1、同型半胱氨酸及其臨床意義摘要同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。近年的研究發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)是閉塞性血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文對(duì)其代謝、測(cè)定、診斷和臨床意義進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：同型半胱氨酸動(dòng)脈硬化慢性腎功能不全氨基酸代謝同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)又稱高半胱氨酸，是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。有關(guān)其代謝紊亂的報(bào)道最早來(lái)源于先天性胱硫醴合成酶缺乏導(dǎo)致出現(xiàn)同型半胱氨酸尿患者的觀察。此后，又相繼發(fā)現(xiàn)其他幾種參與HCY弋謝的酶或輔酶改變所引起的代謝紊亂。近幾年來(lái)，隨著測(cè)定技術(shù)方法的改進(jìn)，已經(jīng)能夠?qū)φＨ搜獫{中以各種形式存在的HCY

2、a行測(cè)定，并且發(fā)現(xiàn)在心、腦及外周血管疾病、慢性腎功能不全、牛皮癬、維生素B121,3缺乏等疾病的患者中存在HCY勺代謝紊亂。本文就HCY勺代謝、致病作用機(jī)制及其在腎臟疾病時(shí)的臨床意義進(jìn)行綜述。4同型半胱氨酸的生化特征與代謝HCYfB源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸循環(huán)中S-腺昔HCY/K解反應(yīng)后的產(chǎn)物，同時(shí)，又是胱硫醴B合成酶合成胱硫醴的底物。血液中的總HCYfeJgHCYHCYT硫化物和胱氨酸-HCY3種形式，它們大部分以蛋白結(jié)合方式存在，小部分處于游離狀態(tài)。HCY(弋謝途徑有3條:？HCY被重新甲基化為蛋氨酸：又稱為再甲基化途徑，再甲基化反應(yīng)需要蛋氨酸合成酶參與，同時(shí)需要維生素B作為輔酶，在

3、此條件12下,HCY與5'-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。肝臟中存在著另一條再甲基化途徑，該途徑以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿HCY甲基轉(zhuǎn)移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。？HCYW絲氨酸縮合為胱硫醴的反應(yīng)：又稱為轉(zhuǎn)硫化途徑，反應(yīng)由胱硫醴合成酶催化，維生素B為輔酶，縮合成胱硫醴及水。這一反應(yīng)在生6理?xiàng)l件下不可逆,利于HCY勺轉(zhuǎn)運(yùn)。生成的胱硫醴在丫-胱硫醴酶作用下裂解為半胱氨酸和a-酮丁酸。？直接釋放到細(xì)胞外液。這部分與血漿濃度密切相關(guān)。5釋放到細(xì)胞外HCY勺增加反映了其生成和代謝的紊亂。有研究表明,蛋氨酸的濃度可以影響HCYA細(xì)胞釋放，在低濃度時(shí)，細(xì)胞釋放受到蛋氨酸合成酶的影響；而

4、高濃度時(shí)，細(xì)胞釋放則受到胱硫醴合成酶的影響。同型半胱氨酸血癥的產(chǎn)生和診斷同型半胱氨酸血癥的產(chǎn)生可能涉及到遺傳、營(yíng)養(yǎng)、藥物及其他因素的作用。遺傳性同型半胱氨酸血癥主要由胱硫醴B合成酶或不耐熱性亞甲基四氫葉酸還原酶活性受損傷所引起。這些病人血中HCY&度可達(dá)2001mol/L,并常伴同型半胱氨酸尿。而另外一些輕、中度HCY&漿水平升高伴有動(dòng)脈粥樣硬化改變的患者也可存在上述酶的異常。營(yíng)養(yǎng)性因素，如作為輔酶參與HCY弋謝償t生素B或B612以及葉酸缺乏也可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。一些藥物如氨甲蝶吟、利尿劑、抗痙攣藥、阿扎立平(azaribine)和環(huán)境中的毒性物質(zhì)如吸煙、二硫化碳等均可

5、導(dǎo)致血漿HCY干高。止匕外，激素水平改變?nèi)缂谞钕偎厝狈?、口服避孕藥物及慢性腎功能衰竭時(shí)，病人也可出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。但是，這些因素導(dǎo)致血漿HCYht的確切機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)采用了高效液相熒光檢測(cè)和電化學(xué)檢測(cè)方法，因其靈敏度高、可重復(fù)性強(qiáng)而被廣泛應(yīng)用。新近，熒光偏振免疫分析方法的應(yīng)用使HCY勺測(cè)定更為方便、靈敏和準(zhǔn)確。由于測(cè)定方法不同，正常人血漿HCY勺范圍存在一定差異。目前普6遍接受的標(biāo)準(zhǔn)為正常人5,15.9mol/L。診斷輕、中、重度高血漿同型半胱氨酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)分別為:16,30mol/L、30,100mol/L和大于100仙mol/L。值得注意的是，新鮮血漿中HCY勺有70,以二硫鍵

6、與白蛋白結(jié)合形式存在。5僅約20,左右為游離狀態(tài)。貯存血漿會(huì)引起此兩部分的重新分布，出現(xiàn)結(jié)合部分增加，游離部分降低的變化，故測(cè)定時(shí)以測(cè)定總HCYM圭。此外，全血樣本在擱5置后會(huì)使血漿HCYK平升高，室溫下停留1小時(shí)、4小時(shí)和24小時(shí),HCY水平可分別需及時(shí)分離血漿，盡可能減少上述原因造成的誤差。同型半胱氨酸與疾病的關(guān)系血管疾病遺傳性同型半胱氨酸尿患者除有精神發(fā)育遲緩、骨骼畸形等異常外，常常存在較廣泛和顯著的大小動(dòng)脈及靜脈血管病變,而血漿HCYt度升高是7此遺傳性疾病的唯一代謝紊亂。McCully由此提出了高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致動(dòng)脈硬化性病變的理論。隨后開(kāi)展的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，高水平的HCY

7、fg引起血管損傷，引起冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病及靜脈血栓形成等多部位血管病變。其中Wilcken等首先報(bào)道了經(jīng)血管造影證實(shí)具有冠狀動(dòng)脈病變的患者血漿的HCYK平顯著高于正常人，并據(jù)此提出HCW以引起冠狀動(dòng)脈病變。這一看法被以后的眾多研究所證實(shí)。此后，又有人發(fā)現(xiàn)經(jīng)血管造影證實(shí)的外周血管疾病患者及問(wèn)歇性跛行患者血漿HCYK平高于正常人，經(jīng)B超證實(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)膜及肌層增厚的患者血漿HCY/K平亦高于正常人。這些有關(guān)各種血管疾病時(shí)血漿HCY勺臨床研究表明,HCY可能是致使此類病變產(chǎn)生的一種獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。8究人員以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作對(duì)象,通過(guò)飼養(yǎng)高蛋氨開(kāi)展上述臨床研究的同時(shí)，研酸飲食造成高HCYti

8、l癥或直接輸注HCY其衍生物的方法進(jìn)行研究觀察，結(jié)果表明，高HCYK平可導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮片狀脫落，病變局部血栓形成并逐漸被纖維組織替代，并有平滑肌增生等類似動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變過(guò)程。以培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的研究亦證實(shí)了HCY勺細(xì)胞毒性損傷作用。然而，有關(guān)其造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制目前仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，HCY通過(guò)其硫氫基促進(jìn)過(guò)氧化氫產(chǎn)生并抑制前列環(huán)素合成，造成細(xì)胞生物化學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多，+使細(xì)胞內(nèi)尼克酰胺腺喋吟二核甘酸（NAD）水平大幅度下降，DNA鏈剪切改變?cè)斐杉?xì)胞DN給成能力和細(xì)胞活力下降。采用過(guò)氧化氫酶或部分氧自由基清除劑能阻9,1011止或減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。另有學(xué)

9、者研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮衍生松弛因子（ERDF）M有抵抗HCYS性的效應(yīng),認(rèn)為只有當(dāng)ERD產(chǎn)生不足時(shí)，HCY的毒性作用才得以增強(qiáng)。HCYfe造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷外，還使多種內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)紊12舌L包括？、？因子活化凝血調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C活化抑制、內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙、細(xì)胞組織因子活性升高、細(xì)胞組織纖溶酶原活化因子結(jié)合位點(diǎn)減少、vW因子處理和分泌抑制及硫酸肝素表達(dá)抑制等，從而引起血液凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致靜脈血栓形成等改變。最近的研究發(fā)現(xiàn)，HCY在抑制或損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能的同時(shí)可刺激平滑肌細(xì)胞1314增殖。此外，HCY可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞膠原的產(chǎn)生和聚集。由于HCYk述效應(yīng)的參與，導(dǎo)致血管損傷

10、而出現(xiàn)類似動(dòng)脈粥樣硬化性病理改變。慢性腎功能不全（CRF）高HCYB癥可見(jiàn)于CRF的各個(gè)階段和接受各種方法治療的患者。眾多研究表明，血漿HCYSCRE期階段就可升高，隨著腎功能的進(jìn)一步惡化，其升高亦越明顯。目前，CRF及腎移植后患者的高HCY犬態(tài)被認(rèn)為是此15,17類患者產(chǎn)生閉塞血管病變的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一看法得到眾多臨床研究18的支持。其中,Bostom的研究表明，CRF終末期患者高HCYB癥出現(xiàn)的機(jī)會(huì)是正常人的33倍，而常見(jiàn)的心血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、總膽固醇水平等在此類患者中出現(xiàn)的機(jī)率僅為正常人的1.9,15倍，因此,HCY是CRF患者閉塞性19血管疾患最為常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。

11、Chauveau等分別研究了尿毒癥和腎移植后患者，發(fā)現(xiàn)其中有閉塞性心血管病史者其血漿HCYK平顯著高于無(wú)心血管病史者。21CRF時(shí)出現(xiàn)高HCYM癥的機(jī)制仍不清楚。Bostom等進(jìn)行正常大鼠腎臟代謝HCY的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，血液每流經(jīng)腎臟1次,其所含HCYt20,被清除，而同時(shí)在尿中檢出的HCYR少，據(jù)此結(jié)果，他們認(rèn)為腎臟主要通過(guò)攝取參與HCY勺代謝。CRFM腎臟部分結(jié)構(gòu)和功能喪失可能是產(chǎn)生高HCYfc癥的主要原因。有少數(shù)研究表明，腎外組織處理HCYB能力及途徑改變也可能造成CRF寸的高HCYB癥。CRF患者補(bǔ)充氨基酸治療時(shí)，可出現(xiàn)血中蛋氨酸水平增高，由于高濃度的蛋氨酸可抑制參與HCYS甲基化酶的活性

12、，因而可造成HCYft血液中堆積。另外，尿毒癥時(shí)肝臟蛋氨酸腺甘轉(zhuǎn)化酶水平升高,可致使S腺甘蛋氨酸水平升高進(jìn)而形成HCY與此同時(shí),參與HCY?；碾琢蝓泛铣擅负碗琢蝓访富钚晕词苡绊懀@些酶活性間的差異導(dǎo)致了CR次鼠血漿HCYK平的升高。此外，絲氨酸是HCY弋謝途徑的必需底物，其水平變化亦可影響HCY勺水平。正常腎臟可以合成相當(dāng)數(shù)量的絲氨酸，腎臟功18能受損后,絲氨酸水平下降,從而可能使HCY勺代謝受到抑制,導(dǎo)致水平升高。18但是,Bostom研究透析治療的終末期腎衰患者，發(fā)現(xiàn)盡管這些患者絲氨酸水平降低，但補(bǔ)充治療后，隨著絲氨酸水平升高，并未出現(xiàn)相應(yīng)的HCYK平下降。這一結(jié)果可能與補(bǔ)充絲氨酸時(shí)間短

13、，觀察患者數(shù)量少有一定關(guān)系。對(duì)接受血液透析治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者無(wú)論采用何種透析方式，均有高HCYJ1癥。血液透析可使血漿中HCYK平下降30,左右，造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于大多數(shù)HCYft血漿中是與白蛋白結(jié)合形式存在。血液透析僅可使部分游離的HCY®青除，因此，盡管透析可以在一定程度上降低血漿HCYK平，但難15,19以使其恢復(fù)正常。參與HCY弋謝的21生素BB及葉酸可使其水平出現(xiàn)不同61220程度的下降。因此，有學(xué)者主張，采用這些無(wú)明顯副作用的藥物降低患者血漿HCYK平,有利于降低心血管疾病的發(fā)生率。這些藥物短期使用時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，但長(zhǎng)期應(yīng)用的情況則有待觀察。截至

14、目前為止，單純對(duì)于腎功能正常的腎臟病患者、尤其是腎小球疾病患者15血漿HCY勺測(cè)定尚無(wú)報(bào)道。有研究以腎功能正常的腎臟病患者作為對(duì)照組進(jìn)行CRF患者血漿HCYW究測(cè)定的結(jié)果表明，這些患者并無(wú)血漿HCY/K平升高。另22Hultberg測(cè)定4例腎病綜合征患者血漿HCY勺結(jié)果顯示，血漿總HCYK平不開(kāi)高，僅游離部分高于正常，認(rèn)為造成游離部分升高的原因可能是腎病綜合征時(shí)白蛋白代謝速度加快，游離部分未能充分結(jié)合所致，這一結(jié)果的意義尚不明確。其他維生素B、葉酸缺乏患者的血漿HCY水平升高，通過(guò)測(cè)定血漿HCYK124平，能夠進(jìn)行上述物質(zhì)缺乏的診斷并監(jiān)控治療情況。另外，在淋巴細(xì)胞白血病及銀屑病患者,也存在血漿

15、HCYK平升高,這一變化可能與細(xì)胞自身的異常增殖和代謝有關(guān)但其產(chǎn)生的作用及后果仍不明確。小結(jié)血漿HCY蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，受到遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝、腎功能及一些疾病時(shí)的代謝狀況的影響。已經(jīng)開(kāi)展的眾多研究表明，HCY可成為心、腦及外周血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，維生素R葉酸等物質(zhì)可在一定程度上降6低其水平。目前，HCY的致病機(jī)制仍不十分清楚，可能與其促進(jìn)過(guò)氧化物及其他自由基產(chǎn)生進(jìn)而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化有關(guān)。過(guò)氧化氫酶及某些種類的自由基清除劑可以阻止或減輕其細(xì)胞損傷作用。HCYfe上述幾種疾病時(shí)的作用和意義仍有待進(jìn)一步探討。高同型半胱氨酸尿癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，大部分是B胱硫醴合成

16、酶基因純合子突變所致.未經(jīng)治療的高同型半胱氨酸尿癥患者tHcy濃度比正常人至少高10倍，而且易發(fā)展成早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞.目前尚無(wú)根本有效地治療AD的藥物，針對(duì)諸多危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防，是降低該病發(fā)病率的根本性措施，早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低該病死亡率的關(guān)鍵.我們認(rèn)為，對(duì)于老年性癡呆的預(yù)防，應(yīng)該從不惑之年（40歲）開(kāi)始，在知天命之年（50歲）加強(qiáng),到花甲之年（60歲）成定規(guī).1.要從心理、性格、飲食營(yíng)養(yǎng)、空氣質(zhì)量等內(nèi)外環(huán)境因素等方面加強(qiáng)預(yù)防.其中心理因素特別重要.要注意保持良好的心態(tài)，保證心理和精神狀態(tài)的平衡.2.要多動(dòng)腦，而且要主動(dòng)用腦；勤動(dòng)手，并在動(dòng)手中用腦.注意調(diào)節(jié)情緒，陶冶情操，豐富文化生

17、活，不斷汲取精神營(yíng)養(yǎng).3.建立科學(xué)合理的生活方式，養(yǎng)成一個(gè)良好的生活習(xí)慣.4.要注意鍛煉身體并持之以恒，并要?jiǎng)屿o結(jié)合、勞逸結(jié)合，如琴棋書(shū)畫、垂釣出游等.5.對(duì)于絕經(jīng)后的婦女，在更年期早期就要在婦科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行雌激素10孕酮替代治療.雌激素+孕酮替代治療能保護(hù)內(nèi)皮功能，比單獨(dú)用雌激素的效果更好.6.男性從壯年開(kāi)始，應(yīng)在中醫(yī)指導(dǎo)下應(yīng)用適量的滋陰補(bǔ)腎的中草藥(食療或藥療)，以增加雄激素分泌，通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素平衡，保護(hù)內(nèi)皮功能.7.應(yīng)用抗氧化劑，諸如銀杏制劑，維生素C、E,B胡蘿卜素，超氧化物歧化酶(SOD)等，借以對(duì)抗氧自由基的堆積.8.應(yīng)用葉酸，維生素B6B12等促進(jìn)同型半胱氨酸代謝的藥物.9

18、.應(yīng)用抗炎制劑，如阿司匹林、消炎痛等.0.攝食富含L一精氨酸、少含甲硫氨酸的食物，諸如各種堅(jiān)果類、黑芝麻、黑豆、燕麥等.能夠起到預(yù)防和延緩病發(fā)生和發(fā)展的作用，對(duì)于早、中期患者可能以上措施，有減輕癥狀的功效.高Hcy血癥可以很容易地被葉酸、VitB6>VitB12及甜菜堿等糾正.在大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)多種維生素治療確實(shí)能減少卒中的復(fù)發(fā)率和其他嚴(yán)重血管事件之前，大范圍的篩選以及治療高tHcy只能處于試驗(yàn)階段，不宜推廣2.美國(guó)和加拿大，正在進(jìn)行3個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試圖證實(shí)降低tHcy水平可以減少心腦血管病的發(fā)生.它們分別是VISP(VitaminInterventionfStrokePre

19、vention)試驗(yàn)、WACS(theWomen'sAntioxidantCardiovascularDiseaseStudy)和HOPE-2(theHeartOutcomesPreventionEvaluation).3個(gè)試驗(yàn)均假設(shè)每降低1amol/LtHcy,可減少5%勺心腦血管事件，且經(jīng)治療后tHcy水平可降低4-6wmol/L.但是美國(guó)FDA規(guī)定從1998年后，所有谷物面粉都必須強(qiáng)化葉酸，每100g面粉添加140g葉酸，加拿大也開(kāi)始有類似的政策.在此背景下，這幾個(gè)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力可能會(huì)被減弱23.另一個(gè)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)VITATOPS(VitaminstoPreventStrokeStydy)也在進(jìn)行中2.關(guān)于開(kāi)始治療的界值,Hackam等對(duì)101名血管病病人進(jìn)行維生素治療，每日葉酸5mgVitB625mg及VitB12250Ng.以血漿Hcy14mol/L為界，分為高和低兩組.結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展速度由治療前的0.21?0.41cm2/年降至治療后的-0.049?0.24cm2/年；而低Hcy組由0.13?0.24cm2/年降至-0.024?0.29cm2/年，兩者之間無(wú)顯著差異.說(shuō)明維生素治療不論對(duì)Hcy高和不高的病人均可使頸動(dòng)脈斑塊縮小