1、粉針劑車間潔凈區(qū)更衣程序驗(yàn)證方案2011年07月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)粉針劑車間李海龍負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的組織與實(shí)施粉針劑車間黃仁春負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的擬定、驗(yàn)證報(bào)告的起草設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需儀器、設(shè)備的正常運(yùn)行QA部朱新莉負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控和取樣QC部張華負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中環(huán)境和樣品的檢測方案起草部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗(yàn)證委員會進(jìn)行審閱會簽方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期:目錄1驗(yàn)證概述42 驗(yàn)證目的43 風(fēng)險(xiǎn)評估44 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)55 驗(yàn)證范圍56 驗(yàn)證周期67 驗(yàn)證職責(zé)68 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件69 驗(yàn)證方案的起草與審批710驗(yàn)證時(shí)間安排711.驗(yàn)證712偏差處理11

2、13風(fēng)險(xiǎn)的接收與評審1114驗(yàn)證結(jié)果評審和結(jié)論1115方案修改記錄1116.附件131驗(yàn)證概述人員進(jìn)入無菌區(qū)既不能滅菌、除菌，也不能消毒，以致成為污染潔凈室環(huán)境的主要威脅，進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員均應(yīng)按相應(yīng)的人員進(jìn)出生產(chǎn)車間管理規(guī)程（文件編號為SOP-02-SC-014/01）更衣和洗手，以盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)，從而保證藥品的質(zhì)量。2驗(yàn)證目的對C級更衣程序的驗(yàn)證，其目的是證明人員按照現(xiàn)行批準(zhǔn)的更衣程序進(jìn)入C級潔凈區(qū)，更衣效果符合要求，且不影響潔凈區(qū)的環(huán)境，保證藥品的質(zhì)量。并對C級人員更衣進(jìn)行確認(rèn)。對A/B級更衣程序的驗(yàn)證，其目的是保證進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)的所有人員能按人員進(jìn)出

3、生產(chǎn)車間管理規(guī)程進(jìn)行更衣，且所有人員更衣操作具有重現(xiàn)性，不會因不同人員理解不一致而在更衣操作中有何不同，造成個(gè)體差異，確保更衣程序及更衣效果符合要求，且不影響潔凈區(qū)的環(huán)境，保證藥品的質(zhì)量。3風(fēng)險(xiǎn)評估按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，并從進(jìn)入A/B級、C級潔凈區(qū)的人員更衣程序的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素來確定風(fēng)險(xiǎn)識別。3.1 經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同對更衣程序驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表1:風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有控制措施可能性嚴(yán)重性檢測性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)風(fēng)險(xiǎn)級別建議采取措施程序的制定更衣程序規(guī)定/、具體，尢可操作性會污染環(huán)境或產(chǎn)品文件已建立53345高對此程序

4、進(jìn)行驗(yàn)證，對環(huán)境微生物按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測，并進(jìn)行驗(yàn)證3次。人員更衣操作培訓(xùn)不到位或未按義件執(zhí)行會污染環(huán)境或產(chǎn)品已培訓(xùn)43336高對培訓(xùn)情況確認(rèn)，并現(xiàn)場演示更衣操作且應(yīng)人人過關(guān)。人員數(shù)量人員數(shù)量未控制會污染環(huán)境或產(chǎn)品文件已規(guī)定33327中對文件進(jìn)行確認(rèn)上衣的準(zhǔn)備H衣的質(zhì)量特性和適用性不符要求，或工衣在更衣前已污染會污染環(huán)境或產(chǎn)品已啟相應(yīng)材質(zhì)證明，已建立相應(yīng)SOP53345高對更衣前的工衣進(jìn)行檢測檢測過程檢測產(chǎn)生OOS數(shù)據(jù)/、能作出正確評價(jià)已啟相應(yīng)SOP33436高對檢測設(shè)備的操作文件、儀器檢定情況的確認(rèn)，對人員培訓(xùn)評估人：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估，我們擬定了如下驗(yàn)證內(nèi)容。3.2 經(jīng)分析，對上一步判斷的關(guān)鍵性

5、風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)采取的初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施和驗(yàn)證如下：3.2.1 檢查：驗(yàn)證中使用的文件是否最新版本并已生效（見附件1）,參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)（見附件2）,粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備是否已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力（見附件3）,相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培養(yǎng)基、試液是否齊全（見附件4）。3.2.2 人員進(jìn)出生產(chǎn)車間管理規(guī)程的驗(yàn)證按以下驗(yàn)證方案進(jìn)行，并驗(yàn)證3次。并以每天最多人次的更衣為最差條件（包括日常管理可能進(jìn)去的現(xiàn)場QA、QC、維修和管理人員）。4驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）4.2 中國藥典

6、2010年版二部4.3 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003年版5驗(yàn)證范圍本方案適用于A/B級和C級更衣效果的評價(jià)。6驗(yàn)證周期對新進(jìn)人員及時(shí)進(jìn)行更衣確認(rèn)試驗(yàn)，每年進(jìn)行一次A/B級所有人員更衣確認(rèn)試驗(yàn)。7驗(yàn)證職責(zé)7.1 驗(yàn)證委員會7.1.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件格式、內(nèi)容的審核。7.1.2 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評價(jià)，決定再驗(yàn)證周期。7.1.3 提出全廠的年度及長期驗(yàn)證工作計(jì)劃，包括驗(yàn)證的項(xiàng)目，周期及時(shí)間安排等。7.1.4 組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動，確保驗(yàn)證進(jìn)度。7.1.5 審批驗(yàn)證報(bào)告。7.1.6 驗(yàn)證委員會主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的簽字批準(zhǔn)。7.2 驗(yàn)證小組7.2.1 參與擬訂驗(yàn)證方案。7.2.2

7、 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。7.2.3 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會。7.3 設(shè)備部7.3.1 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。7.4 質(zhì)量管理部7.4.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。7.4.2 負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗(yàn)。7.4.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書發(fā)放，驗(yàn)證的文檔管理。7.5 粉針劑車間7.5.1 參與本驗(yàn)證過程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進(jìn)行操作。7.5.2 負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改人員進(jìn)出生產(chǎn)車間標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。8驗(yàn)證實(shí)施的前提條件8.1 驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件18.2 參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)

8、和本方案的培訓(xùn)。見附件28.3 粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備能正常運(yùn)行，具備工作能力。見附件38.4 相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培養(yǎng)基、試液的準(zhǔn)備。見附件49驗(yàn)證方案的起草與審批本次驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組起草，驗(yàn)證委員會進(jìn)行審閱會簽，質(zhì)量管理部副總進(jìn)行批準(zhǔn)。10驗(yàn)證時(shí)間安排擬將于年月日、年月日、年月日進(jìn)行三次更衣程序的驗(yàn)證，并以每天最多人次的更衣為最差條件（包括日常管理可能進(jìn)去的現(xiàn)場QA、QC、維修和管理人員）。11.驗(yàn)證11.1 試驗(yàn)及檢測項(xiàng)目（表2）:序號試驗(yàn)項(xiàng)目檢測項(xiàng)目1工衣材質(zhì)性能、儀器工具確認(rèn)檢查是否符合要求2A/B級和C級更衣室的

9、清潔消毒對環(huán)境浮游菌和表面微生物的靜態(tài)檢測3A/B級和C級工衣清潔滅菌更衣前取樣進(jìn)行表面菌檢測4A/B級和C級潔凈區(qū)所有人員進(jìn)行更衣試驗(yàn)（更衣試驗(yàn)）對更衣后工衣進(jìn)行表面菌檢測對更衣后環(huán)境浮游菌和表面微生物的動態(tài)檢測11.2 試驗(yàn)實(shí)施具體時(shí)間C級更潔凈衣3證（表3）:試驗(yàn)頻次C級上衣清洗上衣滅菌更衣前取樣更衣及更衣后取樣1年月日年月日年月日年月日2年月日年月日年月日年月日3年月日年月日年月日年月日A/B級更無菌衣驗(yàn)證（表4）:試驗(yàn)頻次A/B級上衣清洗上衣滅菌更衣前取樣更衣及更衣后取樣1年月日年月日年月日年月日2年月日年月日年月日年月日3年月日年月日年月日年月日11.3 合格標(biāo)準(zhǔn)11.3.1 文件

10、完整、正確，人員已進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，并經(jīng)書面、口頭提問和現(xiàn)場演示更衣考核合格；相關(guān)儀器工具符合要求，儀器在校驗(yàn)合格期內(nèi)，設(shè)備已經(jīng)驗(yàn)證合格；工衣式樣、大小符合要求，能將頭發(fā)胡須等相關(guān)部位遮蓋，有口罩，手腕處可收緊；材質(zhì)不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。11.3.2 更衣試驗(yàn)外觀檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：更衣操作準(zhǔn)確，步驟完整，完全符合更衣程序，更衣過程中同一更衣室兩個(gè)門始終互鎖不對開，頭罩應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，口罩須遮蓋全部鼻子及嘴唇。戴的已滅菌的乳膠手套應(yīng)無顆粒物散發(fā)。褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。所穿已滅菌的連體工作服應(yīng)無脫落物、無破裂、無與人體不匹配過于寬松出現(xiàn)污染物排放的縫隙

11、。11.3.3 環(huán)境浮游菌和表面微生物可接受標(biāo)準(zhǔn)浮游菌（cfu/m3）（表5）:項(xiàng)目B級C級更衣前（靜態(tài)）<5&100更衣后（動態(tài)）010&100表面微生物（Rodac法cfu/碟）（表6）:狀態(tài)檢測A級B級C級靜態(tài)接觸碟V1<5v15動態(tài)接觸碟V1<5<2511.4 試驗(yàn)實(shí)施方法11.4.1 對工衣材質(zhì)性能進(jìn)行確認(rèn)見附件5。11.4.2 A/B級和C級更衣室的清潔消毒及環(huán)境靜態(tài)檢測按照生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生管理規(guī)程（SOP-02-SC-001/01）要求，對環(huán)境進(jìn)行清潔和消毒。清潔和消毒的區(qū)域包括：男脫衣間FJ002、男更潔凈衣FJ003、女脫衣間FJ004、女更

12、潔凈衣FJ005、緩沖間（二）FJ006、緩沖間（三）FJ025、穿無菌衣間FJ026、緩沖間（四）FJ027。清潔消毒后，待各個(gè)房間的消毒劑干燥后，開始進(jìn)行以下各項(xiàng)檢測。靜態(tài)下監(jiān)測更衣室各個(gè)房間的浮游菌和表面微生物。具體操作見浮游菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-005/01）和表面微生物檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-047/01）,檢測結(jié)果見附件6、附件7。檢測結(jié)果應(yīng)在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)【B級或C級房間檢測結(jié)果應(yīng)分別符合B級或C級浮游菌和表面微生物的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表5）。11.4.3 A/B級和C級工衣清潔滅菌按工作服（鞋）管理規(guī)程（SOP-02-SC-035/01）中所描述的方法清

13、洗、滅菌潔凈服。11.4.4 A/B級和C級工衣更衣前取樣在與11.4.3項(xiàng)同一批清洗滅菌的潔凈服中再取2套（A/B級和C級各1套）滅菌后的潔凈服，不打開工衣袋，分別放在B級更潔凈衣和C級潔凈區(qū)男更室，更衣前再檢測其表面微生物。具體操作見表面微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-047/00）。檢測點(diǎn)包括：頭部、口罩、護(hù)目鏡、手肘（左、右）、胸口、腹部。檢測結(jié)果見附件8?！続/B級或C級工衣取樣檢測結(jié)果應(yīng)分別符合A級或C級表面微生物的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表6）】。11.4.5 更衣試驗(yàn)11.4.5.1 更衣試驗(yàn)的內(nèi)容每個(gè)受訓(xùn)者事先必須經(jīng)過無菌操作的培訓(xùn)，如無菌衣著裝的SOP,接觸法取樣的方法，污

14、染控制和無菌操作技術(shù)等。進(jìn)入無菌室前，受訓(xùn)者需先進(jìn)行更衣的實(shí)踐。管理人員必須向每個(gè)受訓(xùn)者解釋更衣試驗(yàn)的程序。將更衣試驗(yàn)用在3次更衣程序上，受訓(xùn)者經(jīng)過3次更衣練習(xí)，最終達(dá)到按規(guī)程正確更衣的程度。每次更衣試驗(yàn)用接觸碟法取樣，A/B級取樣點(diǎn)為：頭部、口罩、護(hù)目鏡、五指手套（左、右）、手肘（左、右）、胸口、腹部。C級取樣點(diǎn)為：頭部、口罩、手肘（左、右）、胸口、腹部。11.4.5.2 更衣試驗(yàn)的頻率每個(gè)初次受訓(xùn)者必須經(jīng)過3次更衣試驗(yàn)達(dá)標(biāo)后才能進(jìn)入無菌室（或C級潔凈室）。更衣已合格的操作工每年需要重復(fù)一次更衣試驗(yàn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)合格人員中有違反更衣程序趨向時(shí)，須重復(fù)13次更衣試驗(yàn)。11.4.5.3 更衣試驗(yàn)可接受

15、合格標(biāo)準(zhǔn)外觀檢查符合要求（記錄見附件9）。已證明受訓(xùn)人掌握了更衣程序，污染控制和無菌技術(shù)。資料顯示出受訓(xùn)人3次更衣試驗(yàn)的程序都是正確的。三次試驗(yàn)的微生物檢測結(jié)果在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)【即：B級或C級更衣取樣檢測結(jié)果應(yīng)分別符合B級或C級表面微生物的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表6）,其中B級更衣的手套樣w3CFU/碟】。11.4.5.4更衣試驗(yàn)時(shí)間第一次：2011年07月24日；第二次：2011年07月25日；第三次：2011年07月26日11.4.5.5更衣試驗(yàn)所有的人員名單，附更衣確認(rèn)記錄見附件10（C級）、附件11（A/B級）A/B級更衣名單（25人）：王偉、劉蘭強(qiáng)、朱映輝、席路、付偉程、李海龍、劉明華、霍育生、張先

16、勇、鄭清發(fā)、李發(fā)平、張建設(shè)、錢明榮、唐麗、劉瓊、劉輝、徐宏偉、戴高波、宋新莉、黃高層、江林、尹鵬、劉麗勇、程艷、陳玉龍C級更衣名單（7人）：劉超、王玉龍、黃仁春、胡海榮、汪麗、金麗美、宋新莉11.4.6 更衣后環(huán)境浮游菌和表面微生物的動態(tài)檢測在C級所有人員更衣結(jié)束時(shí)，監(jiān)測男脫衣間FJ002、男更潔凈衣FJ003、女脫衣間FJ004、女更潔凈衣FJ005、緩沖間（二）FJ006室內(nèi)的浮游菌數(shù)和表面微生物。在A/B級所有人員更衣結(jié)束離開時(shí)，監(jiān)測緩沖間（三）FJ025、穿無菌衣FJ026、緩沖間（四）FJ027室內(nèi)的浮游菌數(shù)和表面微生物。具體操作見浮游菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-005

17、/01）和表面微生物檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-047/01）,檢測結(jié)果見附件12。1B級或C級房間檢測結(jié)果應(yīng)分別符合B級或C級浮游菌和表面微生物的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表5）111.5驗(yàn)證次數(shù)本驗(yàn)證共進(jìn)行3次，第一次更衣試驗(yàn)于2011年07月24日、第二次更衣試驗(yàn)于2011年07月25日、第三次更衣試驗(yàn)于2011年07月26日。11.6驗(yàn)證實(shí)施按試驗(yàn)方法進(jìn)行取樣、檢測，記錄檢測結(jié)果。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次。12偏差處理將驗(yàn)證過程發(fā)現(xiàn)的所有偏差記錄在“偏差調(diào)查處理表”(附件13),并由驗(yàn)證小組提出解決方案，由驗(yàn)證委員會審核和批準(zhǔn)偏差解決方案及其實(shí)施。13風(fēng)險(xiǎn)的接收與評審經(jīng)分析，對上一步判斷的關(guān)鍵性

18、風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)采取的初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施，若經(jīng)檢查確認(rèn)符合要求，則其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可降至為可接受風(fēng)險(xiǎn)(附件14)。14驗(yàn)證結(jié)果評審和結(jié)論試驗(yàn)結(jié)束后，驗(yàn)證小組收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果記錄，并起草驗(yàn)證報(bào)告(粉針劑車間潔凈區(qū)更衣程序驗(yàn)證報(bào)告)，報(bào)驗(yàn)證委員會，驗(yàn)證委員會負(fù)責(zé)對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗(yàn)證結(jié)論(附件15),發(fā)放驗(yàn)證證書，確認(rèn)驗(yàn)證周期。對驗(yàn)證結(jié)果的評審應(yīng)包括：(1)驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？(2)驗(yàn)證實(shí)施過程中對驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？(3)驗(yàn)證記錄是否完整？(4)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充？15方案修改記錄在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應(yīng)由驗(yàn)證小組提出，經(jīng)驗(yàn)證委員會批準(zhǔn)后方可執(zhí)