1、Advanced Medicinal Chemistry從植物提取物到基因技術(shù)的變遷l18151820年間， 從植物中分離得到第一批具有活性的化學(xué)成分：1805年從阿片中提取得到了嗎啡l生物堿概念的接受l吐根堿中得到吐根素1817l馬錢子中得到馬錢子堿1817l金雞鈉屬植物中提取得到奎寧1820l其他：蕃木鱉堿1819l胡椒堿1819l咖啡因1819l秋水仙堿1820l毒覃堿1826（第一個(gè)被人工合成的生物堿1889）l可卡因， 1832 l19世紀(jì)前60年中，上述純化的生物堿很少使用.l從植物中提取得到水楊酸l蘇格蘭醫(yī)生提取得到了水楊苷l(shuí)阿司匹林1853年合成l1899年阿司匹林被引入臨床l

2、阿司匹林為貝爾公司帶來(lái)巨大利潤(rùn)l洋地黃葉中含有某中成分，可以增加泵血。l后來(lái)從地黃中提取出地黃苷l(shuí)地高辛（1875）l硝酸甘油（1844），小劑量誘發(fā)頭疼l1874年發(fā)現(xiàn)舌下含服可以治療心絞痛l直到20世紀(jì)30年代和40年代，高血壓的治療方法均是很少的， 常見的有：交感神經(jīng)切除術(shù)，極低鈉飲食，熱原療法l第一個(gè)用于臨床的治療高血壓的藥物是二戰(zhàn)后研制成功的-四乙胺l 肼屈嗪是另一個(gè)在研究抗瘧疾藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的l血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑l1776年發(fā)現(xiàn)了笑氣（NO）， 但并不具備鎮(zhèn)痛作用， 使手術(shù)中不發(fā)生血液噴出事件l乙醚的使用， 乙醚和NO聯(lián)合使用（牙醫(yī)）l氯仿的使用， 但毒性

3、很大l氯乙烷， 氟烷1956l巴比妥類藥物1903l筒箭毒堿l局部麻醉藥物可卡因l苯巴比妥藥物l苯妥英鈉l卡馬西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成， 65年后才被發(fā)現(xiàn)）l20世紀(jì)90年代，新一代的看癲癇藥物被發(fā)現(xiàn)：拉莫三嗪， 托吡酯等l染料工業(yè)的興起：l活細(xì)胞能被染料染色而死亡的細(xì)胞不能l氨基苯胂酸鈉的化合物具有優(yōu)良的療效l胂凡納明首次1910年使用，治療梅毒l磺胺類藥物l1945年抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用l上世紀(jì)40年代就發(fā)現(xiàn)了耐藥性l氨基糖苷類-鏈霉素l其他的抗菌藥物：對(duì)氨基水楊酸，異煙肼，環(huán)絲氨酸 l利福平l四環(huán)素類l喹諾酮類l1981年發(fā)現(xiàn)第一例l1984年巴斯德研究所和美國(guó)國(guó)立癌

4、癥研究所證明了是逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的l第一個(gè)藥物是齊多夫定l核苷類類和非核苷類的藥物l蛋白酶抑制劑l制備疫苗是唯一途徑l1891年發(fā)現(xiàn)注射羊甲狀腺素可以治療黏液性水腫l用狗的胰腺提取物治療糖尿病l可的松的發(fā)現(xiàn)治療炎癥性反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎提供了新方法l化學(xué)家從薯蕷科植物中提取得到的含皂苷配基的甾體類化合物植被了孕激素l炔諾酮l乙諾酮l抗抑郁藥物l抗精神病的氯丙嗪類藥物l生物烷化劑l抗代謝藥物l植物提取物l抗腫瘤的抗生素， 含蒽環(huán)的抗腫瘤藥物l藥物化學(xué)是研究用于預(yù)防診斷和治療人和動(dòng)物疾病的化合物的設(shè)計(jì)和制造的學(xué)科l從歷史角度來(lái)看：藥物化學(xué)也包括對(duì)既存藥物的藥理性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的研究lIUPAC給出的正式定義為

5、：藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn) 、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平上對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)重要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究鑒定和合成l發(fā)現(xiàn)階段l優(yōu)化階段l開發(fā)階段階段內(nèi)容目的藥劑學(xué)階段給藥途徑的選擇，最佳劑型的制備優(yōu)化分布，易于吸收，消除藥物的不良感官性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)階段吸收，分布，代謝，排泄（ADME）調(diào)節(jié)生物利用度；投藥量與作用部位藥物濃度的比率藥效學(xué)階段藥物-受體相互作用最大活性，選擇性，最小毒性l先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)重要有4種方法：l1，既存生理藥物的修飾和改良l2利用某些特定的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)任意選定的化合物進(jìn)行篩選l3

6、充分利用生物學(xué)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)以及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物學(xué)信息l4以病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為基礎(chǔ)，對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)l對(duì)已知活性的化合物進(jìn)行各種化學(xué)變換， 發(fā)現(xiàn)活性更高的藥物l一類是早期階段類似物， 結(jié)構(gòu)類似（ME-TOO）l一類是藥物類似物（ME-TOO COPY）l1，模仿新藥最終得到藥物的可能性很高l2，模仿新藥研究的第二個(gè)理由是可以利用現(xiàn)有的信息l3，從經(jīng)濟(jì)上考慮研究模仿新藥是有利的，不需要進(jìn)行基礎(chǔ)研究， 但競(jìng)爭(zhēng)激烈l4，但這些方法因?yàn)槿狈?chuàng)新而受到譴責(zé)l5，模仿新藥在進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)意想不到的原化合物沒有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。NOSOF

7、NNNOOOHF擴(kuò) 充血管l3.1 徹底篩選 ：對(duì)化合物進(jìn)行徹底的評(píng)價(jià)l如： 抗組胺藥物和吩噻嗪藥物進(jìn)行篩選得到氯丙嗪l3.2 隨機(jī)篩選l用同一種模型對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選， 如：抗生素的篩選l3.3 高通量篩選l將以上兩種方法聯(lián)合使用， 也就是說(shuō)可以用多種生物學(xué)靶體對(duì)數(shù)千化合物進(jìn)行篩選l3.4高通量篩選的局限性l結(jié)構(gòu)相似、性差l成功率低， 0.01%l質(zhì)量差：生物利用度和毒性未知l成本高l4.1 在人體內(nèi)觀察的作用l4.1.1民間藥物的研究l4.1.2 臨床觀察到的藥物副作用l4.1.2 臨床觀察到的藥物副作用l利用副作用是發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物的重要線索l如：吩噻嗪類藥物的發(fā)現(xiàn)l磺胺類藥物到降糖藥

8、物和利尿藥物l4.1.3 老藥新用l胺碘酮最初治療心絞痛型冠心病， 但后來(lái)發(fā)現(xiàn)副作用強(qiáng)l后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)某些心率失常很有作用， 后導(dǎo)人市場(chǎng)l反應(yīng)停 后來(lái)發(fā)現(xiàn)它具有免疫調(diào)節(jié)的作用l對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑具有療效。l4.2從植物和微生物得到的生理活性物質(zhì)l吲哚乙酸的類似物l5-羥色胺的類似物l以上的藥物發(fā)現(xiàn)都是靠運(yùn)氣， 更科學(xué)的方法是基于分子靶體的認(rèn)識(shí)而建立的l5.1 L-多巴和帕金森病l5.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑l5.3 受體拮抗藥物l5.5 計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)l天然產(chǎn)物又稱為次級(jí)代謝產(chǎn)物l次級(jí)代謝產(chǎn)物是生物體為了保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)：如植物產(chǎn)生萜類化合物以模擬昆蟲激素; 再

9、如：高緯度生長(zhǎng)的植物中黃酮和異黃酮含量較高；強(qiáng)心甙；青霉素；熱帶雨林中植物含有多種抗真菌成分l（一）紫杉醇 ：促進(jìn)微管蛋白的聚合， 并促進(jìn)其穩(wěn)定性， 阻止微管蛋白在有絲分裂中的作用OCH3OOOHNHCORPhOROOHOAcOOl（二） 洛伐他汀 CH3COOHOSCoAOHCH3COOHHMG-CoA reducaseOHOHCH3COOH膽固 醇OOOHHOHOOOHHOHOOHOHl（三）靛玉紅 l我國(guó)中藥方劑“當(dāng)歸蘆薈丸”， 含有10味中藥， 臨床治療慢性粒細(xì)胞白血病 l青黛l靛玉紅 水溶性小， 口服吸收差l甲異靛改善了溶解度和吸收性NHNHOO靛玉 紅 當(dāng)歸 蘆 薈 丸 青 黛NH

10、ONCH3甲 異靛l（四）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 OOOOCH3CH3OOCH3OCH3OHCH3CH3NCH3CH3CH3OHCH3OMeOOOCH3CH3OOCH3OCH3OHCH3CH3NCH3CH3CH3OHCH3OMeNl環(huán)孢素A和他克莫司ONONHONNHOONHONONHONONHONHNOl烯二炔類抗腫瘤抗生素SSSOR1NHCO2CH3OHOONHOOOOMeNHR2OHSR3SSSOR1NHCO2CH3OHOOR1NHCO2CH3OHOSH+SORO.l石杉?jí)A l從石杉科植物千層塔分離， 抑制乙酰膽堿酯酶的活性NONH2HNOHNH甲乙l（一）5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑 l5-羥色胺是

11、神經(jīng)遞質(zhì)， 腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)5-HT水平降低引起偏頭疼l5-羥色胺口服生物利用度低NHCH2CH2NH2RR=OHR=CONH2R=CH2CONHCH3R=CH2SO2NHCH3NHCH2CH2N(CH3)2CH3NHSO2CH2lIIb/IIIa 糖蛋白受體拮抗劑l許多內(nèi)源性激動(dòng)劑刺激血小板并發(fā)生聚集，最后導(dǎo)致纖維蛋白源與血小板Iib/IIIa受體結(jié)合l被Iib/IIIa受體識(shí)別和相互作用的主要區(qū)域是纖維蛋白原的三肽殘基Arg-Gly-Asp（RGD）l蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽， 是受體的阻滯劑 天 冬氨酸甘氨酸精 氨酸NCOOHNHNH2NHONHONHNHOSSNHOONHONHO

12、NHCOOHNHNH2NHONHONHNHO天 冬氨酸甘氨酸精 氨酸NHNH2ONHONOCOOHNHONHNONH2NHCOOHl 維甲類化合物l全反式維甲酸是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)和發(fā)育的外源物質(zhì)，膳食中缺乏該物質(zhì)， 動(dòng)物停止生長(zhǎng)l維甲酸治療早幼粒白血病。COOHCOOHNHCOOHOlH2受體拮抗劑 NHNSNHNNHCNl（一）治療關(guān)節(jié)炎的含金藥物l20世紀(jì)20年代人們認(rèn)為含金化合物可治療微生物感染，在使用時(shí)發(fā)現(xiàn)減輕了關(guān)節(jié)炎患者的癥狀OOHOHOHSAuOOAcOAcOAcSAuOAcP(C2H5)31985 可 口 服 l（二）有利尿作用的苯并噻二嗪NNSSO2NH2NHOC

13、H3ClClSO2NH2SO2NH2SNHOOClSO2NH2l（三）降糖作用的磺酰脲 NNSNH2SO2NHRSO2NHCONHRR=CH3, ClR=nC4H9, nC3H7OHOHNl（四）抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的D-青霉胺l青酶胺能與多種金屬離子Cu2+， Pb2+， Hg2+， Zn2+等發(fā)生絡(luò)合作用，臨床上用于重金屬解毒l在使用D-青梅胺解重金屬中毒時(shí)， 發(fā)現(xiàn)可緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。生物化學(xué)研究表明含巰基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起結(jié)締組織免疫反應(yīng)的抗原，引起關(guān)節(jié)炎。SHCH3NH2COOHNCH2OHCH2OHCH3SHNCH2SSCH2NCHCHCH2CH2l（五）單胺氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)l酰胺基不是必需基團(tuán)NCONHNH2CH2CH2NHNH2CONHNHCHCH3CH3l保泰松的代謝物NNOOCH2CH2CH2CH3NNOOCH2CH2CH2CH3OHNNOOCH2CH2CHCH3OH促進(jìn) 尿 酸 排 泄l解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)乙酰氨基酚CH3CONHOC2H5CH3CONHOHl抗抑郁藥物的代謝活化NNCH3CH3NNHCH