1、2022-4-26抗炎藥按化學結構的不同分為 甾體類抗炎藥 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ： 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ：2022-4-26自膜磷脂生成的各種物質及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖2022-4-26 非甾體抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的藥物，臨床上廣泛用于治療炎癥疾病如風濕類風濕性關節(jié)炎（RA）、骨關節(jié)炎（OA）、強直性脊椎炎（AS）、紅斑性狼瘡等，對感染性炎癥也有一定療效，是目前世界上處方量最大的一類藥物之一。2022-4-26 保

2、泰松、羥基保泰松吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡羅昔康等 2022-4-26 【藥理作用及臨床應用】 對COX-1和COX-2的抑制作用基本相當，具有相似的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。 1、解熱鎮(zhèn)痛：用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。阿司匹林2022-4-26 2、抗炎抗風濕：能減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀，迅速緩解風濕性關節(jié)炎的癥狀。大劑量阿司匹林能使風濕熱癥狀在用藥后24h48h癥狀明顯好轉。 用于抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3 g 5 g，分4次于飯后服用。2022-4-26 3、影響血小板的功能：低濃度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心

3、的絲氨酸乙?；Щ?，不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影響血小板的聚集及抗血栓形成，達到抗凝作用。高濃度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素（PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理拮抗劑，它的合成減少可能促進血栓形成。 臨床上采用小劑量（50 mg 100 mg）阿司匹林防治血栓形成，以治療缺血性心臟病和腦缺血病。2022-4-26【不良反應不良反應】 1.1.胃腸道反應：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：口服可直接刺激胃粘膜； 血濃度高則興奮 CTZ； 抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱

4、了屏障作用。2022-4-26 2.2.凝血障礙：出血時間延長，用VitKVitK防治。原因：與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關。2022-4-26 3.過敏反應：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。 某些可誘發(fā)哮喘-阿斯匹林哮喘。 原因：因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。AD治療無效。2022-4-265.水楊酸反應（水楊酸反應（5g/d）：）：表現(xiàn)有頭痛、表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。4 4. .瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒

5、性感瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。感染癥狀。2022-4-26胃腸道反應的發(fā)生機理 抑制COX活性，阻斷PG的生物合成： 1971年 Vane 等首先指出，NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用和胃腸道損傷等副作用都是由于抑制COX活性，干擾花生四烯酸代謝，從而阻斷PGs的生物合成所致。 PGs是一類重要的炎癥介質，但正常組織中PGs的分泌對維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定和細胞的正常生理功能又是必需的。2022-4-26 （1）調節(jié)或影響胃粘液和碳酸氫鹽的分泌

6、，抑制胃酸分泌及H+ 逆向彌散; （2）維護粘膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細血管通透性和良好的血流狀態(tài)，增加DNA復制而促進胃上皮細胞更新、修復和調節(jié)粘膜免疫細胞功能等作用; （3）穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體釋放、保持內皮細胞的完整性。正常量的PGs對胃腸道的保護作用2022-4-26NSAIDs對胃腸道損傷的原理 （1）NSAIDs在粘膜表面濃集，捕獲離子引起表層細胞損傷，與粘膜膠質層的磷酸脂類結合，改變了粘膜膠質層的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破壞，導致粘膜下毛細血管損傷壞死和出血; （2）NSAIDs抑制了線粒體的氧化磷酸化過程，減少了ATP的生成，使能量生成發(fā)生障礙，從而引起粘膜損傷;20

7、22-4-26 （3）由于COX被抑制，脂氧酶（LOX）代謝途徑被激活，產(chǎn)生的LTB4是極強的中性粒細胞趨化劑和聚集劑，而LTC4等是強平滑肌收縮劑，均能引起胃粘膜局部缺血，激活血管內皮細胞內黃嘌呤脫氫酶（XD）轉化成黃嘌呤氧化酶（XO），從而產(chǎn)生活性氧，造成粘膜損傷。白三烯也是強烈的致炎介質，可引起血管通透性增加，白細胞粘附于血管壁，并可致水腫。2022-4-26進展一 COX-2選擇性抑制劑2022-4-26 90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反應的發(fā)生與其抑制COX酶的亞型有關。 發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧酶（COX）有兩種亞型，即COX-1和COX-2, 這是NSAID

8、s發(fā)展史上的一大突破，極大地促進了新型NSAIDs的研究。2022-4-26 COX-1、COX-2有75%的同源性。 COX-1是環(huán)氧化酶的穩(wěn)定表達型，由管家基因（Housekeeping gene）所編碼，是一個組成酶，它存在于大多數(shù)組織中，在一般情況下濃度保持穩(wěn)定。主要存在于血管、胃、腎等組織中，具有多種生理功能，如參與胃黏膜血流、胃黏液分泌的調節(jié)、維持胃腸黏膜完整性，參與血管舒縮、血小板聚集及腎功能等的調節(jié)。 NSAIDs對COX-1的抑制構成了此類藥物不良反應的毒理學基礎。2022-4-26 COX-2是環(huán)氧化酶的誘導型，其基因的表達可被IL-1、內毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生

9、長因子、細胞因子以及腫瘤促發(fā)因子等誘導，其誘導主要發(fā)生在轉錄后階段。 COX-2作用廣泛，參與機體的炎癥反應、免疫調節(jié)、呼吸道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及腫瘤等多種疾病的病理生理過程。在炎癥部位能被誘導急劇升高，從而引起炎癥組織中PG的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。 NSAIDs對COX-2的抑制被認為是其發(fā)揮藥效的基礎。2022-4-26，W. JINW. JINW. JIN2022-4-26NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結構酶結構酶生理作用生理作用誘導酶，誘導酶，致炎作用致炎

10、作用解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反應不良反應2022-4-26結構性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫地塞米松抑制炎性刺激PGs誘導性COX-2NSAIDs對環(huán)氧酶（COX）的作用機制2022-4-26 將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。 2022-4-26NSAIDs對對COX和和COX作用的比較（

11、作用的比較（IC50：molL-1）藥 物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡羅昔康 0.0015 0.906 0.0015 0.906 600600阿司匹林 1.6 277.0 1.6 277.0 173173吲哚美辛 0.028 1.680 0.028 1.680 6868布洛芬 4.8 72.8 4.8 72.8 15.1615.16氟布洛芬 0.082 0.102 0.082 0.102 1.251.25美洛昔康 0.214 0.171 0.214 0.171 0.080.08雙氯芬酸 1.57 1.10 1.57 1.10 0.700.70萘普生 9.

12、5 5.0 9.5 5.0 0.580.58萘丁美酮 7.0 1.0 7.0 1.0 0.1430.143尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.070.07賽來昔布 15 0.04 15 0.04 0.00270.0027羅非昔布 0.018 0.0015 0.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 5g/d）：）：表現(xiàn)有頭痛、表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。4 4. .瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感瑞夷綜合征：多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少

13、見，但可以致染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。感染癥狀。2022-4-26結構性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫地塞米松抑制炎性刺激PGs誘導性COX-2NSAIDs對環(huán)氧酶（COX）的作用機制2022-4-26 將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良

14、反應則較少。 2022-4-26選擇性COX-2抑制劑甲磺酰（胺）類化合物 尼美舒利(nimesulide)是1985年上市的老藥，后來發(fā)現(xiàn)其對COX-2具有選擇性抑制作用。 具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對COX-2的選擇性抑制作用較強?？寡鬃饔脧姡改c道不良反應少而輕微?？诜笪昭杆偻耆鞍捉Y合率高達99%，生物利用度高。 用于類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)的治療。2022-4-26達布非龍( darbufelone, CI-1004) 二叔丁基苯酚類化合物,是一個具有較好均衡性的、被廣泛研究的COX/5-LOX雙重抑制劑. 抑制大鼠嗜堿性白細胞的COX和5-LOX的IC50分別為0.7M和0.1M，對重組人C