1、惡性腫瘤相關(guān)血栓形成的病理及發(fā)病機制哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍李家增止血障礙在惡性腫瘤中的發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為高凝狀態(tài)或易栓狀態(tài)。大量研究已表明，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的各種促凝物質(zhì)是引起高凝狀態(tài)的主要原因，且腫瘤細(xì)胞的促凝活性對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移亦有重要作用。組織病理學(xué)應(yīng)用免疫化學(xué)或電子顯微鏡檢測可發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌及腫瘤周圍組織中有纖維蛋白，同樣也可發(fā)現(xiàn)，血小板血栓與生長中的腫瘤細(xì)胞緊密結(jié)合，提示腫瘤的纖維蛋白沉積和血小板激活可能在宿主對腫瘤生長的反應(yīng)中起重要作用。輕度的反應(yīng)可限制腫瘤生長，但過度的反應(yīng)對宿主有害（產(chǎn)生血栓），而利于腫瘤（促進血管生成和腫瘤生長）。有實驗證實，在大鼠和人的腫瘤中有

2、與纖維蛋白原相關(guān)的蛋白（FRPs）,其在腫瘤中的分布可為癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)生原因提供重要線索。FRPs的解剖分布因腫瘤而異，其沉積在圍繞腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)中，在腫瘤基質(zhì)中心區(qū)則不明顯。應(yīng)用抗體鑒定FRPs，可驗證纖維蛋白原和各種相關(guān)的蛋白，包括未交聯(lián)和交聯(lián)的纖維蛋白、纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物。另外，纖維蛋白在腫瘤中的沉積也因腫瘤類型而不同。高凝狀態(tài)的發(fā)生機制已有報道顯示，50%的癌癥患者和90%的轉(zhuǎn)移癌患者有1至數(shù)個凝血參數(shù)異常。最常見的包括凝血因子水平升高（如纖維蛋白原，因子V、訓(xùn)I、IX和XI）、纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加和血小板增加。癌癥患者高凝狀態(tài)的發(fā)生機制十分復(fù)雜，

3、關(guān)鍵的作用是腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機制。惡性腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑與止血系統(tǒng)相互作用，概括起來可分為兩類：其一，腫瘤細(xì)胞的活性，包括促凝活性、纖維蛋白溶解活性和釋放細(xì)胞因子；其二，腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞的相互作用，如內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和單核細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞的活性大量文獻(xiàn)已報道，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)各種促凝物質(zhì)（PCA），其中已明確的是組織因子（TF）和癌促凝物（CP）。TF是47KD的穿膜糖蛋白，與因子形成大分子復(fù)合物，從而激活因子X和IX。CP是68KD的半胱氨酸蛋白酶，可直接激活因子I而不依賴因子。對這兩種主要促凝物的表達(dá)和調(diào)節(jié)的了解有助于探討惡性腫瘤凝血激活的病理生理并監(jiān)測腫瘤的治療反應(yīng)。在人的腫瘤中還發(fā)

4、現(xiàn)了其他PCA，如腫瘤細(xì)胞膜上伴有因子V受體的微體，這有助于組合凝血酶原復(fù)合物。多數(shù)腫瘤細(xì)胞的表面能表達(dá)纖溶系統(tǒng)所需的全部蛋白如尿激酶型（u-PA）和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），也能產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物1和2（PAI-1和PAI-2）。另外，腫瘤細(xì)胞膜上存在特殊的受體。通過受體介導(dǎo)的纖溶系統(tǒng)激活可能是白血病患者發(fā)生出血的原因，纖溶活性的受損可能是實體瘤患者血栓形成的原因。近年來的報道表明，纖溶酶原激活劑及其抑制物的失衡可能在腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，這些蛋白中的一種或多種在部分惡性腫瘤中是患者無病生存和長期生存的指標(biāo)。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因

5、子2（TNF-2）、白細(xì)胞介素1B（IL-1B）及脂多糖（LPS或內(nèi)毒素）可使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF和PAI-1，下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM），從而可使蛋白C系統(tǒng)的激活降低，而蛋白C是重要的抗凝物質(zhì)。此外，腫瘤細(xì)胞還分泌一種多肽即血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）,其在腫瘤血管生成中起重要作用。部分腫瘤細(xì)胞TF基因的高表達(dá)可引起VEGF基因的高表達(dá)，表明凝血過程、炎性細(xì)胞因子和惡性腫瘤生長及轉(zhuǎn)移之間有重要的相互作用。腫瘤新生血管的高通透性使血漿漏出造成比容增加、血黏度增高、血流淤滯從而易發(fā)生血栓。腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞的相互作用腫瘤細(xì)胞可間接或直接與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生相互作用。間接作用指腫瘤細(xì)胞合成和釋放的炎性細(xì)胞因

6、子減低內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓性、增強內(nèi)皮細(xì)胞促血栓形成，直接作用是腫瘤細(xì)胞通過膜黏附分子黏附于血管內(nèi)皮或內(nèi)皮基質(zhì)。IL-1B和TNF-a激活內(nèi)皮細(xì)胞可增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，腫瘤細(xì)胞附著于血管壁后通過釋放內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子及促使白細(xì)胞和血小板黏附，從而促進局部的凝血激活和血栓形成。已有研究表明，腫瘤細(xì)胞可激活血小板，使血小板聚集和釋放活性物質(zhì)。腫瘤細(xì)胞表面的黏液素為惡性腫瘤細(xì)胞在血流中與血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用提供了條件。血小板與腫瘤細(xì)胞形成復(fù)合物可保護腫瘤細(xì)胞抵抗宿主的免疫防御體系。腫瘤細(xì)胞引起的血小板聚集（TCIPA）有利于血栓形成和微血栓形成。研究顯示，腫瘤細(xì)胞可引起血小板分泌VE

7、GF,刺激血管增生，同時VEGF也是腫瘤進展的指征。腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物可與單核-巨噬系統(tǒng)相互作用，使其細(xì)胞表達(dá)TF。有報道顯示，癌癥患者的巨噬細(xì)胞比對照患者的巨噬細(xì)胞表達(dá)更多的TF，這可能與癌癥患者的高凝狀態(tài)有關(guān)，也可能與腫瘤組織中纖維蛋白的沉積有關(guān)。由此可見，腫瘤細(xì)胞自身影響著止血作用的各個方面如凝血、抗凝、纖溶及血小板等，這不僅造成了惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)或易栓狀態(tài)，而且還有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。引起高凝狀態(tài)的外來因素多種危險因子均可引起癌癥患者的高凝狀態(tài)?？鼓[瘤療法如單一或多種藥物化療、激素治療和血液細(xì)胞生長因子治療等都不可避免地參與了靜脈和動脈的血栓形成?；熆筛淖兡蜃雍妥?/p>

8、然抗凝物的水平，降低纖溶活性、直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。已有研究表明，49例II期乳腺癌患者化療前和化療中出現(xiàn)激活的部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶時間（TT）縮短；環(huán)磷酰胺+甲氨蝶吟+5氟尿嘧啶（CMF）治療的II期乳腺癌患者，蛋白C和蛋白S抗原水平和活性降低70%90%,而PAI-1水平升高；40例III期和W期肺癌患者接受化療后，t-PA明顯下降，而PAI-1水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星、長春新堿和博來霉素可引起內(nèi)皮細(xì)胞收縮和血小板黏附，而內(nèi)皮細(xì)胞收縮可暴露內(nèi)皮下基質(zhì)，從而啟動凝血系統(tǒng)激活。體外實驗顯示，內(nèi)皮細(xì)胞與化療后的血漿溫育后與血小板的反應(yīng)性增強，但化療前的血漿無此作用。由于年齡、

9、腫瘤類型和分期等因素，難以確定每種化療藥物引起高凝狀態(tài)的原因和危險程度，但目前我們對少數(shù)抗腫瘤藥物，如L-門冬酰胺酶引起高凝狀態(tài)的作用有較多了解。L-門冬酰胺酶通過減低血漿中蛋白合成所需的L-門冬氨酸而抑制白細(xì)胞的生長，也可降低肝生成的多種蛋白質(zhì)如纖維蛋白原、纖溶酶原、抗凝血酶、蛋白C及蛋白S等的水平。有報道顯示，兒童和成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受L-門冬酰胺酶治療，血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率為1.1%14.3%。亦有報道提示，應(yīng)用L-門冬酰胺酶可導(dǎo)致血漿中特別大的血管性血友病因子多聚體增加，而這種特殊的多聚體可增強血小板凝集，促進血栓栓塞。已有報道表明，抗雌激素藥物他莫昔芬是引發(fā)靜脈血栓的危險因子。在一項雙盲臨床研究中，1.3萬名健康婦女接受他莫昔芬治療的4年隨訪結(jié)果顯示，他莫昔芬可防止乳腺癌的發(fā)生，但年齡為50歲以上的患者經(jīng)他莫昔芬治療后，深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率有所增高。采用他莫昔芬治療時可觀察到抗凝血酶和蛋白C水平下降。血細(xì)胞生長因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）已廣泛應(yīng)用于抗癌治療。一項研究表明，在962例接受GM-CSF和884例接受G-CSF治療的患者中，靜脈和動脈血栓的發(fā)生率為2.8%，其中GM-CSF組為4.2