1、藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)藥物靶點(diǎn)根據(jù)目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的約500種藥物靶點(diǎn)進(jìn)行分析，藥物靶點(diǎn)必須具備的生物學(xué)特征主要表現(xiàn)在以下方面：a、屬于生物學(xué)大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨(dú)存在或形成聚合體存在；b、具有可以與其他物質(zhì)（主要是外源性或內(nèi)源性小分子物質(zhì)）相結(jié)合的部位或位點(diǎn)：c、該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化，而且是在與小分子結(jié)合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)藥物靶點(diǎn)d、該大分子可以通過結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化：e、該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過程或作用通路中具有主導(dǎo)作用；f、病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)、活性、結(jié)構(gòu)或特性可以

2、發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性，也可以是繼發(fā)性的。g、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結(jié)合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。藥物靶點(diǎn)及其研究現(xiàn)狀藥物靶點(diǎn)的分類藥物靶點(diǎn)：能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)，候選藥物靶點(diǎn)：符合藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)，但還沒有發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu),潛在藥物靶點(diǎn)：部分符合候選靶點(diǎn)的條件。藥靶是藥物在體內(nèi)的作用位點(diǎn)、受體、酹、離子通道、多糖、核酸等0迄今J發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶*的總數(shù)約個(gè)，其中受體靶點(diǎn)占絕大多數(shù)(50%儲(chǔ)藥靶的才找是新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵，(rationaldrugdesi

3、gn)可以依據(jù)牛.命科學(xué)研究中所揭示的包括酹、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。藥物作用靶點(diǎn)(drugtarget)址指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物分子相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子(基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等)及其特有的結(jié)構(gòu)域目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點(diǎn)約有500個(gè).研究表明，蛋白質(zhì)、核酸、酹、受體等生物大分子不僅是生命的基礎(chǔ)物質(zhì)，有些也是藥物的作用靶點(diǎn)?，F(xiàn)有藥物中，,是最一主要和最重要的作用靶點(diǎn)；，在臨床用藥中具有特殊地位;以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物

4、僅占3%；其余近20%藥物的作用靶點(diǎn)尚待研究憐版L藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等。另外，有些藥物通過其理化作用或補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)而發(fā)揮作用?，F(xiàn)有藥物中，超過50%的藥物以受體為作用靶點(diǎn)，受體成為最主要和最重要的作用靶點(diǎn)：超過20%的藥物以酶為作用靶點(diǎn)，專門是酶抑制劑，在臨床應(yīng)用中具有特殊地位：6%左右的藥物以高子通道為作用靶點(diǎn)；3%的藥物以核酸為作用靶點(diǎn)；20%藥物的作用靶點(diǎn)尚有待進(jìn)一步研究。大體信息概述藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括、酶、離子通道、核酸等?，F(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵第一是尋覓、肯定和制備藥物

5、挑選靶一分子藥靶。藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、胸、離子通道、核酸等生物大分子。選擇肯定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。迄今已發(fā)覺作為醫(yī)治藥物靶點(diǎn)的總數(shù)約500個(gè)，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點(diǎn)占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點(diǎn)。合理化藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）能夠依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭露的包括酶、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體和的特征來設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)覺選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。種類酶）一、以酶為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)酶（Enzyme）絕大多數(shù)化學(xué)本質(zhì)為蛋白，是生物體內(nèi)最重要的功能大分子。以酹

6、為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)（20%）有兩種途徑，即通過物理的或化合的方式與酶結(jié)合，對(duì)酶的活性起到增強(qiáng)或抑制效果，而在藥物開發(fā)及臨床應(yīng)用上，酹抑制劑類藥物占絕大多數(shù)。號(hào)酶抑制劑的分類可逆性抑制劑以弱的原子間力如范德華力、氫鍵、離子力、疏水力與酶結(jié)合。包括競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、反競爭性抑制劑不可逆性抑制劑-以共價(jià)鍵與酶結(jié)合。此類抑制劑具有烷基化或?；柞；┑墓δ?，與醯形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵,屬活性試劑，可與組織和細(xì)胞中的氨基、魂基起作tri抑制劑特點(diǎn)及要求:抑制劑必須到達(dá)作用部位即靶酶，且要維持一定的濃度。影響這一要求的因素有排泄、代謝速率以及為轉(zhuǎn)運(yùn)到靶酶所要求具有的恰當(dāng)?shù)挠H脂性與親水性比率。:抑制劑

7、應(yīng)有特異性，即其作用僅限于靶酶°因?yàn)?，如果與其他酶或維持細(xì)胞正常代謝必需的細(xì)胞成分反應(yīng)，在臨床上將帶來不良的甚至是危險(xiǎn)的副作用。酶抑制劑的設(shè)計(jì)原理與方法L定向活性部位抑制劑2.基于機(jī)理的抑制劑，定向活性部位抑制劑特點(diǎn)：識(shí)別基團(tuán)一與酶可逆結(jié)合的部分，結(jié)構(gòu)上相似于底物的某些片斷，其作用是將抑制劑引入到酶的活性部位。反應(yīng)活性基團(tuán)多為親電試劑?；跈C(jī)理的抑制劑特點(diǎn)：被靶酶誘導(dǎo)激活后，產(chǎn)生親電性基團(tuán)，進(jìn)而與靶酶活性部位的親核基團(tuán)以共價(jià)健形式結(jié)合，抑制酶活性。該類抑制劑有潛伏性，對(duì)靶酶具特異性。又稱為酶的自殺性底物或催化常數(shù)抑制劑。此類抑制劑有高度專一性酶具有高效性、專一性、敏感性和可調(diào)性。一是

8、由機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的具有催化活性和高度專一性的特殊蛋白質(zhì)。由于成參與一些疾病發(fā)病進(jìn)程，在酶催化下產(chǎn)生一些病理反映介質(zhì)或調(diào)控因子，因此酶成為一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。藥物以酶為作用靶點(diǎn)，對(duì)酶產(chǎn)生抑制、誘導(dǎo)、激活或復(fù)活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全世界銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉哇通過抑制胃黏膜的H+-K+ATP酶，抑制胃酸分泌：瞳諾酮類抑制DNA回旋酶，影響DNA合成而發(fā)揮殺菌作用；卡托普利抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶：西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶：解磷定使被有機(jī)磷酸酯類所抑制的膽堿酯酶復(fù)活等。有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶.也有一些藥物是酶的底物，需經(jīng)轉(zhuǎn)化后

9、發(fā)揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障后，在紋狀體中被多巴脫按酶所代謝，代謝產(chǎn)物多巴胺發(fā)揮補(bǔ)充中樞遞質(zhì)的作用?；前奉愅ㄟ^與對(duì)經(jīng)苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細(xì)菌體內(nèi)葉酸的代謝而干擾核酸的合成。1受體匚；、以受體為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)受體（receptor）是存在于細(xì)胞膜表面或胞漿內(nèi)能與特異性配基相結(jié)合并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)，也定義為：受體是能與激動(dòng)劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分子或大分子復(fù)合物）。7878年Langley首先提出受體概念20世紀(jì)30年代,Clark提出了配基與受體相互作用的占領(lǐng)學(xué)說配基的定義:配基（ligand）是能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活

10、性分子，包括體內(nèi)生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物質(zhì)如藥物。受體的特點(diǎn)（1）飽和性（有限結(jié)合能力）生物對(duì)細(xì)胞外信號(hào)的反應(yīng)是可以飽和的，每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)受體數(shù)目是有限的“（2）適度的親和力受體配基及合物的形成是由受體量利親和力兩個(gè)因素決定，而生物效應(yīng)叮受體配基復(fù)合物的數(shù)目相關(guān)。故而增人受體量和增大親和力均可增大生物效應(yīng)。（3）配基專一性受體對(duì)配基應(yīng)有結(jié)構(gòu)專,性和立體專性。（4）,靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范闈的組織細(xì)胞。（5）親和力與生物活性相關(guān)這是判定專一性受體最重要的rajrq（5）親和力與生物活性相關(guān)這是判定G性受體最重要的依據(jù)（6

11、）須有內(nèi)源性配基所右受體包括藥物受體定有內(nèi)源性配基存在丁生物體內(nèi)。受體的分類.：.按照國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAC）和藥物分類委員會(huì)（NC-IUPHAR）的建議,將受體分為四大類，即受體分了四大家族，G蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、隨性單鏈跨膜受體（乂稱催化性受體）利配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。:根據(jù)細(xì)胞中受體存在的位置不同，按照受體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，特別是與細(xì)胞膜的結(jié)介功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征，將受體分為：細(xì)胞質(zhì)膜受體G蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、催化性受體Q胞內(nèi)受體：配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體方根據(jù)功能不同又可將細(xì)胞質(zhì)膜受體分為通道性受體知胞質(zhì)膜受體一G-蛋白偶聯(lián)受體L催化性受體，:水溶性配基如多肽、生

12、.物胺難以通過細(xì)胞膜，其受體一般為質(zhì)膜受體。受體須具備的特征1 .三維實(shí)體的可塑性,能與激動(dòng)劑agonist(拮抗劑antagonist)發(fā)生迅速和可逆性的結(jié)合。2 .一維結(jié)構(gòu)具有特異性，但非絕對(duì)性.機(jī)體本身存在著可與該受體發(fā)生特異性結(jié)合的配基，藥物則是這些配基的結(jié)構(gòu)類似物，只要在三維空間結(jié)構(gòu)或電荷分布上滿足受體的要求，就可以與其結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)或拮抗作用受體的功能(1)識(shí)別和結(jié)合配基的功能受體通過高度選擇性的立體結(jié)構(gòu)，能夠泄確地識(shí)別并特異性的結(jié)合結(jié)構(gòu)和電性與之互補(bǔ)的內(nèi)源性的或外源性的配基，并把識(shí)別和接受的信息準(zhǔn)確無誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，吊動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)，使得胞間

13、信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)©(2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，與膜受體結(jié)合而導(dǎo)致生物信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞的途徑主:要有四條：B受體介導(dǎo)的腺苜酸環(huán)化酶途徑；a受體介導(dǎo)的磷脂酰肌靜代謝途徑；生長因r受體介導(dǎo)的酪須酸蛋白激陋途徑；離子通道和離子泉途徑。基因現(xiàn)代遺傳學(xué)家以為，基因是DNA分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核甘酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。最近幾年來，隨著基因研窕的深切，人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，某些疾病的相關(guān)基因陸續(xù)被找到。基因醫(yī)治是指通過基因轉(zhuǎn)移方式將正?；蚧蚱渌泄δ艿幕?qū)塍w內(nèi)，并使之表達(dá)以取得療效。1990年人類歷史上第一次成功地進(jìn)行了腺昔脫紈酶缺點(diǎn)患兒人體基因醫(yī)治實(shí)驗(yàn)，掀起了人類醫(yī)學(xué)上的一

14、次革命。迄今，全世界已經(jīng)批準(zhǔn)了近600個(gè)基因醫(yī)治臨床實(shí)驗(yàn)。如囊性纖維化是常染色體隱性遺傳病，其基因定位在7q22.3q23.1?；颊呤軗p細(xì)胞的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)異樣，以肺部受累為多見。臨床實(shí)驗(yàn)方案一般采用腺病毒和陽離子脂質(zhì)體為載體，將編碼CF跨膜導(dǎo)電調(diào)行因子基因?qū)牖颊吆粑郎掀ぜ?xì)胞，醫(yī)治后基因轉(zhuǎn)移部位的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)缺點(diǎn)可取得糾正。與基因醫(yī)治不同，基因工程藥物是指應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的藥品，這種藥物是將目的基因與載體分子組成重組DNA分子后轉(zhuǎn)移到新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)，并使目的基因在新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，然后對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行分離、純化和鑒定，大規(guī)模生產(chǎn)目的基因的表達(dá)產(chǎn)物。已應(yīng)用的產(chǎn)品有人胰島素、人生長

15、素、干擾素類、組織纖溶酶原激活劑、重組鏈激酶、白介素類、促紅細(xì)胞生成素等。核酸藥物是指在核酸水平上發(fā)揮作用的藥物。干擾或阻斷細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞的核酸合成，就可以有效的殺滅或抑制細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞。以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福噴丁等利福霉素類抗生素，作用機(jī)制是影響RNA的合成：抗病毒藥阿普洛韋、阿糖腺甘等，作用機(jī)制是干擾DNA的合成：嚏諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，作用機(jī)制是阻斷DNA合成；抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、絲裂霉素等，作用機(jī)制是破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能等。離子通道離子通道由肽鏈經(jīng)多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2+、K+

16、、Na+及C”通道，調(diào)。細(xì)胞膜內(nèi)外無機(jī)離子的散布，這些通道目前均己被克隆。通道的開放或關(guān)閉影響細(xì)胞內(nèi)外無機(jī)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，能迅速改變細(xì)胞功能，引發(fā)神經(jīng)興奮、心血管收縮或腺體分泌。有些藥物通過激活受體調(diào)控離子通道，例如激活N膽堿受體可引發(fā)Na+通道開放，激活GABA受體可引發(fā)C”通道開放，激活。腎上腺素受體可引發(fā)Ca2+通道開放等。有些商子通道就是藥物的直接作用靶點(diǎn)，藥物通過改變離子通道的構(gòu)象使通道開放或關(guān)閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na+通道，硝苯地平阻斷Ca2+通道，毗那地爾激活血管光滑肌K+通道等。1免疫系統(tǒng)正常免疫應(yīng)答反映在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方而具有重要意義。影響免疫功能的藥物是通

17、過影響免疫反映的一個(gè)或多個(gè)環(huán)行而發(fā)揮免疫抑制或免疫增強(qiáng)作用。某些藥物本身就是免疫系統(tǒng)中的抗體（如丙種球蛋白）或抗原（疫苗）。免疫抑制藥如環(huán)抱素，可用于器它移植和醫(yī)治其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病。免疫增強(qiáng)藥多作為輔助醫(yī)治藥物，用于免疫缺點(diǎn)疾病，如艾滋病、慢性感染及惡性腫瘤等。1轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體是存在于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)成份，能增進(jìn)內(nèi)源性遞質(zhì)或代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程。轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的分子基礎(chǔ)，包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體和外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體。有些藥物可通過對(duì)某種轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用而產(chǎn)生效應(yīng)，例如丙磺舒競爭性抑制腎小管對(duì)弱酸性代謝物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛風(fēng)的防治。再如利尿藥吠塞米及氫氯味嗪抑制腎小管對(duì)Na+、K+、及CI-再吸收而發(fā)揮利尿作用，可卡因及三環(huán)抗抑郁