1、新藥臨床等效性分析方法及其評價摘要臨床等效性檢驗是臨床試驗中評價新藥療效的一種方法，用于比較兩藥的療效是否相當。它彌補了生物等效性評價的不足之處，目前已被推廣使用。本文論述了臨床等效性評價中等效界值確定方法、臨床終點的選取、試驗設計、統(tǒng)計分析等一些關鍵性問題，并分析了其研究現(xiàn)狀。這對于臨床等效性評價方法的正確應用與發(fā)展有現(xiàn)實意義。關鍵詞生物統(tǒng)計學；臨床等效性；等效界值；目標參數(shù)；試驗設計；統(tǒng)計分析；評價早期的等效性試驗主要用于評價生物等效性（bioequivalence,BE），它源于美國FDA規(guī)定的專利過期藥物的申請要求，因而有別于創(chuàng)新藥物的申請。由于仿制藥與專利藥有相同的藥理成分，在這種情

2、況下，仍采用安慰劑對照試驗，會面臨倫理上的困難。這類藥的申請，不需要作臨床試驗，只需做體內生物利用度/生物等效性試驗就可以。通過測量藥物動力學參數(shù)（AUC、Cmax和T1/2卩），若兩藥參數(shù)的差值落在等效范圍（-0.2ur,0.2ur）內，則認為其生物等效。有些藥物或其代謝產(chǎn)物在血中的濃度（含量）不易測得，或局部給藥時不能充分入血，而無法測定其體內代謝情況；有些新藥有著不同的使用途徑或作用機理。對于這些藥的評價，是BE所不能解決的?；诘刃栽u價原理，80年代初開始出現(xiàn)了臨床等效性評價的研究，進行隨機對照試驗，用以推斷兩種藥物的療效是否相當。即以一個有公認療效的藥物作陽性對照，若新藥與對照藥的

3、療效相比，不低于某一范圍或不高于某一范圍就認為兩藥是“等效”的。在臨床等效性研究的項目議定書里，應明確：（1）目標參數(shù)，即臨床試驗的主要終點；（2）參比藥物，依據(jù)療效和安全性選定（要優(yōu)于其他同類藥物）；（3）等效范圍，根據(jù)所選擇的主要臨床終點確定。（4）統(tǒng)計學方法及分析步驟。1 等效界值的確定和目標參數(shù)1.1等效界值的概念由于證明兩藥療效完全相等是不可能的，于是定義一個可接受區(qū)間（-,）。若兩組均數(shù)之差落在此區(qū)間內，則可以得出等效的結論。等效性檢驗離不開等效標準，它關系到等效性檢驗的最終結果。等效界值（）應該是兩種藥療效差別有臨床意義的最小值。在設計階段，值的確定是一項重要的任務，生物等效性試

4、驗對目標變量（AUC）已有公認的且是唯一的等效范圍，即嗎±0.2%。在臨床等效性試驗中，依據(jù)各種藥物及其治療指征確定一個公RR認的等效范圍是不可取的。一般來說，的選定應由統(tǒng)計學家和臨床學家集體審慎地確定，根據(jù)各自的臨床特性，即疾病的自然過程、已有藥物的療效、所選擇的目標變量等綜合考慮。由于安慰劑也有一定的療效，等效界值必須將參比藥的預期療效范圍與安慰劑的療效范圍區(qū)分開來。對于某些常用指標，有學者提出了等效界值的參考標準，如血壓取0.67kPa，膽固醇可取為0.52mmol*L-1。1.2 確定等效界值的常用方法根據(jù)以往臨床經(jīng)驗，以陽性對照降低的差值作為等效界值或以安慰劑對照試驗所確認

5、的效應值為參考：根據(jù)I期安慰劑對照試驗，目標參數(shù)與基線值相比平均下降值的最小藥物效應值。例：在評價卩拮抗劑治療哮喘療效的吸入試驗中，以類固醇作為陽性對照，需要在試驗前定出等效界值，該試驗的主要終點是PEF（最大呼吸流速），研究者收集了三方面的信息：（1）早期的拮抗劑和類固醇的安慰劑對照試驗療效，吸入卩拮抗劑PEF平均改善37L*min-i,吸入類固醇PEF平均改善25L*min-i°（2）卩拮抗劑的短期大劑量試驗提供了PEF最大治療效果，平均增長70L*min-i°（3）經(jīng)過專家的討論，認為差異在15L*min-1以內可以認為是不顯著的?；谶@些考慮，確定-1515L*mi

6、n-i為等效范圍，大約是平均療效的1/2,最大療效的1/4。當難以確定時，取1/51/2個標準差或參比均數(shù)的1/101/5等，兩組率的等效性檢驗取對照組樣本率的1/10左右。1.3 目標參數(shù)目標參數(shù)是指能反映新藥療效的臨床終點，能夠為臨床試驗目的提供可信證據(jù)，應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關領域已有公認的準則或標準。目標參數(shù)必須在試驗前確定，要有明確的定義，其數(shù)目不宜太多。臨床研究中，各個疾病的反應變量在大多數(shù)情況下不止一個。例如，血壓的記錄為收縮壓和舒張壓，甲狀腺功能檢察通常有T3、T4和TSH，肺功能等測量指標則多達十幾個乃至幾十個。如果從與試驗主要目的有關的多個指標中難以確定單一

7、的目標參數(shù)時，可同時將幾個臨床終點設為目標參數(shù)，或將其組合起來構成一個復合變量（量表就是一種復合變量）。2 試驗設計2.1 試驗設計類型等效性評價的臨床試驗要盡可能地避免來自醫(yī)生、病人等各方面的偏倚，并使試驗結果更具有代表性，應采用隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心試驗方法。雙模擬技術即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。2.2樣本含量等效性試驗的樣本含量與等效界值、檢驗統(tǒng)計量、I型和II型錯誤的大小有關.3 統(tǒng)計分析3.1統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇意向性分析（intention-to-treat,ITT分析）：對所有經(jīng)隨機化分組，并至少服用一次藥品的

8、全部病例進行分析。意向性分析針對主要藥效指標和不良事件進行。對未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結果轉到試驗最終結果。符合方案積分析（per-protocalpopulation,PP分析）：所有符合試驗方案、依從性好（實際服藥量占應服藥量75%-125%之間）的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。若脫落病例數(shù)較多，ITT分析結果會低估藥物的實際療效，PP分析則會夸大藥物的療效，需分別進行兩種分析；若脫落病例少，則只需進行PP分析。3.2 等效性檢驗方法等效性評價最常用的統(tǒng)計方法為有兩類：假設檢驗法：是檢驗落在規(guī)定范圍的可能性，經(jīng)兩次單側t檢驗有統(tǒng)計學意義（P<0.05），就認

9、為等效，其假設檢驗為：Ho：Ut-UrM或UT-UR”H1：-A<ut-ur<A置信區(qū)間法：構建參數(shù)差別的置信區(qū)間，按雙側100（1-a）%置信度，計算出uT-uR置信區(qū)的下TR限CL和上限5，若（CL，CU）完全在（-,A）范圍內或者-A<Cl<CU<A,可下等效性的結論。3.3 混雜的控制研究變量常受處理因素以外的其他因素的影響和干擾，如受試者的年齡、性別、病情嚴重程度等，應控制其對療效的影響。在多中心臨床試驗中，要扣除中心效應。當協(xié)變量為連續(xù)性變量時，常用方差、協(xié)方差分析；協(xié)變量為分類變量時，可用CMH方法校正。4 臨床等效性研究的評價臨床等效性研究起源于8

10、0年代初，近年來有所增多，雖然使用了此概念，在檢索到的60余篇文獻中，半數(shù)以上仍采用差異性檢驗。由于等效界值確定需經(jīng)過專家反復論證，對于大多數(shù)臨床指標尚未給出其大小，等效性試驗所需樣本量較大，阻礙了等效性評價的開展。我國目前也有文章提到了臨床等效性評價方法，但從臨床試驗實際來看，也是進行兩藥療效的差異性檢驗。對兩藥的療效指標進行t檢驗、X2檢驗和Ridit分析，若無顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.05），則得出等效的結論。隨著等效性研究的進展，其試驗設計日趨完善，近年來國外一些新藥的審評工作已采用較規(guī)范的等效性評價方法。為了減輕病人的負擔，有人提出了劑量等效性的概念，即保證相同療效的前提下，改

11、變用藥的劑量和次數(shù)以減少藥物的副作用，提高病人的依從性。目前臨床等效性評價一般采用多個療效指標設為臨床終點，在現(xiàn)有的幾篇將多個指標設為臨床終點的文章中，統(tǒng)計分析時對單個變量均數(shù)的組間差別分別進行單變量t檢驗。這種處理方法至少有三個缺點：當指標數(shù)較多時，重復進行t檢驗將大大增加假陽性錯誤；t檢驗結果不一致時，統(tǒng)計結果難以表達；不能覺察多個反應變量之間的相互關系。克服上述缺點的方法是計算多元統(tǒng)計量，并進行多變量等效性檢驗。對于多個變量檢驗結果不一致的問題，典型的做法是在試驗設計階段就做出決定，對各指標分別進行單變量等效性檢驗，多個指標中至少有幾個等效就認為兩藥是等效的，但這一做法并不能克服另外兩個缺點。雖然國外有人提出多個終點同時分析的生物等效性檢驗方法，但尚無臨床多變量等效性分析的方法與實例。近來有研究采用量表（如生活質量評分）得分為臨床終點，這些變量的等效界值如何確定，給研究者提出了新的問題。在這些研究中，仍采用方差分析的無差異性檢驗。在檢索到唯一的文獻中采用參比藥組得分的20%作為等效界值，但是這種做法存在著明顯的缺點和不足。從整體來看，臨床等效性評價在