1、主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例分析實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例分析二、原料藥工藝二、原料藥工藝(gngy)研究案例分析研究案例分析三、雜質(zhì)研究與案例分析三、雜質(zhì)研究與案例分析四、新藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究案例分析四、新藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究案例分析五、答疑五、答疑第1頁(yè)/共55頁(yè)第一頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例分析實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例分析(fnx)（王鵬（王鵬 業(yè)務(wù)協(xié)調(diào)部）業(yè)務(wù)協(xié)調(diào)部）1.取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)*取樣點(diǎn)是保證PK參數(shù)計(jì)算的合理性、試驗(yàn)(shyn)結(jié)果可靠性的基礎(chǔ)。*取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能全面、準(zhǔn)確描述血藥濃度變化情況。取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的原則？第2頁(yè)/共55頁(yè)第二頁(yè)，共55頁(yè)

2、。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作(cozu)案例分析案例分析指導(dǎo)原則吸收(xshu)相：2-3點(diǎn)平衡相：至少3個(gè)點(diǎn)避免第1個(gè)點(diǎn)為Cmax第3頁(yè)/共55頁(yè)第三頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例(n l)分析分析第4頁(yè)/共55頁(yè)第四頁(yè)，共55頁(yè)。第5頁(yè)/共55頁(yè)第五頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例(n l)分析分析2、清洗期指導(dǎo)原則： 7個(gè)T1/2 ,避免對(duì)下一周期(zhuq)影響第6頁(yè)/共55頁(yè)第六頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例(n l)分析分析 案例(n l)： 半衰期40小時(shí)，雙交叉試驗(yàn)的清洗

3、期僅1周。而用藥前的取血點(diǎn)的血樣未測(cè)定。第7頁(yè)/共55頁(yè)第七頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作案例(n l)分析分析3、給藥方法咀嚼片吸入制劑(zhj) 與說(shuō)明書中給藥方法一致第8頁(yè)/共55頁(yè)第八頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作(cozu)案例分析案例分析4、復(fù)方制劑*應(yīng)證實(shí)每一個(gè)有效成分生物等效*應(yīng)盡量兼顧(jing)各個(gè)成分的特點(diǎn) 藥代（取樣點(diǎn)）、分析方法、生物樣本類型、采血量.第9頁(yè)/共55頁(yè)第九頁(yè)，共55頁(yè)。一、一、BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作(cozu)案例分析案例分析試驗(yàn)樣品的要求生產(chǎn)單位處方工藝大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100萬(wàn)片/粒

4、提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量：除滿足試驗(yàn)需要外，尚應(yīng)提供全檢需要量5倍的量用于留存作為保留樣品剩余(shngy)樣品（保留樣品）由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保管第10頁(yè)/共55頁(yè)第十頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝研究二、原料藥工藝研究(ynji)案例分析案例分析（張震（張震 化藥藥學(xué)二部）化藥藥學(xué)二部） 原料藥生產(chǎn)工藝研究的目的 為制劑生產(chǎn)提供質(zhì)量符合要求的原料藥。 該原料藥特征： （1）質(zhì)量穩(wěn)定； （2）批間質(zhì)量一致； （3）符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （4）特定(tdng)屬性（粒度、晶型）滿足要求。第11頁(yè)/共55頁(yè)第十一頁(yè)，共55頁(yè)。第12頁(yè)/共55頁(yè)第十二頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝二、原料藥工藝(gngy)研究案例分析

5、研究案例分析 給我們的啟示(qsh)： 原料藥供應(yīng)商 制劑生產(chǎn)廠家第13頁(yè)/共55頁(yè)第十三頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝研究案例二、原料藥工藝研究案例(n l)分析分析 1、工藝路線的確定 考慮因素： （1）工業(yè)化生產(chǎn)的可能性和可行性 （2）成本（合成策略、路線長(zhǎng)短、收率等） （3）環(huán)保(hunbo)和勞保第14頁(yè)/共55頁(yè)第十四頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝二、原料藥工藝(gngy)研究案例分析研究案例分析 2、起始原料的選擇 *工藝(gngy)路線太短，由起始原料引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越高 *評(píng)價(jià)起始原料合理性的基本考慮 工藝(gngy)雜質(zhì)是質(zhì)控評(píng)價(jià)的一項(xiàng)重要內(nèi)容 評(píng)價(jià)需要足夠長(zhǎng)的工藝(gngy)來(lái)

6、了解工藝(gngy)雜質(zhì)的來(lái)源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，及其純化和質(zhì)控方法合理性 起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響 雜質(zhì)譜第15頁(yè)/共55頁(yè)第十五頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝研究案例二、原料藥工藝研究案例(n l)分析分析 3、關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的界定(ji dn) 關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的界定(ji dn)的問(wèn)題 關(guān)鍵質(zhì)量屬性：如雜質(zhì)、粒度、晶型、無(wú)菌 關(guān)鍵工藝：影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝 關(guān)鍵工藝參數(shù)：控制關(guān)鍵工藝的參數(shù)范圍 第16頁(yè)/共55頁(yè)第十六頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝二、原料藥工藝(gngy)研究案例分析研究案例分析 4、生產(chǎn)工藝放大與驗(yàn)證 工藝放大不是反應(yīng)容量簡(jiǎn)單幾何放大 由于生產(chǎn)批量的放大，通常會(huì)帶來(lái)

7、以下幾個(gè)方面的問(wèn)題： 1、參數(shù)控制超出設(shè)定限定 2、物料濃度和反應(yīng)條件不均勻 副反應(yīng)發(fā)生 3、操作時(shí)間延長(zhǎng) 副產(chǎn)物增加 *工藝放大會(huì)(dhu)造成產(chǎn)品質(zhì)量的變化，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)樣品和大生產(chǎn)樣品質(zhì)量差異第17頁(yè)/共55頁(yè)第十七頁(yè)，共55頁(yè)。第18頁(yè)/共55頁(yè)第十八頁(yè)，共55頁(yè)。第19頁(yè)/共55頁(yè)第十九頁(yè)，共55頁(yè)。二、原料藥工藝研究案例二、原料藥工藝研究案例(n l)分析分析 5、工藝雜質(zhì)的研究與控制 多數(shù)情況下，通過(guò)工藝優(yōu)化降低雜質(zhì)水平，比進(jìn)行雜質(zhì)安全性評(píng)估要更容易(rngy)一些 降低雜質(zhì)水平的兩條途徑 減少雜質(zhì)的生成 提高分離純化方法的選擇性第20頁(yè)/共55頁(yè)第二十頁(yè)，共55頁(yè)。三、雜質(zhì)三、

8、雜質(zhì)(zzh)研究與案例分析研究與案例分析 存在主要問(wèn)題和差距 *雜質(zhì)(zzh)譜未分析或分析不到位； *雜質(zhì)(zzh)分析檢查方法缺乏針對(duì)性； *雜質(zhì)(zzh)限度的確定依據(jù)不足； * 忽視雜質(zhì)(zzh)研究與其他研究工作聯(lián)系； 第21頁(yè)/共55頁(yè)第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。第22頁(yè)/共55頁(yè)第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。三、雜質(zhì)三、雜質(zhì)(zzh)研究與案例分析研究與案例分析 雜質(zhì)譜分析 *可能存在的雜質(zhì) & 原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝(gngy)雜質(zhì) &原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 & 制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物第23頁(yè)/共55頁(yè)第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。三、雜

9、質(zhì)研究三、雜質(zhì)研究(ynji)與案例分析與案例分析仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)(tdin)&參考信息：被仿制藥品的相關(guān)信息 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果、文獻(xiàn)資料等&目 標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿品&重 點(diǎn)：雜質(zhì)對(duì)比研究&前 提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已 得 到論證第24頁(yè)/共55頁(yè)第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。三、雜質(zhì)三、雜質(zhì)(zzh)研究與案例分析研究與案例分析 雜質(zhì)對(duì)比研究 采用相同的經(jīng)充分(chngfn)驗(yàn)證的分析方法對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比考察。 雜質(zhì)種類 新雜質(zhì)？ 雜質(zhì)含量 是否超過(guò)被仿品？第25頁(yè)/共55頁(yè)第二十五頁(yè)，共55頁(yè)。三、雜質(zhì)研究與案例三、雜質(zhì)研

10、究與案例(n l)分析分析 雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 （1）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品。 達(dá)到(d do)了研究目標(biāo)第26頁(yè)/共55頁(yè)第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。 （2）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度(xind)的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過(guò)被仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量第27頁(yè)/共55頁(yè)第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。 （3）雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量(hnling)不超過(guò)被仿品。 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn) 工藝，降低雜質(zhì)含量(hnling)至鑒定限度以下 若通過(guò)改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量(h

11、nling)不能降至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。第28頁(yè)/共55頁(yè)第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.05%0.1%0.15%制劑0.1%0.2%0.25%第29頁(yè)/共55頁(yè)第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。 案例(n l)第30頁(yè)/共55頁(yè)第三十頁(yè)，共55頁(yè)。第31頁(yè)/共55頁(yè)第三十一頁(yè)，共55頁(yè)。第32頁(yè)/共55頁(yè)第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。第33頁(yè)/共55頁(yè)第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。第34頁(yè)/共55頁(yè)第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。第35頁(yè)/共55頁(yè)第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。雜質(zhì)研究中存在的主要(zhyo)問(wèn)題 1、雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對(duì)性。 2、研究所用方法

12、不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)；或未進(jìn)行充分的檢查發(fā)放比較、優(yōu)化和驗(yàn)證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性。 3、雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視(hsh)雜質(zhì)的歸屬和安全性論證。第36頁(yè)/共55頁(yè)第三十六頁(yè)，共55頁(yè)。四、新藥非臨床四、新藥非臨床(ln chun)藥代動(dòng)力學(xué)研究案例分析藥代動(dòng)力學(xué)研究案例分析基本原則& 試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_&分析方法可靠&試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理&所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)要求&對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行(jnxng)綜合分析與評(píng)價(jià)&具體問(wèn)題具體分析第37頁(yè)/共55頁(yè)第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。 案例 1、前藥 研究(ynji)思路：藥代動(dòng)力學(xué)

13、比較(bjio)前藥與原藥是否(sh fu)有相同的體內(nèi)物質(zhì)基礎(chǔ)是否可利用原藥已有的研究信息需進(jìn)行的其他非臨床研究第38頁(yè)/共55頁(yè)第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。第39頁(yè)/共55頁(yè)第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。第40頁(yè)/共55頁(yè)第四十頁(yè)，共55頁(yè)。第41頁(yè)/共55頁(yè)第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。第42頁(yè)/共55頁(yè)第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。 案例(n l)總結(jié)第43頁(yè)/共55頁(yè)第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。 2、改變(gibin)給藥途徑的藥物 以口服改注射為例第44頁(yè)/共55頁(yè)第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。第45頁(yè)/共55頁(yè)第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。 3、特殊制劑 根據(jù)品種原劑型特點(diǎn)（藥效(yo xio)、毒性、藥代）和改為特殊制劑的立題依據(jù)考慮評(píng)價(jià)重點(diǎn)。 如： 吸收 分布（藥效(yo xio)靶器官或毒性靶器官） 半衰期 方法：比較研究第46頁(yè)/共55頁(yè)第四十六頁(yè)，共55頁(yè)。第47頁(yè)/共55頁(yè)第四十七頁(yè)，共55頁(yè)。第48頁(yè)/共55頁(yè)第四十八頁(yè)，共55頁(yè)。第49頁(yè)/共55頁(yè)第四十九頁(yè)，共55頁(yè)。第50頁(yè)/共55頁(yè)第五十頁(yè)