1、第二章第二章 烷基化反應烷基化反應 (Alkylation Reaction)(Alkylation Reaction)C-O鍵的形成鍵的形成C-N鍵的形成鍵的形成C-C鍵的形成鍵的形成第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烷基化反應氧原子上的烷基化反應 （醇和酚的烷基化）（醇和酚的烷基化） 一、醇的一、醇的O-烷基化烷基化OHCat. H2SO4heatO簡單醚或對稱醚的制備簡單醚或對稱醚的制備1.1.鹵代烴為烴化劑鹵代烴為烴化劑混合醚常用制備方法混合醚常用制備方法ROH + R XRORBaseWilliamsion ReactionNaINaI，KIKI，促進反應加速，促進反應加速RI RBr RCI

2、ClO2NEtOH/NaOHheatOEtO2N95%非拉西丁中間體非拉西丁中間體苯拉海明苯拉海明PhCHPhBr+Me2NONa+ HCl.Me2NCl二甲苯heatNaOH/二甲苯heatCHONMe2PhCHPhOH差向異構差向異構50, 1 hOHCH3I/NaH/THFOCH3CH3(100%)ciscisCH350, 1 hOHCH3CH3I/NaH/THFOCH3CH3(100%)transtrans多鹵代物的醚化多鹵代物的醚化CHCl3+3 CH3ONaCH(OCH3)3CCl4+4 CH3ONaC(OCH3)4OHBrNaOHO分子內醚化，制備環(huán)氧分子內醚化，制備環(huán)氧2.2.

3、磺酸酯為烴化劑磺酸酯為烴化劑對甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯對甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯CHOHCH2OHCH2OHMe2CO/HClCH-OCH2OHCH2-OC(CH3)2C18H37OTs/KOH/Tol110, 3 hCH-OCH2OC18H37CH2-OC(CH3)2EtOH/HCl, 2 hCHOHCH2OC18H37CH2OH3.3.環(huán)氧乙烷為烴化劑環(huán)氧乙烷為烴化劑酸堿下的不同位點，易聚合酸堿下的不同位點，易聚合Ph-CH-CH2O+MeOHPh-CH-CH-OHPh-CH-CH-OMe+ OMeOHH2SO4, 5 h(90%)(10%)Ph-CH-CH2O+MeO

4、HPh-CH-CH-OMePh-CH-CH-OH+OHOMeCH3ONa, 5 h(25%)(75%)4.4.烯烴為烴化劑烯烴為烴化劑CNCH3ONaCNH3COOHHHO+H3PO4BF3-20oC-0oCOHHO叔丁基醚制備叔丁基醚制備5.5.氟硼酸三烷基傟鹽為烴化劑氟硼酸三烷基傟鹽為烴化劑OHBrOOHBrOHNH2ONaNO2/HBrH2OL-valineOMeBr(CH3)3O+BF4-r.t.NHBocOHPhCH2BrNHBocOOHNOCaseCase： 二、酚的二、酚的O-烷基化烷基化1.1.鹵代烴為烴化劑鹵代烴為烴化劑80100, 19.6 x 10exp4 PaCONH2

5、OHEtBr/NaOHCONH2OEtOHCH3I/K2CO3/acetoneheatOCH3低沸點鹵代烴低沸點鹵代烴OH+BrNaH/THFrefluxOBnOHClCH2OCH3+NaH/THFr.t.OMOMNaHNaHOOOHH1eq CH3I/NaOHOOOCH3HOOMeHOOOH1eq CH3I/NaOHOOMeMeOOOH分子內氫鍵的影響分子內氫鍵的影響2.2.硫酸二甲酯為烴化劑硫酸二甲酯為烴化劑CHOOHOCH3Me2SO4/NaOHCHOOCH3OCH33.3.重氮甲烷為烴化劑重氮甲烷為烴化劑H2C N+NHORH3C N NCH3ORO+- N2R = Ar or R-C

6、-_OROMeCOOMeOMeExcessive CH2N2OHOHCOOH2 mol CH2N2OMeCOOMeOH4.4.縮合試劑縮合試劑DCCDCC，偶氮二羧酸酯），偶氮二羧酸酯）C NNHORHCHNNHORHOArNHCONH+ ArOR100PhOH + PhCH2OHDCCPhOCH2PhOH+ ROHPPh3/EtOOCN=NCOOEtOREtOOCN=NCOOEtPPh3NCOOEtCOOEtPh3PN+-ArOHROHEtOOCNHNHCOOEtPh3P O R+ArO-ArORPh3PO+第二節(jié)第二節(jié) 氮原子上的烷基化反應氮原子上的烷基化反應一一. .氨及脂肪胺的氨及脂肪

7、胺的N-N-烷基化反應烷基化反應RX+ NH3RNH3+X-BaseRNH2RNH3+X-+ NH3RNH2+NH4+X-RNH2+RXR2NHR2NH+RXR3N跟鹵代烴的反應是主要方法之一，跟鹵代烴的反應是主要方法之一，缺陷：易得到混合胺缺陷：易得到混合胺（一氨及胺和鹵代烴的反應（一氨及胺和鹵代烴的反應1.1.伯氨的常用制備方法伯氨的常用制備方法OHOBrNH3(70mol)70%OHONH2(1):(1):氨水和鹵代烴的反應氨水和鹵代烴的反應用大大過量的氨水，抑制進一步反應，用大大過量的氨水，抑制進一步反應，該方法在工業(yè)中應用廣泛該方法在工業(yè)中應用廣泛NO2O2NClNH3/AcONH4

8、170 oC, 6hNO2O2NNH2制備芳香胺制備芳香胺(2):Gabriel (2):Gabriel 反響反響NHOOKOH/EtOHN-K+OORX/DMFNOORNH2NH2HCl/H2O180 oCNHNHOO+RNH2COOHCOOH+RNH2NMeONHNH2抗瘧藥伯胺喹PrimaquineNMeONHNOONMeONH2NOOBr+NHOOBrBr+(3):Dlpine (3):Dlpine 反響反響( (烏洛托品）烏洛托品）NNNNRXN+NNNRX-HCl/EtOHRNH2NNNN+COCH2BrO2NN+NNNC6H5Cl3338 oC,1hCH2CONO2C2H5OH,

9、HCl3335 oC,1hCOCH2NH2.HClO2N氯霉素中間體氯霉素中間體反應條件溫和，反應條件溫和，思索：該中間體能否用思索：該中間體能否用GabrielGabriel反應做？反應做？(4):(4):三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法(CF3SO2)2O+PhCH2NH2Et3N/CH2Cl2-78 oCPh2CH2NHSO2CF3Ph2CH2NHSO2CF3n-C7H15Br/NaOHPh2CH2NHSO2CF3C7H15-nNaH/DMFPhCH=NC7H15-n10%HCl/THFheat/3h80%n-C7H15NH22.2.仲氨，叔胺的常用制備方法仲氨，叔胺的常用制備方法(1):(

10、1):直接鹵代烴的反應直接鹵代烴的反應BrMeNH2/EtOH110 oC, 18hNHMe78%NMetrace+NO2ClCl40% aq MeNH2DMSO, 25-35 oCNO2NHMeCl適用范圍：適用范圍：a:a:位阻較大的鹵代烴位阻較大的鹵代烴 b: b: 活性較低芳香胺的制備活性較低芳香胺的制備叔胺的制備叔胺的制備CH2NHCH3HC CCH2ClCH2NCH3HN+n-BuBrLi萘NBu-n(2):(2):酰胺間接法酰胺間接法a:a:三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法(CF3SO2)2ORNH2RNHSO2CF3RX/NaOHRNSO2CF3RLiAlH4RNHRb:b:膦酰胺

11、法膦酰胺法(EtO)2POH/CC4RNH2RX/NaOHRNHPO(OEt)2RNPO(OEt)2RHClRRNHc:c:苯磺酰胺法苯磺酰胺法Hinsberg)Hinsberg)反響反響ArSO2Cl/NaOHRNH2RX/NaOHRNHSO2ArRNPSO2ArR酸或堿/H2ORRNHONONO2H2NOONONO2NHO1.TFAA,CH2Cl22.TBACl,Me2SO4 10%NaOHd:d:三氟乙酰胺法三氟乙酰胺法e:e:鏻鎓鹽法鏻鎓鹽法RNH2+ROP+PPh3DMFRRNH+PPh3PORRNH2+ ROP+PPh3DMFRRRN+PPh3PO（二還原胺化反應（二還原胺化反應N

12、H2NCH3BOCNCHO+1) Toluene2) NaBH4NHNNOO分步法可以控制無副產物分步法可以控制無副產物Leuckart-Wallach Leuckart-Wallach 反響反響Eschweiler-ClarkeEschweiler-Clarke反應反應ROR+2HCOONH41) heat2) H3+ORRNH2RNH2+HCHOHCO2H+RNMe2二二. .芳香胺的芳香胺的N-N-烷基化反應烷基化反應1.1.鹵代烴為烴化劑鹵代烴為烴化劑NH2NHMeNMe22.2.原甲酸乙酯為烴化劑原甲酸乙酯為烴化劑NH2ClCH(OEt)3/H2SO4120 oCNClEtCHOHC

13、lNHClEt80-86%65-70%4.4.酰胺法酰胺法NH2ROH/Raney Niheat,16 hNHR3.3.脂肪伯醇為烴化劑脂肪伯醇為烴化劑NHCOCH31)NaH2)CH3INCOCH3MeHCl or KOHNHMe90%5.5.還原胺化法還原胺化法NH2CH3CHON=CHMeNHCH2CH36.Ullmann6.Ullmann反應，反應，N-N-芳基化反應芳基化反應PhNHCOCH3PhBr/K2CO3/Cu/PhNO3Ph2NHCF3NH2+ClCOOHHNF3CCO2HK2CO3/Cu110 oCHClpH=4OHNH2O+PhBrCuI/t-BuOKDMF, 120

14、oCOHPhHNO常用催化劑：銅粉，或碘化亞銅常用催化劑：銅粉，或碘化亞銅第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烷基化反應碳原子上的烷基化反應一一. .芳烴的烷基化：芳烴的烷基化：Friedel-CraftsFriedel-Crafts反應反應CCl4/AlCl310-30 oC,3 hClClH2OO80%OOHC6H6/AlCl325 oC, 4 hOOH95%MeOMeOCNAlCl3MeOMeOCH2CH2CN應用廣泛應用廣泛冠狀動脈擴張藥派克西林中間體冠狀動脈擴張藥派克西林中間體冠狀動脈擴張藥普尼拉明中間體冠狀動脈擴張藥普尼拉明中間體鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素中間體鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素中間體CCH3H3CCH3

15、Cl+AlCl3C+CH3H3CCH3AlCl4-C+CH3H3CCH3+ AlCl4-HCH(CH3)2AlCl4CH(CH3)2+HX +AlCl3 a 當當R相同時相同時: RFRClRBrRI 一般來說一般來說, 鹵代芳烴不反應鹵代芳烴不反應 b 當當X相同時相同時 RCH=CHCH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X a 有供電基取代的芳烴無供電基取代的芳烴有供電基取代的芳烴無供電基取代的芳烴 引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮立體位阻立體位阻 b 多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈多鹵代苯、硝基苯以及單

16、獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發(fā)生付基的吸電子基團，不發(fā)生付-克反應，克反應， 可作為反應溶劑，但連有供電子可作為反應溶劑，但連有供電子 基后可發(fā)生基后可發(fā)生F-C反應反應OMeNO2NH2+AlCl3NH2AlCl3a 活 性 順 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4b 烯 烴 和 醇 的 烴 化 劑 ,一 般 用 酸 (質 子 酸 )作 催 化 劑RCH2OHH+-H2OCH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2CH2=CH-CH3（5溶劑溶劑a 當芳烴為 液體時,可過量作為 溶劑,如苯b 非極性 溶劑：CS2,CCl4,四氯乙烷等c. 中

17、等極性溶劑二氯乙烷中等極性溶劑二氯乙烷,四氯乙烷四氯乙烷d 硝基苯、硝基甲烷都可作為反應溶劑3. 異構化反應異構化反應+AlCl3CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3CH3CH2CH2Cl223H3CCH3CH3CH3CH3H3CCH3Cl/AlCl30CH3Cl/AlCl3100重排heat4. 其他烴化試劑的應用其他烴化試劑的應用+CH2Cl2AlCl3PhCH2Ph+HCHOAlCl3PhCH2Ph+ ClCH2CH2ClAlCl3PhCH2CH2PhO+AlCl3PhCH2CH2Ph多鹵代烴，甲醛，環(huán)氧乙烷多鹵代烴，甲醛，環(huán)氧乙烷二二. .格氏試劑的格氏試劑的C

18、-C-烷基化烷基化格氏試劑格氏試劑RX+MgRMgXEt2OR R可以為伯、仲、叔烷基，可以為伯、仲、叔烷基，X=IX=I、BrBr、ClCl、R R為芳基時，為芳基時， X=IX=I、BrBr，芳香氯化物及氯乙，芳香氯化物及氯乙烯不夠活潑，不容易跟鎂反應烯不夠活潑，不容易跟鎂反應格氏試劑制備格氏試劑制備RI RBr RCl RF鹵代烴活性鹵代烴活性催化劑催化劑單質碘，單質碘，CH3ICH3I、C2H5Br,C2H5Br,+MgEt2OBrCH2CH2BrBrMgCH2CH2BrCH2=CH2+ MgBr2改進引發(fā)劑：二溴乙烷改進引發(fā)劑：二溴乙烷運用：主要是制備伯、仲、叔醇運用：主要是制備伯、

19、仲、叔醇COCO2CH3C2H5Br/Mg/Et2OC CO2CH3OH胃長寧中間體胃長寧中間體三、羰基化合物的三、羰基化合物的- -碳烷基化反應碳烷基化反應H2CXYX, Y為吸電子基吸電子能力：-NO2 -CR RSO2- CN-COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHR-X 反應機理：a a 根據活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀根據活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b b 如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在

20、苯、甲苯、二甲苯等烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入油溶劑中加入NaHNaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化堿和溶劑的選擇堿和溶劑的選擇t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa堿性：副反應副反應A A：仲鹵、叔鹵烴的消除，脫鹵化氫：仲鹵、叔鹵烴的消除，脫鹵化氫COOEtCOOEt+BrCOOEtCOOEt+RONa+NaXRXROR+B B：醚化反應：醚化反應雙烷基的引入次序雙烷基的引入次序CH2(COOEt)2Me2CHCH2CH2BrNaOEt/EtOH,78 oC,6hCH(COOEt)2Me2HCH2CH2C88%C2H5Br/

21、NaOEt/EtOH35 oC, 10 h, 70 oC, 1 hC(COOEt)2Me2HCH2CH2C87%C2H5應該先引入大位阻基團，再引入小位阻基團應該先引入大位阻基團，再引入小位阻基團反過來的收率反過來的收率: 89%, 75% : 89%, 75% 2 2 醛、酮以及羧酸衍生物醛、酮以及羧酸衍生物-C-C烴化烴化 (1)反應式 (2)機理 (3)常用堿 -COCHR-COCXY活性小于活潑亞甲基化合物-COCH-COC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX 三苯甲基鈉(鋰)Ph3CNa, 丁基鋰NaH、NaNH2二異丙基氨基鋰 (i-Pr)2NLi環(huán)己基異丙基氨基鋰NLi(i-Pr)2羰基化合物羰基化合物 i i 醛的醛的