼痛-氣管插管及其它各種插管，長(zhǎng)時(shí)間臥床 對(duì)未來(lái)命運(yùn)的憂慮-對(duì)疾病預(yù)后的擔(dān)心，死亡的恐懼，對(duì)家人的思念與擔(dān)心鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜應(yīng)作為ICU內(nèi)病人的常規(guī)治療 這一切

2、都使得病人感覺(jué)到極度的“無(wú)助”和“恐懼”，構(gòu)成對(duì)病人的惡性刺激，增加著病人的痛苦，甚至使病人因?yàn)檫@種“無(wú)助與恐懼”而躁動(dòng)掙扎，危及生命安全。 l50%的病人有痛苦的記憶 No place is more phobic than ICU. 下輩子打死也不去ICUl70%以上的病人在ICU期間存在著焦慮與躁動(dòng)ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的目的與意義 去除不適感，減少刺激，避免過(guò)度興奮去除不適感，減少刺激，避免過(guò)度興奮 改善病人睡眠，消除改善病人睡眠，消除ICUICU痛苦記憶痛苦記憶 消除焦慮、躁動(dòng)甚至譫妄消除焦慮、躁動(dòng)甚至譫妄 降低代謝率，減少氧耗，減輕各器官的代謝負(fù)降低代謝率，減少氧耗，減輕各器官的代

3、謝負(fù)擔(dān)擔(dān) 鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療并不等同，對(duì)于同時(shí)存在疼痛因鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療并不等同，對(duì)于同時(shí)存在疼痛因素的病人，應(yīng)首先實(shí)施有效的鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)靜治療則素的病人，應(yīng)首先實(shí)施有效的鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)靜治療則是在先已祛除疼痛因素的基礎(chǔ)之上幫助病人克服焦慮，是在先已祛除疼痛因素的基礎(chǔ)之上幫助病人克服焦慮，誘導(dǎo)睡眠和遺忘的進(jìn)一步治療。誘導(dǎo)睡眠和遺忘的進(jìn)一步治療。理想的鎮(zhèn)靜藥物 快速起效，快速消除快速起效，快速消除 心血管和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有抑制作用心血管和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有抑制作用 不依賴于肝、腎功能不依賴于肝、腎功能 無(wú)藥物相互作用無(wú)藥物相互作用 無(wú)藥物蓄積無(wú)藥物蓄積 價(jià)格便宜或總費(fèi)用低價(jià)格便宜或總費(fèi)用低ICU最常用的鎮(zhèn)靜藥物

4、苯二氮卓類藥物 咪唑安定、氯羥安定及安定 丙泊酚 2受體激動(dòng)劑 右美托咪定苯二氮卓類藥物 u 苯二氮卓類是較理想的鎮(zhèn)靜、催眠藥物。它通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體的相互作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用；其本身無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但與阿片類鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同作用，可明顯減少阿片類藥物的用量。u 苯二氮卓類藥物的作用存在較大的個(gè)體差異。老年病人、肝腎功能受損者藥物清除減慢，肝酶抑制劑亦影響藥物的代謝。u 苯二氮卓類藥物負(fù)荷劑量可引起血壓下降，尤其是血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的病人；反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間使用苯二氮卓類藥物可致藥物蓄積或誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生；該類藥物有可能引起反常的精神作用。安 定 長(zhǎng)效，能迅速進(jìn)入中樞神

5、經(jīng)系統(tǒng)，2-3 分鐘內(nèi)能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，蘇醒延遲，不作為常規(guī)用藥。 靜脈注射可引起注射部位疼痛。但其代謝產(chǎn)物去甲安定和去甲羥安定均有類似安定的藥理活性，且半衰期長(zhǎng)。因此反復(fù)用藥可致蓄積而使鎮(zhèn)靜作用延長(zhǎng)。 大劑量可引起一定的呼吸抑制和血壓下降。氯羥安定 ICU病人長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜治療的首選藥物。由于其起效較慢（5min），半衰期長(zhǎng)（12-15h），故不適于治療急性躁動(dòng)。 氯羥安定的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)血壓、心率和外周阻力無(wú)明顯影響，對(duì)呼吸無(wú)抑制作用。 缺點(diǎn)是易于在體內(nèi)蓄積，蘇醒慢；其溶劑丙二醇長(zhǎng)期大劑量輸注可能導(dǎo)致急性腎小管壞死、代謝性酸中毒及高滲透壓狀態(tài)。咪唑安定 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 消除半衰期短 1.5-2.5h，適于

6、手術(shù)和ICU鎮(zhèn)靜 水溶性 局部注射無(wú)疼痛，極少產(chǎn)生靜脈炎 鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用強(qiáng) 藥效為安定的3倍，30-90s起效 順行性遺忘作用強(qiáng) 解除患者痛苦記憶 易于與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用咪唑安定 用藥后可引起呼吸抑制、血壓下降，低血容量病人尤著，持續(xù)緩慢靜脈輸注可有效減少其副作用。 咪唑安定長(zhǎng)時(shí)間用藥后會(huì)有蓄積和鎮(zhèn)靜效果的延長(zhǎng)，在腎衰病人尤為明顯；部分病人還可產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。丙泊酚、西米替丁、紅霉素和其他細(xì)胞色素P450酶抑制劑可明顯減慢咪唑安定的代謝速率。丙泊酚 作用機(jī)制 增強(qiáng)GABAaGABAa的傳導(dǎo) 精細(xì)地干預(yù)GABAGABA能的激活 抑制谷氨酸的釋放 抑制鈉離子通道依賴性的鈉離子內(nèi)流 調(diào)控谷氨酸的釋放

7、作用特點(diǎn) 丙泊酚是一種廣泛使用的靜脈鎮(zhèn)靜藥物；特點(diǎn)是起效快（1-2min），作用時(shí)間短（10-15min），撤藥后迅速清醒，且鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，鎮(zhèn)靜深度容易控制。丙泊酚亦可產(chǎn)生遺忘作用和抗驚厥作用。 丙泊酚具有減少腦血流、降低顱內(nèi)壓(ICP)，降低腦氧代謝率的作用。用于顱腦損傷病人的鎮(zhèn)靜可減輕ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停藥后清醒快，利于進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。此外，丙泊酚還有直接擴(kuò)張支氣管平滑肌的作用。 丙泊酚單次注射時(shí)可出現(xiàn)暫時(shí)性呼吸抑制和血壓下降、心動(dòng)過(guò)緩，對(duì)血壓的影響與劑量相關(guān)，尤見(jiàn)于心臟儲(chǔ)備功能差、低血容量的病人。 丙泊酚的溶劑為乳化脂肪，提供熱卡1.1卡/毫升，長(zhǎng)期或大量應(yīng)用可

8、能導(dǎo)致高甘油三酯血癥；2%丙泊酚可降低高甘油三酯血癥的發(fā)生率 ，因此更適宜于ICU病人應(yīng)用。 因乳化脂肪易被污染，故配制和輸注時(shí)應(yīng)注意無(wú)菌操作，單次藥物輸注時(shí)間不宜超過(guò)12小時(shí)。注意事項(xiàng)常用鎮(zhèn)靜藥物比較藥藥 物物 咪唑安定丙泊酚產(chǎn)品特點(diǎn)產(chǎn)品特點(diǎn) 順行性遺忘最好，性價(jià)比高 ，循環(huán)更穩(wěn)定蘇醒快、起效快，蓄積少特有的副作用特有的副作用無(wú)PRIS ；高脂血癥；注射痛起效時(shí)間起效時(shí)間25min3040s半衰期半衰期 分布半衰期2530min清除半衰期1.52.5h分布半衰期24min；清除半衰期3060min代謝途徑代謝途徑主要通過(guò)肝腎代謝，60%70%由腎臟排出體外，老年人和肝腎功能不良者應(yīng)減量藥物清

9、除的代謝過(guò)程主要在肝臟，88%的藥物以代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿排泄臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用適用于所有人群的短期和中長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜主要用于短期鎮(zhèn)靜，不用于16歲以下兒童的鎮(zhèn)靜負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 0.03-0.3mg/kg 1-3mg/kg 維持劑量維持劑量 0.04-0.2mg/kg/h 0.5-4mg/kg/h 理想鎮(zhèn)靜藥物理想鎮(zhèn)靜藥物具有的特點(diǎn)理想鎮(zhèn)靜藥物具有的特點(diǎn)咪唑安定丙泊酚起效快起效快清除快清除快常規(guī)使用蓄積少對(duì)呼吸循環(huán)抑制最小對(duì)呼吸循環(huán)抑制最小易致低血壓、對(duì)血壓、心率的影響大代謝方式不依賴肝腎功能代謝方式不依賴肝腎功能 主要肝腎代謝主要在肝臟代謝抗焦慮與遺忘作用可預(yù)則抗焦慮與遺忘作用可預(yù)則 無(wú)價(jià)格低廉價(jià)

10、格低廉 價(jià)格昂貴鎮(zhèn)靜藥物的給予 鎮(zhèn)靜藥的給藥方式應(yīng)以持續(xù)靜脈輸注為主，首先應(yīng)給予負(fù)荷劑量以盡快達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)。間斷靜脈注射一般用于負(fù)荷劑量的給予，以及短時(shí)間鎮(zhèn)靜且無(wú)需頻繁用藥的病人。 短期(3天)鎮(zhèn)靜 丙泊酚與咪唑安定相比，丙泊酚蘇醒更快、拔管更早。在誘導(dǎo)期丙泊酚較易出現(xiàn)低血壓，而咪唑安定易發(fā)生呼吸抑制，用藥期間咪唑安定可產(chǎn)生更多的遺忘。氯羥安定長(zhǎng)期應(yīng)用的蘇醒時(shí)間更有可預(yù)測(cè)性，且鎮(zhèn)靜滿意率較高。因此氯羥安定更適合在長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜時(shí)使用。長(zhǎng)期用鎮(zhèn)靜藥的注意事項(xiàng) 大劑量使用鎮(zhèn)靜藥治療超過(guò)一周，可產(chǎn)生藥物依賴性和戒斷癥狀。 苯二氮卓類藥物的戒斷癥狀表現(xiàn)為：躁動(dòng)、睡眠障礙、肌肉痙攣、肌陣攣、注意力不集中、經(jīng)常

11、打哈欠、焦慮、躁動(dòng)、震顫、惡心、嘔吐、出汗、流涕、聲光敏感性增加、感覺(jué)異常、譫妄和癲癇發(fā)作。因此，為防止戒斷癥狀，停藥不應(yīng)快速中斷，而是有計(jì)劃地逐漸減量。高選擇性2-腎上腺素受體激動(dòng)劑右美托咪啶右美托咪啶與與2 2和和1 1受體的親和力比率受體的親和力比率為為1620:11620:1作用于突觸前作用于突觸前2 2受體，負(fù)反受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)的釋放饋調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)的釋放作用機(jī)制作用機(jī)制藍(lán)斑核是中樞神藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的去甲腎上腺素能去甲腎上腺素能神經(jīng)支配部位，神經(jīng)支配部位，與覺(jué)醒、睡眠及與覺(jué)醒、睡眠及焦慮有密切關(guān)系焦慮有密切關(guān)系右美托咪啶降低藍(lán)斑核去甲腎上腺素能細(xì)胞

12、 的活性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用鎮(zhèn)靜、催眠和麻醉作用u“清醒鎮(zhèn)靜清醒鎮(zhèn)靜”，類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相，類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相u具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和/ /或低血壓或低血壓u無(wú)呼吸抑制作用無(wú)呼吸抑制作用 u對(duì)認(rèn)知功能抑制不明顯對(duì)認(rèn)知功能抑制不明顯主要藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 起效時(shí)間：10 15 min 作用高峰：25 30 min 起效比較緩慢 輸注過(guò)程不宜頻繁更換輸注濃度ICUICU中右美托咪啶常用給藥方案右美托咪定的副作用 血壓下降，心率減慢 65歲 低血容量 高迷走張力 糖尿病和高血壓 嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯 給予負(fù)荷量時(shí)短暫高血壓 上呼吸道梗阻：

13、需要放置口咽或鼻咽通氣道 竇性心動(dòng)過(guò)緩/竇性停搏 體位性低血壓鎮(zhèn)靜過(guò)程中各器官功能的監(jiān)護(hù) 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對(duì)病人各器官功能的影響是ICU醫(yī)生必須重視的問(wèn)題之一。在實(shí)施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以達(dá)到最好的個(gè)體化治療效果，最小的毒副作用和最佳的效價(jià)比苯二氮卓類 呼吸功能 可產(chǎn)生劑量依賴性呼吸抑制作用，通常表現(xiàn)為潮氣量降低，呼吸頻率增加，低劑量的苯二氮卓類即可掩蓋機(jī)體對(duì)缺氧所產(chǎn)生的通氣反應(yīng)，低氧血癥未得到糾正，特別是未建立人工氣道通路的病人需慎用。 循環(huán)功能 在給予負(fù)荷劑量時(shí)可發(fā)生低血壓，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定尤其是低血容量的病人更易出現(xiàn)，因此，負(fù)荷劑量給藥速度不宜過(guò)快。 神經(jīng)肌肉功能 可能引

14、起躁動(dòng)甚至譫妄等反常興奮反應(yīng) 消化功能 肝功能損害可減慢苯二氮卓類藥物及其活性代謝產(chǎn)物的清除，肝酶抑制劑也會(huì)改變大多數(shù)苯二氮卓類藥物代謝，肝功能障礙或使用肝酶抑制劑的病人應(yīng)及時(shí)調(diào)節(jié)劑量。丙泊酚 呼吸功能 引起的呼吸抑制表現(xiàn)為潮氣量降低和呼吸頻率增加，負(fù)荷劑量可能導(dǎo)致呼吸暫停，通常與速度及劑量直接相關(guān)，給予負(fù)荷劑量時(shí)應(yīng)緩慢靜脈推注，并酌情從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量達(dá)到治療目的。 循環(huán)功能 所致的低血壓與全身血管阻力降低和輕度心肌抑制有關(guān)，老年人表現(xiàn)更顯著，注射速度和藥物劑量是導(dǎo)致低血壓的重要因素 神經(jīng)系統(tǒng) 丙泊酚可減少腦血流，降低顱內(nèi)壓(ICP)，降低腦氧代謝率，對(duì)顱內(nèi)壓升高病人有利，對(duì)腦缺血病

15、人需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，慎重應(yīng)用 代謝功能 丙泊酚以脂肪乳劑為載體，長(zhǎng)時(shí)間或大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血甘油三脂水平，并根據(jù)用量相應(yīng)減少營(yíng)養(yǎng)支持中的脂肪乳劑供給量。 丙泊酚輸注綜合癥（PRIS） 1998年Bray第一次用PRIS來(lái)描述與丙泊酚輸注有關(guān)的兒童患者的臨床狀態(tài)，將PRIS定義為：急性頑固性心動(dòng)過(guò)緩導(dǎo)致的心跳停止，伴隨1項(xiàng)或多項(xiàng)以下臨床表現(xiàn)：代酸，橫紋肌溶解肌紅蛋白尿，高脂血癥，尸檢發(fā)現(xiàn)肝大或脂肪肝 Crme在2001年提出了成人PRIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡1855歲進(jìn)行性心衰和心律失常，代酸、高鉀和肌細(xì)胞破壞證據(jù)三者中至少2項(xiàng)；并排除其他原因?qū)е碌男乃?、膿毒癥、多器官功能衰竭或橫紋肌溶解的證據(jù) PRIS

16、的定義和臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，難以識(shí)別和診斷PRIS發(fā)病機(jī)制核心機(jī)制：丙泊酚損傷線粒體功能引起脂肪酸氧化代謝障礙l丙泊酚直接抑制CPTI，阻止長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體l丙泊酚損傷呼吸鏈復(fù)合體II，導(dǎo)致氧化中斷，造成中短鏈脂肪酸不能代謝易感因素uICU中的重癥患者u外源性糖皮質(zhì)激素或兒茶酚胺的注入u丙泊酚使用量4mg/kg/h+輸注時(shí)間48hu低齡（48h48h時(shí)，劑量時(shí)，劑量4mg/kg/h4mg/kg/h 與咪達(dá)唑侖交替使用與咪達(dá)唑侖交替使用 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥：3 3歲以下兒童不用丙泊酚鎮(zhèn)歲以下兒童不用丙泊酚鎮(zhèn) 靜，成人長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜慎用丙泊酚靜，成人長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜慎用丙泊酚 密切監(jiān)測(cè)密切監(jiān)測(cè)：

17、不可解釋的酸中毒：不可解釋的酸中毒 突發(fā)廣泛的心肌缺血性改變突發(fā)廣泛的心肌缺血性改變 及時(shí)處理及時(shí)處理：停止輸入丙泊酚：停止輸入丙泊酚 能量合劑，心肺功能支持、能量合劑，心肺功能支持、CRRTCRRT等等右美托咪定 循環(huán)功能2受體激動(dòng)劑具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和/或低血壓。鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜應(yīng)作為ICU內(nèi)病人的常規(guī)治療 這一切都使得病人感覺(jué)到極度的“無(wú)助”和“恐懼”，構(gòu)成對(duì)病人的惡性刺激，增加著病人的痛苦，甚至使病人因?yàn)檫@種“無(wú)助與恐懼”而躁動(dòng)掙扎，危及生命安全。 l50%的病人有痛苦的記憶 No place is more phobic than ICU. 下輩子打死也不去ICUl70%以

18、上的病人在ICU期間存在著焦慮與躁動(dòng)理想的鎮(zhèn)靜藥物 快速起效，快速消除快速起效，快速消除 心血管和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有抑制作用心血管和呼吸系統(tǒng)沒(méi)有抑制作用 不依賴于肝、腎功能不依賴于肝、腎功能 無(wú)藥物相互作用無(wú)藥物相互作用 無(wú)藥物蓄積無(wú)藥物蓄積 價(jià)格便宜或總費(fèi)用低價(jià)格便宜或總費(fèi)用低咪唑安定 用藥后可引起呼吸抑制、血壓下降，低血容量病人尤著，持續(xù)緩慢靜脈輸注可有效減少其副作用。 咪唑安定長(zhǎng)時(shí)間用藥后會(huì)有蓄積和鎮(zhèn)靜效果的延長(zhǎng)，在腎衰病人尤為明顯；部分病人還可產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。丙泊酚、西米替丁、紅霉素和其他細(xì)胞色素P450酶抑制劑可明顯減慢咪唑安定的代謝速率。 丙泊酚單次注射時(shí)可出現(xiàn)暫時(shí)性呼吸抑制和血壓下降、心動(dòng)過(guò)緩，對(duì)血壓的影響與劑量相關(guān)，尤見(jiàn)于心臟儲(chǔ)備功能差、低血容量的病人。 丙泊酚的溶劑為乳化脂肪，提供熱卡1.1卡/毫升，長(zhǎng)期或大量應(yīng)用可能導(dǎo)致高甘油三酯血癥；2%丙泊酚可降低高甘油三酯血癥的發(fā)生率 ，因此更適宜于ICU病人應(yīng)用。 因乳化脂肪易被污染，故配制和輸注時(shí)應(yīng)注意無(wú)菌操作，單次藥物輸注時(shí)間不宜超過(guò)12小時(shí)。注意事項(xiàng)鎮(zhèn)靜、催眠和麻醉作用u“清醒鎮(zhèn)靜清醒鎮(zhèn)靜”，類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相，類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相u具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和具有抗交感神經(jīng)作用，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和/ /或低血壓或低