1、Chapter6ExperimentalEpidemiology章實驗流行病學研究1 1、試述、試述“觀察性研究觀察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何謂實驗？、何謂實驗？“實驗實驗”和和“觀察觀察”的區(qū)別？的區(qū)別？3 3、如何評價某藥物的療效和不良反應(yīng)？、如何評價某藥物的療效和不良反應(yīng)？4 4、如何評價某疫苗的預(yù)防效果？、如何評價某疫苗的預(yù)防效果？5 5、如何評價飲水加氟的預(yù)防效果？、如何評價飲水加氟的預(yù)防效果？問題與討論 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 臨床試驗 第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)干預(yù)試驗 第四節(jié) 實驗流行病學研究的優(yōu)缺點 總結(jié) 講課提綱醫(yī)學科學研究的基本方法是：醫(yī)學科學研究的基本方法是： 觀

2、察（觀察（observationobservation） 實驗（實驗（experimentexperiment）l觀察是指對自然現(xiàn)象或過程的觀察是指對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁袖手旁觀觀”。l實驗是在一定條件下，研究者有意改變實驗是在一定條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。應(yīng)的研究。流行病學研究方法的分類流行病學研究方法的分類l觀察法觀察法l描述性（橫斷面研究）描述性（橫斷面研究） l分析性（隊列研究，病例對照研究）分析性（隊列研究，病例對照研究）l實驗法實驗法l理論法理論法第一節(jié) 概 述一、概念 實驗：人為控制研究條件人為控制研究

3、條件 實驗流行病學研究：是指是指研究者研究者根據(jù)研究目的根據(jù)研究目的，按照按照預(yù)先確定的研究方案預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對將研究對象隨機分配到試驗組和對照組照組，對試驗組人為地對試驗組人為地施加或減少某種因素施加或減少某種因素，然后追蹤然后追蹤觀察觀察該因素的作用結(jié)果，該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組和多組人群的比較和分析兩組和多組人群的結(jié)局結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。，從而判斷干預(yù)措施的效果。隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組隨機分組 實驗流行病學研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實驗組實驗組（干預(yù)措

4、施）（干預(yù)措施）對照組對照組（對照措施）（對照措施）抽樣樣本抽樣樣本目標目標人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局 早期流行病學的研究方法主要是觀察性早期流行病學的研究方法主要是觀察性研究。實驗流行病學是在研究。實驗流行病學是在20世紀以后發(fā)展世紀以后發(fā)展起來的。生物醫(yī)學的發(fā)展促進了實驗性研起來的。生物醫(yī)學的發(fā)展促進了實驗性研究方法在流行病學中的應(yīng)用。究方法在流行病學中的應(yīng)用。 實驗流行病學研究是流行病學研究的高級實驗流行病學研究是流行病學研究的高級階段，既可以對病因研究中的假設(shè)進行驗階段，既可以對病因研究中的假設(shè)進行驗證，也可以用于評價預(yù)防性措施對于疾病證，也可以用于評價預(yù)防性措施對于疾病或健康的效果。

5、或健康的效果。James Lind（1747年）：年）：證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點，證否定了糙皮病系感染引起的觀點，證實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗1920-30s：美國洛克菲勒研究所的美國洛克菲勒研究所的Webster及英國的及英國的Topley、Wilson、和、和Greenwood等進行了動物流行病學的經(jīng)典研究等進行了動物流行病學的經(jīng)典研究1948年：年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機對照試驗鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機對照試驗Taylor（1946-195

6、0年）：年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗百日咳菌苗的預(yù)防試驗1955年：年：美國美國Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗1962年：年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預(yù)防試驗?zāi)纤估騻克峋绲碾S機對照預(yù)防試驗 簡史開創(chuàng)了流行病學臨床試驗的先河VitC缺乏 壞血病 (1747)Edward Salk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗(1955)美國+加拿大疫苗組200,745 人，安慰劑組201,229 人保護率：60-90%Thomas Francis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗推薦參考文獻吳濤吳濤, 詹思延詹思延, 李立明李立明. 流行病學實驗研究發(fā)展歷史流行病學實驗研究發(fā)

7、展歷史. 中華中華流行病學雜志流行病學雜志 2004; 25(7): 633-636.流行病學實驗研究的發(fā)展歷史基本特點基本特點前瞻前瞻 屬于屬于前瞻性前瞻性研究研究。干預(yù)在前，效應(yīng)在。干預(yù)在前，效應(yīng)在后，后，需要隨訪觀察。需要隨訪觀察。干預(yù)干預(yù) 有有人為施加人為施加的的干預(yù)干預(yù)措施措施。這是與觀察。這是與觀察性研究的一個性研究的一個根本的不同點根本的不同點。干預(yù)措施。干預(yù)措施可以是可以是預(yù)防或治療某種疾病的疫苗、藥物或方法等。預(yù)防或治療某種疾病的疫苗、藥物或方法等。二、基本特點l隨機隨機 隨機分組。隨機分組。研究對象應(yīng)該是來自一個研究對象應(yīng)該是來自一個總體的抽樣人群，并在分組時采取嚴格的總體

8、的抽樣人群，并在分組時采取嚴格的隨隨機分配機分配原則原則，以控制研究中的偏倚和混雜。，以控制研究中的偏倚和混雜。l對照對照 具有具有均衡可比的對照均衡可比的對照組。與觀察性研組。與觀察性研究不同，實驗組和對照組來自同一總體，究不同，實驗組和對照組來自同一總體，要要求在開始實驗時，兩組在求在開始實驗時，兩組在基本特征、自然暴基本特征、自然暴露因素和預(yù)后因素等露因素和預(yù)后因素等有關(guān)各方面必須相當近有關(guān)各方面必須相當近似或可比，這樣實驗結(jié)果的組間差別才能歸似或可比，這樣實驗結(jié)果的組間差別才能歸之于干預(yù)處理的效應(yīng)。之于干預(yù)處理的效應(yīng)。 1、臨床試驗（、臨床試驗（clinical trial） 2、現(xiàn)場

9、試驗（、現(xiàn)場試驗（field trial） 3、社區(qū)干預(yù)試驗（、社區(qū)干預(yù)試驗（community intervention trial）三、實驗流行病學研究分類（一）按研究場所劃分臨床試驗臨床試驗(clinical trial)(clinical trial) 在醫(yī)院或其它醫(yī)療機構(gòu)下進行的實驗在醫(yī)院或其它醫(yī)療機構(gòu)下進行的實驗 研究對象是研究對象是病人病人 干預(yù)的基本單位是干預(yù)的基本單位是個人個人 常用于評價藥物或治療方法的效果常用于評價藥物或治療方法的效果現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗(field trial)(field trial)在在社區(qū)社區(qū)( (一定區(qū)域內(nèi)的人群一定區(qū)域內(nèi)的人群) )或現(xiàn)場環(huán)境下進行

10、的實驗或現(xiàn)場環(huán)境下進行的實驗以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的自然人群作為研究對象的自然人群作為研究對象接受處理的基本單位是接受處理的基本單位是個人個人，而不是人群或亞人群，與臨床試，而不是人群或亞人群，與臨床試驗不同的是研究對象是未患所研究疾病的驗不同的是研究對象是未患所研究疾病的“健康健康”個體。個體。常用于評價疾病預(yù)防措施的效果，如評價疫苗預(yù)防傳染病的效常用于評價疾病預(yù)防措施的效果，如評價疫苗預(yù)防傳染病的效果果為了提高實驗的效率，通常在高危人群中進行研究。為了提高實驗的效率，通常在高危人群中進行研究。例如：用乙肝疫苗在母親例如：用乙肝疫苗在母親HBsAgHBsAg陽性者的嬰兒中進行預(yù)

11、防乙型肝陽性者的嬰兒中進行預(yù)防乙型肝炎感染的實驗效率就較高。炎感染的實驗效率就較高。社區(qū)試驗社區(qū)試驗(community trial)(community trial)以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的的人群為整體人群為整體進行試驗觀察。進行試驗觀察。如果某種疾病的危險因素分布廣泛如果某種疾病的危險因素分布廣泛, ,不易確定高危人群時不易確定高危人群時, , 須采用社區(qū)試驗。須采用社區(qū)試驗。對預(yù)防藥物或措施的效果進行檢驗和評價。對預(yù)防藥物或措施的效果進行檢驗和評價?，F(xiàn)場試驗也常常以社區(qū)為基礎(chǔ)，二者概念上的區(qū)別在于干現(xiàn)場試驗也常常以社區(qū)為基礎(chǔ)，二者概念上的區(qū)別在于干預(yù)是否針對個人，疫苗是給個

12、人的，水加氟預(yù)防齲齒則不預(yù)是否針對個人，疫苗是給個人的，水加氟預(yù)防齲齒則不然。然。實際工作中實際工作中, ,社區(qū)試驗難以貫徹隨機分組的原則社區(qū)試驗難以貫徹隨機分組的原則, ,因此常屬因此常屬于類實驗。于類實驗。 例如評價戒煙對降低心血管疾病發(fā)病率例如評價戒煙對降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率的效果。確定高危人群就要對和死亡率的效果。確定高危人群就要對人群進行詳細的篩查，花費較多，在這人群進行詳細的篩查，花費較多，在這種情況下，應(yīng)該采取針對整個人群的干種情況下，應(yīng)該采取針對整個人群的干預(yù)措施，以降低危險因子的暴露，就可預(yù)措施，以降低危險因子的暴露，就可降低人群中疾病的發(fā)病率。降低人群中疾病的發(fā)病率。

13、隨機化對照試驗（隨機化對照試驗（Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial，RCTRCT） 類實驗（類實驗（quasi-experimentquasi-experiment）（二）按所具備設(shè)計的基本特征劃分三、實驗流行病學研究分類 前瞻前瞻 干預(yù)干預(yù) 對照對照 隨機隨機Randomized Controlled Trial，RCTquasi-experiment 前瞻前瞻 干預(yù)干預(yù) 對照對照 隨機隨機/ 一、概念 1 1 是以已確診患有某病的是以已確診患有某病的病人為研究對象，病人為研究對象，以以臨床治療措施（藥物或治療方案）為

14、研究內(nèi)容，臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究內(nèi)容，通過通過觀察和觀察和比較比較試驗試驗組與對照組的組與對照組的臨床療效和安臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學評價。評價。 接受臨床處理或某種預(yù)防措施的基本單位是接受臨床處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個體病人，包括住院病人和未住院的病人。個體病人，包括住院病人和未住院的病人。 通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，對某種藥物或治療方法的效果進行檢和安全性，對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價。驗和評價。 第二節(jié) 臨床試驗（clinic

15、al trial）施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機分組隨機分組Clinical trial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實驗組實驗組對照組對照組比較實驗組比較實驗組與對照組的與對照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異主要用途主要用途l新藥臨床試驗新藥臨床試驗l臨床上不同藥物或治療方案的效果評價臨床上不同藥物或治療方案的效果評價隨機對照臨床試驗隨機對照臨床試驗l臨床試驗根據(jù)是否將研究對象進行隨機分配，分臨床試驗根據(jù)是否將研究對象進行隨機分配，分為隨機對照試驗為隨機對照試驗(randomized controlled trial)(randomized control

16、led trial)和非隨機對照試驗和非隨機對照試驗(non-randomized controlled (non-randomized controlled trial) trial) 。l隨機對照臨床試驗隨機對照臨床試驗(RCT)(RCT)是其中應(yīng)用最廣的一種是其中應(yīng)用最廣的一種l發(fā)現(xiàn)有效療法的最快和最安全的途徑發(fā)現(xiàn)有效療法的最快和最安全的途徑l基本特征基本特征l（一） 臨床隨機對照試驗是一種特殊的前瞻性研究：對隨訪的起點應(yīng)有明確規(guī)定。 l（二） 干預(yù) (intervention) ：干預(yù)措施(治療或預(yù)防措施)須確實對人體無害。l基本特征基本特征l(三) 必須有正確的實驗設(shè)計：須設(shè)立對照組

17、，兩組應(yīng)具有均衡性。 l(四) 不能強迫病人，只能鼓勵病人接受某項新的治療而停用任何可能干擾其療效觀察的其他治療。( (一一) ) 對照原則：對照原則：設(shè)立對照的目的就是為設(shè)立對照的目的就是為了與實驗組比較，要求兩組除了是否給予干預(yù)措施外，了與實驗組比較，要求兩組除了是否給予干預(yù)措施外，其它的基本特征如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、健其它的基本特征如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、健康狀況等應(yīng)盡可能的一致。這樣兩組之間的差異才能康狀況等應(yīng)盡可能的一致。這樣兩組之間的差異才能歸之于施加的干預(yù)措施的效應(yīng)。歸之于施加的干預(yù)措施的效應(yīng)。( (二二) ) 隨機化原則：臨床試驗中隨機抽樣很難做到，隨機隨機化原則

18、：臨床試驗中隨機抽樣很難做到，隨機化主要是隨機分組?；饕请S機分組。實驗對象須隨機地分配到實驗組實驗對象須隨機地分配到實驗組或?qū)φ战M，即樣本中每一個研究對象進入實驗組和對或?qū)φ战M，即樣本中每一個研究對象進入實驗組和對照組的機會均等，從而提高兩組的可比性或均衡性。照組的機會均等，從而提高兩組的可比性或均衡性。 二、基本原則 ( (三三) ) 盲法原則盲法原則：由于研究中受研究對象和研究者主觀：由于研究中受研究對象和研究者主觀因素的影響，在設(shè)計、資料收集、分析階段容易出現(xiàn)因素的影響，在設(shè)計、資料收集、分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚，為避免這種偏倚，設(shè)計時采用盲法，即研信息偏倚，為避免這種偏倚，設(shè)計時采

19、用盲法，即研究者或研究對象不明確干預(yù)措施的分配，使研究結(jié)果究者或研究對象不明確干預(yù)措施的分配，使研究結(jié)果更加真實、可靠。更加真實、可靠。（四）重復(fù)原則（四）重復(fù)原則：是指在相同的條件下重復(fù)試驗的過程。：是指在相同的條件下重復(fù)試驗的過程。要求試驗必須有一定的樣本含量，并且符合統(tǒng)計學要要求試驗必須有一定的樣本含量，并且符合統(tǒng)計學要求。求。三、臨床試驗分期n期臨床試驗：期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學和人體安人，臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學n期臨床試驗：期臨床試驗：RCT，100-300人，初步評價藥人，初步評價藥物的有效性，推薦

20、臨床用藥劑量物的有效性，推薦臨床用藥劑量n期臨床試驗：期臨床試驗：多中心多中心RCT，進一步確定有效性，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息n期臨床試驗：新藥批準上市后監(jiān)測期臨床試驗：新藥批準上市后監(jiān)測四、四、隨機對照臨床試驗研究實例隨機對照臨床試驗研究實例l鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗l研究目的？l研究對象？l干預(yù)措施？l隨機分組方法？l對照方法？l哪種盲法？如何實現(xiàn)？l臨床結(jié)局？評價指標？帶著問題學習帶著問題學習下面內(nèi)容下面內(nèi)容n公認的第一個隨機對照試驗是1948年英國醫(yī)學總會進行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗。其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)

21、核的效果。n該試驗對107例急性進展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進行了研究。符合入選標準的病人，55人被隨機分入治療組，52人分入對照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對照組只臥床休息。四、研究實例n隨機分組的方法是基于隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機分組序列，并通過密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生和病人無法預(yù)先得知隨機分組的方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個編號。當病人符合入選標準的時候，隨機分組中心將通過醫(yī)生隨機拿給病人一個信封，打開信封，信封中的卡片將決定病人分配到鏈霉素組或臥床休息組，這一信息將同時反饋到隨機分組中心登記備案。四、研究實例n試驗開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道

22、他們在住院期間將會是一個特殊研究的對照組病人，通常他們和鏈霉素組病例不住同一個病房。鏈霉素組病例每天接受一日四次每隔6小時一次共計2g的鏈霉素注射治療，未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止治療的病例。n6個月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7%的鏈霉素組病例和27%的臥床組病例死亡。影像學顯示51%的鏈霉素組病例和8%的臥床組病例病情有明顯改善。18%的鏈霉素組病例和25%的臥床組病例略有改善。鏈霉素組病例臨床癥狀的改善也比臥床組病例明顯。8例鏈霉素組病例和2例臥床組病例結(jié)核桿菌試驗結(jié)果呈陰性。l確定研究的問題和目的確定研究的問題和目的l研究對象的確定研究對象的確定l結(jié)局的確定和測量結(jié)局的確定和測量l確定樣本量確定樣本量

23、l設(shè)立嚴格的對照設(shè)立嚴格的對照l隨機分組隨機分組l應(yīng)用盲法應(yīng)用盲法l質(zhì)量控制質(zhì)量控制 五、 設(shè)計與實施（一）、明確實驗研究目的 首先要明確實驗?zāi)康?，這項實驗解決什么問題：首先要明確實驗?zāi)康模@項實驗解決什么問題： 單純單純驗證病因驗證病因？ 考核考核評價評價預(yù)防措施的預(yù)防措施的效果效果？ 預(yù)防性預(yù)防性實驗？實驗？ 治療性治療性實驗？實驗？ 控制個體發(fā)病？控制個體發(fā)病？ 控制疾病流行？控制疾病流行？原則：一次實驗最好解決一個問題一次實驗最好解決一個問題 隨機對照試驗主要用于評估醫(yī)學干預(yù)措施的作用，即回答一個干預(yù)措施是否有效是否益處大于害處的問題。 這類研究問題一般含有四個主要內(nèi)容：疾病和 病 人

24、 （ p a t i e n t ） 、 研 究 的 干 預(yù)（intervention）、比較的干預(yù)（comparison）、臨床結(jié)局（outcome）。英文將這四個內(nèi)容簡稱為PICO，隨機對照試驗立題的實質(zhì)就是對這四個方面詳細準確的考量、定義和解釋。 醫(yī)學的干預(yù)措施是多樣的，不僅僅是藥物治療，還包括其他治療措施（如外科手術(shù)）、診斷、服務(wù)管理模式、衛(wèi)生政策，以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)等。 研究目的： 一是對干預(yù)措施本身的有效性和安全性進行評估， 二是與其他同類措施進行比較，決定它們的相對價值。不同病人不同干預(yù)措施的組合構(gòu)成了不同的研究目的。 隨機對照試驗的研究目的：(1) 評估效果不明或可疑的藥物；(2

25、) 研究一個藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系；(3) 比較不同給藥方式效果的差別；(4) 評估老藥新用的效果；(5) 比較不同藥物的效果；(6) 研究藥物間的交互作用；(7) 確定藥物在特定病人或環(huán)境下的效果；(8) 重復(fù)驗證重要的研究。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗(INTAPP)研究目的：評價補充抗氧化劑對預(yù)防妊高征及其不評價補充抗氧化劑對預(yù)防妊高征及其不 利狀況的潛在效益。利狀況的潛在效益。 根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實驗組實驗組和和對照組對照組 入選標準入選標準和和排除標準排除標準必須明確必須明確二、選擇研究對象減少

26、結(jié)果偏倚減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實性保證內(nèi)部真實性)影響結(jié)果外推影響結(jié)果外推(影響外部真實性影響外部真實性)排除(exclusions) 無論是何種性質(zhì)的研究，受試對象的確定應(yīng)根據(jù)研究無論是何種性質(zhì)的研究，受試對象的確定應(yīng)根據(jù)研究目的，按統(tǒng)一的標準選擇。目的，按統(tǒng)一的標準選擇。 入選標準界定了研究者希望未來使用該干預(yù)措入選標準界定了研究者希望未來使用該干預(yù)措施或該研究結(jié)果的病人范圍。施或該研究結(jié)果的病人范圍。 制訂排除標準的因素（制訂排除標準的因素（1）疾病的嚴重程度；）疾病的嚴重程度；（2）有無并發(fā)癥和伴發(fā)癥；（）有無并發(fā)癥和伴發(fā)癥；（3）病人的年齡、）病人的年齡、性別；（性別；（4）病史和

27、既往治療史。）病史和既往治療史。 二、選擇研究對象 參與隨機對照試驗并接受干預(yù)措施的人稱為研究對象、參與隨機對照試驗并接受干預(yù)措施的人稱為研究對象、受試者或研究人群。受試者或研究人群。研究對象通常是患有某種疾病的病人，但也可以是無相研究對象通常是患有某種疾病的病人，但也可以是無相關(guān)疾病的關(guān)疾病的“健康人健康人”，比如，心血管病初級預(yù)防的研究，比如，心血管病初級預(yù)防的研究對象必需是無心血管病的人群。對象必需是無心血管病的人群。研究者必需對研究的疾病有明確嚴格的定義，并具有可研究者必需對研究的疾病有明確嚴格的定義，并具有可靠的診斷標準和方法?？康脑\斷標準和方法。分為：（分為：（1）從該治療中可能獲

28、益最大且受害最小的人）從該治療中可能獲益最大且受害最小的人群，也是最易檢出療效的人群；（群，也是最易檢出療效的人群；（2）研究者特別關(guān)心的）研究者特別關(guān)心的人群；（人群；（3）治療效果不明確或可疑的人群。）治療效果不明確或可疑的人群。二、選擇研究對象 決定研究人群選擇的因素：決定研究人群選擇的因素：病人安全的倫理方面（病人安全的倫理方面（1）不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的大??；）不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的大??；（2）是否有不適應(yīng)該治療的指征）是否有不適應(yīng)該治療的指征降低偏倚和增加科學性（降低偏倚和增加科學性（1）對治療的依從性；（）對治療的依從性；（2）退）退出和失訪的可能行：（出和失訪的可能行：（3）其他可能影

29、響研究質(zhì)量的因素，）其他可能影響研究質(zhì)量的因素，如不能準確理解和回答問卷的問題如不能準確理解和回答問卷的問題可行性：研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計的把握度可行性：研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計的把握度二、選擇研究對象 選擇研究對象的主要原則選擇研究對象的主要原則： 1、選擇可能、選擇可能對干預(yù)措施有效對干預(yù)措施有效的人群的人群 2、選擇、選擇預(yù)期發(fā)生率較高預(yù)期發(fā)生率較高的人群的人群 3、選擇、選擇已知干預(yù)措施對其無害已知干預(yù)措施對其無害的人群的人群 4、選擇、選擇能將實驗進行到底能將實驗進行到底的人群的人群 5、選擇、選擇依從性好的依從性好的人群人群 6、選擇選擇人口穩(wěn)定人口穩(wěn)定，醫(yī)療，醫(yī)療保

30、健條件較好保健條件較好的社區(qū)或人群的社區(qū)或人群二、選擇研究對象納入標準：成年女性懷孕成年女性懷孕1212到到1818周周 排除標準：規(guī)律性服用維生素C超過200mg/日和（或）維生素E超過50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因為理論上維生素E可以增強沃法 令的作用） 本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形 者 有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、 癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動 性和慢性肝?。ǜ窝祝?、心臟疾病、嚴重肺部疾 病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰δ墚?常，病人可被納入） 重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補充的

31、時間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則 即使早期妊娠有過出血者也可以被納入。 在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對象，我們將 掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗 結(jié)結(jié)局結(jié)局特指干預(yù)可能影響或改變的事件、指標特指干預(yù)可能影響或改變的事件、指標或變量，如痊愈和死亡。或變量，如痊愈和死亡。觀察指標觀察指標應(yīng)盡量選用定量測量的指標，以避免應(yīng)盡量選用定量測量的指標，以避免觀察偏倚。觀察偏倚。一種疾病有一種疾病有很多可能的結(jié)局，很多可能的結(jié)局，一種干預(yù)措施可一種干預(yù)措施可能會影響一種、多種或所有相關(guān)的結(jié)局。能

32、會影響一種、多種或所有相關(guān)的結(jié)局。三、結(jié)局的確定和測量 臨床試驗可能使用的結(jié)局有很多不同的特征和屬性，在臨床試驗可能使用的結(jié)局有很多不同的特征和屬性，在確定使用什么結(jié)局時，可以從以下幾個方面進行分析和考確定使用什么結(jié)局時，可以從以下幾個方面進行分析和考量：量：(1) 相關(guān)性：相關(guān)性：如血壓是抗高血壓藥的相關(guān)指標，血脂則不是；如血壓是抗高血壓藥的相關(guān)指標，血脂則不是；(2) 特異性：特異性：如心血管病是抗高血壓藥的特異指標，全死因如心血管病是抗高血壓藥的特異指標，全死因死亡則不是；死亡則不是；(3) 重要性：重要性：如對抗高血壓藥來說，心血管病事件比血壓更如對抗高血壓藥來說，心血管病事件比血壓更

33、重要；重要；(4) 好處和害處好處和害處：如抗高血壓藥降低血壓是益處，而引起：如抗高血壓藥降低血壓是益處，而引起頭暈則是害處，必需兼顧重要的益處和害處的指標；頭暈則是害處，必需兼顧重要的益處和害處的指標； 三、結(jié)局的確定和測量 (5) 綜合性：綜合性：如死亡為單一指標，生命質(zhì)量為綜合指標，如死亡為單一指標，生命質(zhì)量為綜合指標，中風康復(fù)治療時，綜合指標可能優(yōu)于單一功能指標；中風康復(fù)治療時，綜合指標可能優(yōu)于單一功能指標；(6) 病人相關(guān)性：病人相關(guān)性：如癌癥治療中病人可能認為生活質(zhì)量比生如癌癥治療中病人可能認為生活質(zhì)量比生存時間更重要；存時間更重要；(7) 準確性：如有些儀器測量的客觀變量優(yōu)于病人

34、自己報告準確性：如有些儀器測量的客觀變量優(yōu)于病人自己報告的主觀變量；的主觀變量；(8) 時間性：時間性：對任何結(jié)局的測量必需有明確的時間范圍，比對任何結(jié)局的測量必需有明確的時間范圍，比如，三個月內(nèi)幾乎無法看出降血壓治療預(yù)防心血管病事件如，三個月內(nèi)幾乎無法看出降血壓治療預(yù)防心血管病事件的作用；的作用；(9) 統(tǒng)計特征：統(tǒng)計特征：如血壓是連續(xù)變量，死亡為二維變量；如血壓是連續(xù)變量，死亡為二維變量；(10) 敏感性：敏感性：越容易測量出干預(yù)效果的指標敏感性就越高。越容易測量出干預(yù)效果的指標敏感性就越高。三、結(jié)局的確定和測量 1、決定因素 試驗組和對照組數(shù)值差異的大小試驗組和對照組數(shù)值差異的大小 計數(shù)

35、資料：計數(shù)資料：事件在一般人群中的發(fā)生率事件在一般人群中的發(fā)生率 計量資料：個體的差異（標準差）計量資料：個體的差異（標準差） 檢驗的顯著性水平（檢驗的顯著性水平（）和檢驗效率（）和檢驗效率（1-） 單側(cè)還是雙側(cè)檢驗單側(cè)還是雙側(cè)檢驗 研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量四、估計樣本含量 2、計算公式 22122211)()1 ()1 ()1 (2ppppppZppZN221pppP1 ：對照組發(fā)病率p2 ：試驗組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻查得Z ：水平相應(yīng)的標準正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標準正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計算公式222)(2dZZN連續(xù)性變量樣本大小計算公式（適用于N30時） ：為

36、估計的標準差 d：為兩連續(xù)性變量的差值Z ：水平相應(yīng)的標準正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標準正態(tài)離差 2、計算公式 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的標準正態(tài)差簡表值的標準正態(tài)差簡表* *雙側(cè)檢驗時雙側(cè)檢驗時Z Z與單側(cè)檢驗時相同與單側(cè)檢驗時相同 Example 1計數(shù)資料計數(shù)資料假設(shè)對照組的發(fā)病率為假設(shè)對照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價值，規(guī)才有推廣使用價值，規(guī)定定 =0.01（雙側(cè)），（雙側(cè)）， =0.05，問兩組要觀察多，問兩組要觀察多少人少人？ 干預(yù)措施實施前后的變化干預(yù)措施實施前后的變化 (1 - ) 單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢

37、驗單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗 研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量EpiCalc 2000EpiCalc 2000計量資料計量資料假設(shè)對照組血清膽固醇水平為假設(shè)對照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對照組降低合理膳食可以使干預(yù)組較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標準差為已知從其他資料獲得膽固醇標準差為25mg/dl，規(guī)定規(guī)定 =0.05（雙側(cè)），（雙側(cè)）， =0.05，計算各組樣本，計算各組樣本數(shù)？數(shù)？ Example 2EpiCalc 2000EpiCalc 20003.注意事項 （1）N是試驗組或?qū)φ战M一組人群的大小。是試驗組或?qū)φ战M一組人群的大小。 （2）和

38、和值一般由研究者根據(jù)需要確定。值一般由研究者根據(jù)需要確定。 （3）在計算樣本量的基礎(chǔ)上增加）在計算樣本量的基礎(chǔ)上增加10%15%作為實際應(yīng)用的樣本量。作為實際應(yīng)用的樣本量。1 1、無任何危險因素的未生育過的婦女（、無任何危險因素的未生育過的婦女（層）層）根據(jù)根據(jù)NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩個合作的三級產(chǎn)科中心（個合作的三級產(chǎn)科中心（the Royal Alexandrathe Royal Alexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（醫(yī)院，埃德蒙頓（RAHRAH，199619

39、96）和和St-Francois dAssise St-Francois dAssise 醫(yī)院，魁北克（醫(yī)院，魁北克（HSFAHSFA，19991999）得到的一年分娩記）得到的一年分娩記錄，我們估計主要結(jié)果發(fā)生率為錄，我們估計主要結(jié)果發(fā)生率為4 4。為了發(fā)現(xiàn)危險度降低。為了發(fā)現(xiàn)危險度降低3030（從（從4.04.0到到2.82.8）需要）需要99129912名參加者（每組名參加者（每組49564956人），此時效能為人），此時效能為9090，錯誤為錯誤為5 5。我們。我們將在將在層中每組招募層中每組招募50005000病人，共病人，共1000010000人。人。2 2、有危險因素的婦女（有危

40、險因素的婦女（層）層）根據(jù)根據(jù)NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上述兩個合作的三級產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率述兩個合作的三級產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率將為將為1515。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降3030。在。在錯誤為錯誤為5 5，效，效能為能為9090的情況下，需要的情況下，需要23922392名女性（每組名女性（每組11961196人）來證明主要結(jié)果的危險度人）來證明主要

41、結(jié)果的危險度下降下降3030（從（從15.015.0到到10.510.5）。我們將在）。我們將在層每組招募層每組招募12501250人，共人，共25002500人。人。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗五、隨機分組 隨機化隨機化是實驗流行病學研究中一項極為重是實驗流行病學研究中一項極為重要的原則，即將研究對象隨機分配到實驗組和要的原則，即將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，使每個研究對象都有同等的機會被分對照組，使每個研究對象都有同等的機會被分配到各組去，以平衡實驗組和對照組已知和未配到各組去，以平衡實驗組和對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組

42、的可比性，使研知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，使研究結(jié)論更加可靠。究結(jié)論更加可靠。 來自總體的來自總體的隨機抽樣隨機抽樣人群人群 隨機分配隨機分配到實驗組和對照組到實驗組和對照組控制混雜的方法控制混雜的方法研究設(shè)計階段研究設(shè)計階段隨機化隨機化限制限制匹配匹配資料分析階段資料分析階段分層分析分層分析多變量分析多變量分析常見的隨機分組方法包括：常見的隨機分組方法包括： 單純隨機分組（單純隨機分組（simple randomization） 分層隨機分組（分層隨機分組（stratified randomization） 區(qū)組（整群）隨機分組（區(qū)組（整群）隨機分組（cluster randomiz

43、ation） Simple RandomizationEpiCalc 2000 Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist總總體體層層層層層層可按年齡、性別、可按年齡、性別、種族、教育水平種族、教育水平等分層等分層在各層內(nèi)再進行前在各層內(nèi)再進行前述的簡單隨機分組述的簡單隨機分組 Exa

44、mple抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗 以家庭、學校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為以家庭、學校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組單位隨機分組 要保證組間可比性要保證組間可比性(群間變異越小越好群間變異越小越好) Cluster randomization隨機分組的注意事項 對照組與實驗組的對照組與實驗組的基本條件要均衡可比基本條件要均衡可比 兩組成員的兩組成員的易感性要有可比性易感性要有可比性 兩組成員兩組成員感染疾病的機會要可比感染疾病的機會要可比 兩組兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等要一致發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等要一致 對兩組的對兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重

45、視調(diào)查應(yīng)同樣重視 最好用最好用“雙盲法雙盲法”處理處理實驗組和對照組實驗組和對照組 設(shè)立立對照的意義 1、通過對照組可獲得研究指標的數(shù)據(jù)差異、通過對照組可獲得研究指標的數(shù)據(jù)差異 2、可排除被試因素以外其它因素對實驗結(jié)局的影響、可排除被試因素以外其它因素對實驗結(jié)局的影響六、設(shè)立對照 影響干預(yù)結(jié)局的因素 1、不能預(yù)知的結(jié)局（、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome） 2、向均數(shù)回歸（、向均數(shù)回歸（regression to the mean） 3、霍桑效應(yīng)（、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 4、安慰劑效應(yīng)（、安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 5、潛在的未知

46、因素的影響、潛在的未知因素的影響為什么要設(shè)立對照？為什么要設(shè)立對照？霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng) 人們因為成了研究中特別感興趣和受注意人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變了其行為的一種趨向，與他的目標而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。們接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當然，有時因為厭惡某醫(yī)生正面效應(yīng)的影響。當然，有時因為厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負面效應(yīng)。生或不信任某醫(yī)療單位而

47、產(chǎn)生負面效應(yīng)。 霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng)因受到額外關(guān)注而引起努力或績效上升的現(xiàn)象，源于因受到額外關(guān)注而引起努力或績效上升的現(xiàn)象，源于失敗的管理研究。失敗的管理研究。1924年哈佛心理專家在西屋電氣公年哈佛心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠做試驗，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等司霍桑工廠做試驗，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素來提高勞動生產(chǎn)率，選定繼電器車間外在因素來提高勞動生產(chǎn)率，選定繼電器車間6名女工名女工作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該組生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當組生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當6個女工被抽出來時，個女工被抽出來時，她們就意

48、識到自己是特殊的群體，專家一直關(guān)注的對她們就意識到自己是特殊的群體，專家一直關(guān)注的對象，這種受注意的感覺使她們加倍努力工作，以證明象，這種受注意的感覺使她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的n安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)(placebo effect)安慰劑是指既無藥效、又無毒副作安慰劑是指既無藥效、又無毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務(wù)安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在人員充分信任或崇

49、拜的病人，能在心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達到的藥效。這種反應(yīng)就稱為希望達到的藥效。這種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)為什么要設(shè)立對照？為什么要設(shè)立對照？不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局人類生物學因素又稱為自身的因素，它包括：一般特征、人類生物學因素又稱為自身的因素，它包括：一般特征、免疫、遺傳、精神心理狀態(tài)等。免疫、遺傳、精神心理狀態(tài)等。由于個體自身因素差異的客觀存在，往往導致同一種疾病由于個體自身因素差異的客觀存在，往往導致同一種疾病在不同個體中表現(xiàn)出來的疾病特征不一致。不同的研究對在不同個體中表現(xiàn)出來的疾病特征不一致。不同的研究對象，對干預(yù)措施的效應(yīng)可能也

50、不同，如接受藥物預(yù)防瘧疾象，對干預(yù)措施的效應(yīng)可能也不同，如接受藥物預(yù)防瘧疾的一組人群其效果好，可能與該組人群原自身免疫水平高的一組人群其效果好，可能與該組人群原自身免疫水平高有關(guān)。有關(guān)。對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)也許是疾病發(fā)對于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)也許是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對照組，則很難與預(yù)防措施展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對照組，則很難與預(yù)防措施的真實效果區(qū)分開來。的真實效果區(qū)分開來。 潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響 人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認識。響干

51、預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認識。 鑒于上述情況，為了避免偏倚，在設(shè)置實驗鑒于上述情況，為了避免偏倚，在設(shè)置實驗組和對照組時，要求除了試驗組接受的干預(yù)措施外，組和對照組時，要求除了試驗組接受的干預(yù)措施外，兩組在其他方面都必須是相似的。兩組在其他方面都必須是相似的。 n向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸十分常見，體內(nèi)任何隨時間波動的指標如血十分常見，體內(nèi)任何隨時間波動的指標如血壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，一個人的長期平均或真實血壓并不高，如果測量的那一一個人的長期平均或真實血壓并不高，如果測量的那一刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診

52、為高血壓，這刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診為高血壓，這樣的樣的“高血壓高血壓”病人，即使不接受任何治療，幾個月后再病人，即使不接受任何治療，幾個月后再測量時，血壓會自然測量時，血壓會自然“回歸回歸”到平時的正常水平，表現(xiàn)出到平時的正常水平，表現(xiàn)出血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果（見圖（見圖6a-4），這主要由測量指標本身的自然變化以及），這主要由測量指標本身的自然變化以及測量隨機誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量測量隨機誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量后，回歸中位作用可以解釋后，回歸中位作用可以解釋17個月后膽固醇

53、下降的個月后膽固醇下降的50%。1、自身對照、自身對照2、 交叉對照交叉對照3、 標準療法對照標準療法對照（陽性對照）（陽性對照）4、 安慰劑對照安慰劑對照（陰性對照）（陰性對照）5、互相對照、互相對照 對照的種類六、設(shè)立對照常用的對照方法常用的對照方法（1）標準對照標準對照（陽性對照、有效對照、積極對照陽性對照、有效對照、積極對照） 是流行病學實驗中常用的一種對照方式，有效是流行病學實驗中常用的一種對照方式，有效對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對照。對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對照。適用于已知有肯定防治效應(yīng)的疾病。適用于已知有肯定防治效應(yīng)的疾病。（2）安慰劑對照）安慰劑對

54、照（或稱陰性對照或稱陰性對照） 安慰劑（安慰劑（placeboplacebo）通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成）通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚味道與試驗藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對研究對象的病情無有效的防治藥物或使用安慰劑后對研究對象的病情無影響時才使用。無影響時才使用。 為保證對照組病人能很好配合，以保障雙盲或單盲實為保證對照組病人能很好配合，以保障雙盲或單盲實驗的順利進行，給予對照組病人與治療組藥物的外形、驗的順利進

55、行，給予對照組病人與治療組藥物的外形、顏色、味道等完全一致的無效治療藥物即安慰劑。顏色、味道等完全一致的無效治療藥物即安慰劑。 安慰劑對照是否是對研究對象的欺騙安慰劑對照是否是對研究對象的欺騙l安慰劑對照不是對研究對象的欺騙安慰劑對照不是對研究對象的欺騙, ,而是而是真正負責任的做法真正負責任的做法，因為：l經(jīng)研究證明，安慰劑雖無藥理作用，但在心理上確有一定效果；l安慰劑對照一般是嚴格限制在不損害研究對象利益前提下進行的；l安慰劑對照組和實驗組處于同等道德處境。因為在人體實驗前任何藥物和方法的效果只是一種估計，既然要進行試驗，就意味著某種藥物和方法是否有效尚未定論，用隨機安慰劑對照正是要科學地

56、驗證其有效性和安全性。這比之把一種尚未肯定有效和無害的藥物、疫苗或方法推廣應(yīng)用更符合道德準則。l（3 3）交叉對照）交叉對照 即在實驗過程中將研究對象隨機分為兩組，即在實驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對組人群為對照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對換試驗，這樣，每個研究對象均兼作實驗組換試驗，這樣，每個研究對象均兼作實驗組和對照組成員，但這種對照必須有一個前提，和對照組成員，但這種對照必須有一個前提，即第一階段的干預(yù)一定不能對第二階段的干即第一階段的干預(yù)一定不能對第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響，

57、這在許多實驗中難以保證，預(yù)效應(yīng)有影響，這在許多實驗中難以保證，而且病情或診斷技術(shù)因時間的延長而有變化，而且病情或診斷技術(shù)因時間的延長而有變化，因此，這種對照的應(yīng)用受到一定限制，一般因此，這種對照的應(yīng)用受到一定限制，一般在研究藥物應(yīng)用先后順序?qū)χ委熜Ч挠绊?，在研究藥物?yīng)用先后順序?qū)χ委熜Ч挠绊?，以及研究藥物最佳配伍時應(yīng)用。以及研究藥物最佳配伍時應(yīng)用。 常用的對照方法常用的對照方法l（4 4）互相對照）互相對照l同時研究幾種藥物或治療方法時，不設(shè)專門的同時研究幾種藥物或治療方法時，不設(shè)專門的對照，各組之間互為對照對照，各組之間互為對照l（5 5）自身對照）自身對照l在同一研究對象中應(yīng)用試驗和對

58、照的方法在同一研究對象中應(yīng)用試驗和對照的方法l用藥前后，左右兩側(cè)肢體用藥前后，左右兩側(cè)肢體l（6 6）實驗對照）實驗對照概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人 員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的 行為和決定干擾試驗結(jié)果行為和決定干擾試驗結(jié)果目的：減少研究對象和研究者主觀因素的影響控制信息偏減少研究對象和研究者主觀因素的影響控制信息偏 倚倚種類：受試者、研究者、設(shè)計和資料分析者受試者、研究者、設(shè)計和資料分析者 七、盲法的應(yīng)用1 1、單盲（、單盲（single blindsingle bl

59、ind） 只有研究者了解分組情況，研究對象不知道只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。這種盲法的優(yōu)點是研自己是試驗組還是對照組。這種盲法的優(yōu)點是研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障；缺點是避免不了研使研究對象的安全得到保障；缺點是避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡。組的處理不均衡。 單盲單盲(single blind)2 2、雙盲（、雙盲

60、（double blinddouble blind） 研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。其優(yōu)而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。其優(yōu)點是可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶點是可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚，缺點是方法復(fù)雜，較難實行，且一旦來的偏倚，缺點是方法復(fù)雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理，因此，在實驗設(shè)計階出現(xiàn)意外，較難及時處理，因此，在實驗設(shè)計階段就應(yīng)慎重考慮該方法是否可行。段就應(yīng)慎重考慮該方法是否可行。使用時注意：（使用時注意：（1）試驗藥的制劑應(yīng)防止破密）試驗藥的制劑應(yīng)防止