1、 9.1 9.1 引引 言言 2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代后期，以年代后期，以E.J.CoreyE.J.Corey為代表的合成化為代表的合成化學(xué)家推出了逆合成（學(xué)家推出了逆合成（retrosynthesisretrosynthesis）的概念。他從）的概念。他從設(shè)計(jì)方法學(xué)的角度將有機(jī)合成涉及的所謂設(shè)計(jì)方法學(xué)的角度將有機(jī)合成涉及的所謂“建筑藝術(shù)建筑藝術(shù)”與邏輯推理很好地結(jié)合起來，同時(shí)吸收了計(jì)算機(jī)程序與邏輯推理很好地結(jié)合起來，同時(shí)吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循設(shè)計(jì)的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循的有機(jī)合成方法學(xué)，是對(duì)化學(xué)的又一巨大貢獻(xiàn)。的有機(jī)合成方法學(xué)，是

2、對(duì)化學(xué)的又一巨大貢獻(xiàn)。CoreyCorey的有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機(jī)的有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機(jī)合成實(shí)踐活動(dòng)，具有相當(dāng)大的影響力，合成實(shí)踐活動(dòng)，具有相當(dāng)大的影響力，CoreyCorey也因此獲也因此獲得了得了19901990年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。l E.J.CoreyE.J.Corey和和R.B.WoodwardR.B.Woodward是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對(duì)不是輕松的活，官能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選化合物的合成絕對(duì)不是輕松的活，官能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選擇

3、，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額。擇，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額。l 全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對(duì)人全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對(duì)人類有用的，天然無法大量提供的化合物。類有用的，天然無法大量提供的化合物。l E.J.CoreyE.J.Corey的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)物。然產(chǎn)物。l19591959年年3131歲的歲的CoreyCorey在在IllionisIllionis大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他大學(xué)得到了

4、教授職位。他的活力和智慧使他成為和成為和R.B.WoodwardR.B.Woodward一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個(gè)領(lǐng)域的廣闊宇宙。著全合成這個(gè)領(lǐng)域的廣闊宇宙。ll 他對(duì)于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。他對(duì)于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時(shí)候到他獲得從那時(shí)候到他獲得19901990年諾年諾貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和同時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和同時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到19901990年人們已經(jīng)年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構(gòu)：前列腺素，多醚，生物堿，征服了一些結(jié)構(gòu)

5、：前列腺素，多醚，生物堿，B-B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），?？舅?，卟啉等等。酯（另外一種重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。l 前面提到過前面提到過E.J.CoreyE.J.Corey的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。 長(zhǎng)葉松萜烯長(zhǎng)葉松萜烯(longifolene)(longifolene)的的全發(fā)表于全發(fā)表于19611961年，是年，是E.J.CoreyE.J.Corey的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合物，在雙環(huán)物，在雙環(huán)2,2,12,2,1庚烷骨架上的兩個(gè)

6、非橋頭碳原子又連了一個(gè)環(huán)。合成是從萘骨架庚烷骨架上的兩個(gè)非橋頭碳原子又連了一個(gè)環(huán)。合成是從萘骨架# # 開始的。保護(hù)羰基后開始的。保護(hù)羰基后wittigwittig反應(yīng)，反應(yīng)，OsO4OsO4氧化氧化,pinacol,pinacol片吶醇重排后就得到了擴(kuò)環(huán)片吶醇重排后就得到了擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán)2,2,12,2,1庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。克爾加成。l 據(jù)說?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無論其結(jié)構(gòu)測(cè)定還是全合成都是極大的挑據(jù)說?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無論其結(jié)構(gòu)測(cè)定還是全合成都是極大的挑

7、戰(zhàn)，因?yàn)樗袘?zhàn)，因?yàn)樗?464個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)官能團(tuán)。合成并非從基本原料開個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)官能團(tuán)。合成并非從基本原料開始始, ,就是說不是我們出題老師經(jīng)常給的就是說不是我們出題老師經(jīng)常給的4 4個(gè)碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基個(gè)碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)接本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)接-這么這么多碳和手性中心的玩意誰(shuí)敢慢慢接上來。多碳和手性中心的玩意誰(shuí)敢慢慢接上來。 很多碳碳鍵都是用很多碳碳鍵都是用wittigwittig反應(yīng)然后氫化反應(yīng)然后氫化得到的。

8、還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。得到的。還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。l 漂亮，簡(jiǎn)單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是漂亮，簡(jiǎn)單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而輕描淡寫越是需要實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在倚天倚天屠龍記屠龍記結(jié)尾的一句結(jié)尾的一句“只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白”藏著多少傷心的故事。藏著多少傷心的故事。l 銀杏毒素

9、銀杏毒素B B，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。特點(diǎn)在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很特點(diǎn)在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔，少出現(xiàn)的叔，1111個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手性碳沒幾個(gè)，才性碳沒幾個(gè)，才8 8個(gè)而已，其中個(gè)而已，其中4 4個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團(tuán)和手個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團(tuán)和手性中心太多，無疑是有機(jī)合成的天敵。性中心太多，無疑

10、是有機(jī)合成的天敵。CoreyCorey在在19881988年解決了其全合成。路線年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開始，經(jīng)過幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開始，經(jīng)過幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機(jī)試物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機(jī)試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)化合物。然后是一個(gè)劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)化合物。然后是一個(gè)2+22+2烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)，過氧酸氧化羰基。幾次官能團(tuán)變換以后用特殊烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)

11、，過氧酸氧化羰基。幾次官能團(tuán)變換以后用特殊試劑試劑( (一個(gè)環(huán)氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒見過這種玩意）形成第五個(gè)環(huán)，一個(gè)環(huán)氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒見過這種玩意）形成第五個(gè)環(huán)，該環(huán)其實(shí)就是用氧搭了個(gè)橋。最后一個(gè)環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物該環(huán)其實(shí)就是用氧搭了個(gè)橋。最后一個(gè)環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開環(huán)生成。開環(huán)生成。 9.2 9.2 逆合成法原理和基本概念逆合成法原理和基本概念9.2.1. 9.2.1. 逆合成法原理逆合成法原理 逆向合成推理示意圖：逆向合成推理示意圖：目標(biāo)分子目標(biāo)分子（靶分子）（靶分子）中間體中間體1 1中間體中間體n n起始原料起始原料結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換反反

12、 應(yīng)應(yīng)結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換反反 應(yīng)應(yīng)反反 應(yīng)應(yīng) 2 2原料：原料：市場(chǎng)上易購(gòu)得的合成靶分子的較簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物。市場(chǎng)上易購(gòu)得的合成靶分子的較簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物。廣義的原料還可將多步合成中前一反應(yīng)的產(chǎn)物（中間體廣義的原料還可將多步合成中前一反應(yīng)的產(chǎn)物（中間體n n）視為）視為后一步合成后一步合成( (中間體中間體n n1 1) )反應(yīng)的原料。反應(yīng)的原料。 1 1靶分子：靶分子：即目標(biāo)分子（即目標(biāo)分子（TMTM），凡所需合成的目標(biāo)分子），凡所需合成的目標(biāo)分子均稱為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間均稱為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間體。在逆合成分析中，可以

13、將前一步結(jié)構(gòu)變換的中間體視為后體。在逆合成分析中，可以將前一步結(jié)構(gòu)變換的中間體視為后一步結(jié)構(gòu)變換的靶分子（變換靶分子）。一步結(jié)構(gòu)變換的靶分子（變換靶分子）。 3 3中間體：中間體：合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場(chǎng)上難以合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場(chǎng)上難以購(gòu)得的需自行合成的有機(jī)化合物。購(gòu)得的需自行合成的有機(jī)化合物。 9.2.2. 9.2.2. 逆合成法基本概念逆合成法基本概念 4 4結(jié)構(gòu)變換：結(jié)構(gòu)變換：逆合成方向上的結(jié)構(gòu)變化稱為結(jié)構(gòu)變換。逆合成方向上的結(jié)構(gòu)變化稱為結(jié)構(gòu)變換。為了區(qū)別于用為了區(qū)別于用“ ”“ ”表示的正常的合成方向，常用表示的正常的合成方向，常用“ ”“ ”表示逆合成分析

14、的結(jié)構(gòu)變換過程。表示逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換過程。 5. 5. 合成元（合成元（synthonsynthon）與合成等效劑）與合成等效劑: : 合成元合成元逆合成分析中目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元。逆合成分析中目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元。 合成等效劑合成等效劑與合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的穩(wěn)定化合與合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的穩(wěn)定化合 物。物。 表表9.1 9.1 合成元和合成等效劑的幾個(gè)實(shí)例合成元和合成等效劑的幾個(gè)實(shí)例 示例示例目標(biāo)分子目標(biāo)分子合成元合成元合成等效劑合成等效劑轉(zhuǎn)化的依據(jù)轉(zhuǎn)化的依據(jù)1 1酮與格氏試劑的反應(yīng)酮與格氏試劑的反應(yīng)2 2偶姻反應(yīng)（酮醇縮合）偶姻反應(yīng)（酮醇縮合） 3 3Diel

15、s-AlderDiels-Alder反應(yīng)反應(yīng) OHCOH+COOOHOOHCOOEtCOOEtOOOOOOOOOCOOHCOOHCOOHCOOH 合成元的類型：合成元的類型： （1 1）a a型型合成元合成元: :具有親電性或能接受電子的合成元具有親電性或能接受電子的合成元碳正離子合成元碳正離子合成元 （2 2）d d型型合成元合成元: :具有親核性或能給出電子的合成元具有親核性或能給出電子的合成元碳負(fù)離子合成元碳負(fù)離子合成元 （3 3）r r型型合成元合成元: :自由基合成元自由基合成元 （4 4）e e型型合成元合成元: :中性分子合成元中性分子合成元 合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，

16、但二者有互相聯(lián)系。在例合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者有互相聯(lián)系。在例3 3情況下，二者指的是同一種化合物。情況下，二者指的是同一種化合物。 合成等效劑OHCOH+-CH2CH3a合成元 d合成元CO+ XMgCH2CH3TM6 6結(jié)構(gòu)變換的主要類型結(jié)構(gòu)變換的主要類型+r合成元 r合成元合成等效劑TMOHOHOHOHO2改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換 FGIFGIFGAFGAFGRFGRdisdisconconrearrrearr改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：好好體會(huì)！改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：好好體會(huì)?。?/p>

17、1 1）逆向切斷）逆向切斷切斷化學(xué)鍵的方法切斷化學(xué)鍵的方法, , 把靶分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)把靶分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以以 （dis)dis)（3 3）逆向重排）逆向重排 按某一重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開或重新按某一重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開或重新 （rearr) rearr) 組裝，以此來簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。組裝，以此來簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。 （2 2）逆向連接）逆向連接把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來，使之形成把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來，使之形成新新 （con)con)CNdis+CNdisOCH3CH3OCH2NOCH3CH3OHNHCHO+rearrNHONOHrearrH

18、OO2NOO2NconCOOHHOOCCOOHHOOCconOOOHOOCCOOHCHOOHC不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：好好體會(huì)！不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：好好體會(huì)?。? 1）逆向官能團(tuán)互換）逆向官能團(tuán)互換 （FGI)FGI)FGIOOH（2 2）逆向官能團(tuán)添加）逆向官能團(tuán)添加 （FGA)FGA)CH2NH2OHCNOHFGIFGAOOCO2Et（2 2）逆向官能團(tuán)除去）逆向官能團(tuán)除去 （FGR)FGR)FGRPhOOBrPhOOFGAOFGRCH3BrBrCH3NH2CH3CH3NH2CH3CH3? ?官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的主要目的是：官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的主要目的是： 使目標(biāo)分子變換成一種更易合成的前

19、體化合物或易得的原料；使目標(biāo)分子變換成一種更易合成的前體化合物或易得的原料； 為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化首先須經(jīng)過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子變換成必要的形式；把目標(biāo)分子變換成必要的形式； 添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)域或立體選擇性。域或立體選擇性。 總之，逆合成分析就是通過以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而實(shí)總之，逆合成分析就是通過以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)的?，F(xiàn)的。 7 7逆合成元（逆合成元（ertronertron） 在

20、對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成轉(zhuǎn)化時(shí)，要求目標(biāo)分子中存在某些必要的在對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成轉(zhuǎn)化時(shí)，要求目標(biāo)分子中存在某些必要的結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)單元. .只有這種結(jié)構(gòu)單元存在時(shí)才能進(jìn)行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成只有這種結(jié)構(gòu)單元存在時(shí)才能進(jìn)行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成元是逆合成分析中進(jìn)行某一結(jié)構(gòu)變換所必要的結(jié)構(gòu)單元。元是逆合成分析中進(jìn)行某一結(jié)構(gòu)變換所必要的結(jié)構(gòu)單元。 逆合成元+D-A反應(yīng)合成元逆合成元CO2EtCO2Et+D-A反應(yīng)合成元CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtFGAdis 8. 8. 合成樹合成樹 為合成目標(biāo)分子設(shè)計(jì)的多條相互關(guān)聯(lián)或相互獨(dú)立的逆合成路線的平面展示為合成目標(biāo)分子設(shè)計(jì)的多條相互關(guān)聯(lián)或相互

21、獨(dú)立的逆合成路線的平面展示圖，猶如一株倒長(zhǎng)的樹，該圖像就稱為合成樹。圖，猶如一株倒長(zhǎng)的樹，該圖像就稱為合成樹。 。 。T TM M。T TM M 合成樹的樹根即為目標(biāo)分子（合成樹的樹根即為目標(biāo)分子（TM)TM)；每一條枝干的末梢即為每一條逆合；每一條枝干的末梢即為每一條逆合成路線的起始原料。成路線的起始原料。 9. 3 9. 3 逆合成分析中的結(jié)構(gòu)變換技巧逆合成分析中的結(jié)構(gòu)變換技巧 9.3.1.9.3.1.優(yōu)先考慮骨架的形成優(yōu)先考慮骨架的形成 分子骨架的形成是設(shè)計(jì)合成路線的核心，因此在逆合成分析的結(jié)構(gòu)分子骨架的形成是設(shè)計(jì)合成路線的核心，因此在逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換中，應(yīng)盡可能優(yōu)先考慮碳碳鍵形成（

22、升級(jí)反應(yīng)）的逆向結(jié)構(gòu)變換，變換中，應(yīng)盡可能優(yōu)先考慮碳碳鍵形成（升級(jí)反應(yīng)）的逆向結(jié)構(gòu)變換，亦即優(yōu)先考慮亦即優(yōu)先考慮“dis”dis”。 例例1 1：b+CH2ClNO2OHCH3dis+CH2OHCH3ClabadisNO2CH3OHCH2NO2 骨架的形成往往離不開官能團(tuán)的協(xié)同作用，因?yàn)樘脊羌艿男纬赏x不開官能團(tuán)的協(xié)同作用，因?yàn)樘? -碳鍵形成的位置往碳鍵形成的位置往往就在官能團(tuán)所在的或受官能團(tuán)影響的鄰近部位上往就在官能團(tuán)所在的或受官能團(tuán)影響的鄰近部位上。因此，要形成碳。因此，要形成碳- -碳鍵，碳鍵，必須考慮在目標(biāo)分子官能團(tuán)附近的適當(dāng)位置上拆卸目標(biāo)分子。必須考慮在目標(biāo)分子官能團(tuán)附近的適當(dāng)位

23、置上拆卸目標(biāo)分子。9.3.2 9.3.2 碳雜原子鍵先拆碳雜原子鍵先拆 連接雜原子（如連接雜原子（如O O、N N、S S等）的化學(xué)鍵往往是不穩(wěn)定的，而且在合等）的化學(xué)鍵往往是不穩(wěn)定的，而且在合成過程中既容易連接，也容易斷裂，因此在合成復(fù)雜分子時(shí)成過程中既容易連接，也容易斷裂，因此在合成復(fù)雜分子時(shí)，將碳雜原，將碳雜原子之間的鍵留在最后幾步形成，是比較有利的。子之間的鍵留在最后幾步形成，是比較有利的。這樣做，一方面可以避這樣做，一方面可以避免早期反應(yīng)對(duì)這個(gè)鍵的侵襲，另一方面又可以選擇溫和的反應(yīng)條件來連免早期反應(yīng)對(duì)這個(gè)鍵的侵襲，另一方面又可以選擇溫和的反應(yīng)條件來連接，避免在后期反應(yīng)中，傷害已引入的

24、官能團(tuán)。故優(yōu)先切斷目標(biāo)分子中接，避免在后期反應(yīng)中，傷害已引入的官能團(tuán)。故優(yōu)先切斷目標(biāo)分子中的碳雜原子鍵對(duì)合成路線是有利的。的碳雜原子鍵對(duì)合成路線是有利的。 PhCH2CH2CH(COOEt)2cbaTM2TM2例例2 2：合成：合成：BrEtOOCCOOEtEtOOCCOOEtHOOCHOBr1)2)EtONa2)1)OH-,H2OH+3)LiAlH4PBr3PhONaTM3TM3例例3 3：TM3逆合成分析：逆合成分析： PhOFGI+BrPhO-HOFGIHOOCHOOCCOOHFGAEtOOCCOOEtFGIdisEtOOCCOOEtBrFGIPhO合成：合成：例例4 4：逆合成分析：逆

25、合成分析：TM4TM4+ClOPhOOHFGIOOOPhFGIPhOOHOPhOHOOHOOPhdisPhCOCl/KOH,H2SO4HOAcTM4TM4OOHOOOPhPhOOHOPhOHOOH吡啶吡啶50 C。分子內(nèi)的克萊森縮合例例5 5：逆合成分析：逆合成分析：(安其敏）TM5TM5+HCHOHClC(CH3)3 dis+C(CH3)3 CH2ClHNNH HCl+CH2ClClFGRCH2Cl+CHClBrHNC(CH3)3 CH2NNC(CH3)3 HClCH2NCHCl2disFGIFGITM5bTM5bTM5aTM5a合成：合成：HNC(CH3)3 CH2NCHClBr+CH2C

26、lCH2ClClC(CH3)3 CH2ClC(CH3)3 HOC(CH3)3PhH, AlCl38-11 C, 4h。(CH2O)n,HCl,PCl3,ZnCl2,HOAc65-70 C , 7h。65-70 C 乙醇，六水哌嗪，哌嗪二鹽酸鹽NaOH2HClHNC(CH3)3 CH2N。90 C, 8hPhH, ZnCl2NBST TM M5 5a aT TM M5 5b bT TM M5 5a aT TM M5 5b bNa2CO3/PhH2HClT TM M5 5匯聚型合成 9.3.3 9.3.3 優(yōu)先在官能團(tuán)處切斷優(yōu)先在官能團(tuán)處切斷 官能團(tuán)是分子中最活躍的部位，也是鍵容易連接的地方。在逆

27、合成分官能團(tuán)是分子中最活躍的部位，也是鍵容易連接的地方。在逆合成分析中，應(yīng)優(yōu)先考慮官能團(tuán)處的切斷。析中，應(yīng)優(yōu)先考慮官能團(tuán)處的切斷。合成：合成：例例6 6：逆合成分析：逆合成分析：TM6TM6b+CNO2ClOOCH3CH3dis+NO2COCH3CH3ClOabaCONO2OCH3CH3disTM6TM6AlCl3CH3OCH3O2NCOClSOCl2O2NCOOHH2SO4KMnO4O2NCH3合成：合成：例例7 7：逆合成分析：逆合成分析：TM7TM7EtMgBr+2HCOOEtdisHOFGIBrFGI+CO2BrMgdisHOOCFGIFGI+OClNHNOSOCl2H3O+3)2)1

28、)Mg/Et2OH3O+2)1)T TM M7 7EtMgBr/Et2O2HCOOEtHOBrCO2HOOCOClNHPBr39.3.4 9.3.4 添加輔助官能團(tuán)后再切斷添加輔助官能團(tuán)后再切斷有些化合物直接拿來切斷比較困難，此時(shí)如果在某一部位添加某種官能有些化合物直接拿來切斷比較困難，此時(shí)如果在某一部位添加某種官能團(tuán)，問題就會(huì)得到解決。但在添加輔助官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它又是易被除去的，團(tuán)，問題就會(huì)得到解決。但在添加輔助官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它又是易被除去的，否則不能添加。否則不能添加。 脂脂 例例8 8：逆合成分析：逆合成分析：+TM8TM8PhNPhHFGAHPhNPhOPhOClH2NPhFGIHON

29、PhFGIOPhdis+OClFGITM8TM8NH2OHHPhNPhOH2NPhOPh+OClAlCl3LiAlH4PhCH2COClLiAlH4合成：合成：合成：合成：例例9 9： 逆合成分析：逆合成分析：+TM9TM9OFGAFGIdisFGIOClOHOOHOOFGAOOO+SOCl2T TM M9 9OZn HgAlCl3OClOHOOHOOOOO-HClAlCl3HCl-Zn Hg合成：合成：例例1010： 逆合成分析：逆合成分析：dis+FGAdisFGAOOCHOOCOOEtBrBrEtOOO+PhCHOT TM M1 10 0NaHHCl-Zn HgOOOCOOEtBrBrE

30、tOOO1)2)H3O+OH-Raeny NiH2O合成：合成：例例1111： 逆合成分析：逆合成分析：disCH3CHO+TM11TM11FGIFGICHOOOOOCHOCHOFGICH3CHO+T TM M1 11 1OOOOCHOCHO稀NaOHHOOHH+H2 / NiH3O+TM12TM12H2NFGIOOHOHrearrdis2O合成：合成：例例1212： 逆合成分析：逆合成分析：H2/NiNH3/EtOHH+苯Mg-HgO2OHOHOTM12TM12 9.3.5 9.3.5 鏈分支處優(yōu)先拆開鏈分支處優(yōu)先拆開 目標(biāo)分子中支化度較高的部位，目標(biāo)分子中支化度較高的部位，常常是由一些碳碳

31、成鍵反應(yīng)造成常常是由一些碳碳成鍵反應(yīng)造成的。優(yōu)先拆開目標(biāo)分子中支化度較的。優(yōu)先拆開目標(biāo)分子中支化度較高部位的碳鏈，有助于快速簡(jiǎn)捷地高部位的碳鏈，有助于快速簡(jiǎn)捷地簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。 +BrCH3CHO+OCO2EtBrdis dis FGIFGAHOOCO2EtBrOOHbdis aaT TM M1 13 3+例例1313： 逆合成分析：逆合成分析：在在a a和和b b處拆開，均最靠處拆開，均最靠近官能團(tuán)，但近官能團(tuán)，但a a處最靠近處最靠近支化度較高的部位，故支化度較高的部位，故選擇選擇a a處拆開。處拆開。 TM13TM13OBrMgOCO2EtHOBrOCO2EtBr1)2)Mg

32、/Et2OCH3CHOMg/Et2OPBr32)1)EtO-2)1)H+,OH-,H2O2)1)H3O+Et2O2)1)3)TM13TM13合成：合成：TM14TM14FGIdis +OOOHOdis FGA OOCOOEtdis OOCOOEtdis COOEtCOOEtFGICOOHCOOHcon Li合成：合成：例例1414： 逆合成分析：逆合成分析：TM14TM14EtONaKMnO4/H+OOOCOOEtOOCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOHLi1)2)SOCl2EtOHH+,H2O2)1)OH-H2SO4,2)1)哌啶/EtOH合成：合成： 9.3.6 9.3.6 分子

33、對(duì)稱性的利用分子對(duì)稱性的利用 有些目標(biāo)分子包含或隱含著對(duì)稱結(jié)構(gòu)，恰當(dāng)?shù)乩眠@種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱性有些目標(biāo)分子包含或隱含著對(duì)稱結(jié)構(gòu)，恰當(dāng)?shù)乩眠@種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱性可以使合成路線大為簡(jiǎn)化?？梢允购铣陕肪€大為簡(jiǎn)化。例例1515： 逆合成分析：逆合成分析：TM15TM152MgBrCH3COOEtOHdis +TM15TM152)1)H3O+CH3COOEtMgBrBrMgEt2O合成：合成：例例1616： 逆合成分析：逆合成分析： 此分子表面上并無對(duì)稱性，但是經(jīng)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)變換或回推就可以找到分子此分子表面上并無對(duì)稱性，但是經(jīng)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)變換或回推就可以找到分子的對(duì)稱性，即目標(biāo)分子存在潛在的分子對(duì)稱性。的對(duì)稱

34、性，即目標(biāo)分子存在潛在的分子對(duì)稱性。TM16TM16HCCHO2BrFGI+dis TM16TM16+Br2NaNH2NH3(l)HCCH稀H2SO4HgSO479合成：合成：例例1717： 逆合成分析：逆合成分析：TM17TM17FGI2FGIdis CCC2H5HHC2H5OHHOCCC2H5HHC2H5OCH3CH3OC ClC2H5HCH3OCH3OCH CHCH3茴香腦TM17TM17CCC2H5HHC2H5OCH3CH3OC ClC2H5HCH3OCH3OCH CHCH3苯，干燥氯化氫5-10 C。Fe80-90 C。HI武茲反應(yīng)9. 4 9. 4 幾種重要化合物的合成路線設(shè)計(jì)幾種

35、重要化合物的合成路線設(shè)計(jì) 9.4.1 9.4.1 單官能團(tuán)化合物單官能團(tuán)化合物 將目標(biāo)分子通過結(jié)構(gòu)變換的逆合成分析，變換為結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的合成將目標(biāo)分子通過結(jié)構(gòu)變換的逆合成分析，變換為結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的合成前體，必須將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟痖_前體，必須將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟痖_分子的拆開，也就是將分子的拆開，也就是將目標(biāo)分子中的某些化學(xué)鍵進(jìn)行切斷。根據(jù)拆開的化學(xué)鍵的相對(duì)位置，單官目標(biāo)分子中的某些化學(xué)鍵進(jìn)行切斷。根據(jù)拆開的化學(xué)鍵的相對(duì)位置，單官能團(tuán)化合物的切斷可分為：能團(tuán)化合物的切斷可分為：-切斷、切斷、-切斷和切斷和切斷等數(shù)種方式：切斷等數(shù)種方式：Y官能團(tuán)切斷切斷切斷合成：合成：例例1818

36、： 逆合成分析：逆合成分析：PhMgBr3EtOCOEtOPhPhPhOHdis +TM18TM18TM18TM181)2)Et2OH3O+EtOCOEtO3PhMgBr 9.4.1.1 9.4.1.1 醇的合成路線設(shè)計(jì)醇的合成路線設(shè)計(jì) 合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏試劑和羰基化合物的反應(yīng)，合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏試劑和羰基化合物的反應(yīng)，但切斷的方式要視目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)而定。但切斷的方式要視目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)而定。+dis PhPhOH2dis +TM19TM19PhMgBrCOOEtCOOEt合成：合成：例例1919： 逆合成分析：逆合成分析：+2TM19TM19PhMgBrCO

37、OEtCOOEt合成：合成：例例2020： 逆合成分析：逆合成分析：OHOPhdisOPhHCHO+HOFGIPhCH2Cl+disHCCHOTM20TM20OHCCH+PhCH2ClNaOHCHOOPhNa,NH3(l)Na,NH3(l)H3O+TM20TM20Odis+FGI+disTM21TM21PhPhHOOBrMgPhPhMgBrBrPhFGIFGIHOPh合成：合成：例例2121： 逆合成分析：逆合成分析：HOPhBrPhPhMgBrBrMgPhO1)2)/Et2OH3O+PBr3Mg/Et2OOPhHOTM21TM21H3O+/Et2O2)1)H+ 9.4.1.2 9.4.1.2

38、 胺的切斷及合成路線設(shè)計(jì)胺的切斷及合成路線設(shè)計(jì) 合成胺最常用的方法是用鹵代烴與氨作用，但這一反應(yīng)最大的缺點(diǎn)是產(chǎn)物為混合成胺最常用的方法是用鹵代烴與氨作用，但這一反應(yīng)最大的缺點(diǎn)是產(chǎn)物為混合物，不利于高產(chǎn)率的有機(jī)合成要求。所以，通常用還原腈、硝基化合物來制備合物，不利于高產(chǎn)率的有機(jī)合成要求。所以，通常用還原腈、硝基化合物來制備伯胺，用伯胺與酰鹵、醛或酮反應(yīng)然后再還原制備仲胺和叔胺。伯胺，用伯胺與酰鹵、醛或酮反應(yīng)然后再還原制備仲胺和叔胺。FGIFGATM22TM22+FGI+NHabNOHHNFGIClOH2NNH2O合成：合成：例例2222： 逆合成分析：逆合成分析：TM22TM22+a.b.NO

39、HHNClOH2NNH2OLiAlH4LiAlH4TM22TM22合成：合成：例例2323： 逆合成分析：逆合成分析：TM23TM23FGIdisPhNH2PhCNPhClCN-LiAlH4TM23TM23PhClPhCN合成：合成：例例2424： 逆合成分析：逆合成分析：PhBrFGIPhCHOOFGIOPhNOHPhNH2TM24TM24FGIPhOPhMgBr+disFGIa.b.FGAPhOdis+1)2)NH2OHPhMgBr/Et2O/CuIH3O+2)1)PhOPhOOOPhCHOPhBrTM24TM24LiAlH4b.a.MgTHF稀OH-NH3H2/NiTM24TM24 在在

40、a a方案中，要保證格氏試劑對(duì)方案中，要保證格氏試劑對(duì)，-不飽和酮的不飽和酮的1,4- 1,4- 加成，需用亞加成，需用亞銅鹽催化；在銅鹽催化；在b b方案中巧妙利用了方案中巧妙利用了，-不飽和酮在還原氨化反應(yīng)中酮基的不飽和酮在還原氨化反應(yīng)中酮基的氨化與烯鍵催化氫化的同步性，使合成路線大為簡(jiǎn)化。氨化與烯鍵催化氫化的同步性，使合成路線大為簡(jiǎn)化。 9.4.1.3 9.4.1.3 羧酸的合成羧酸的合成 羧酸也是一類重要的有機(jī)物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制備。羧酸也是一類重要的有機(jī)物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制備。羧酸的合成除了先回推到醇再切斷的路線外，還有兩種方法可利用：一種是羧酸的合成除了

41、先回推到醇再切斷的路線外，還有兩種方法可利用：一種是利用格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)制備羧酸，另一種是利用丙二酸二乙酯與鹵代利用格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)制備羧酸，另一種是利用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應(yīng)制備羧酸。烴反應(yīng)制備羧酸。例例2525： 逆合成分析：逆合成分析：+BrTM25TM25FGI+disabFGAdisHOOCCOOHCO2EtO2CCO2EtMgBrFGIEtO2CCO2EtOHdisCOOHBrFGIBrCHO+BrMgTM. 25TM. 25合成：合成：1)2)OH-/H2OH+,b.a.PBr3TM25TM25CO2EtO2CCO2EtEtO2CCO2EtOHBrBrCHOBrEt

42、ONaCO2EtCO2EtEtONaTM25TM25BrMgH3O+2)1)Mg/Et2O2)1)3)H3O+ 9.4.2 9.4.2 雙官能團(tuán)化合物雙官能團(tuán)化合物 根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的相對(duì)位置，雙官能團(tuán)化合物主要包括根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的相對(duì)位置，雙官能團(tuán)化合物主要包括1,2-1,2-、1,3-1,3-、1,4-1,4-、1,5-1,5-、1,6-1,6-二官能團(tuán)等化合物。二官能團(tuán)等化合物。 合成：合成：例例2626： 逆合成分析：逆合成分析：OHPhOHFGIPhdisOPh3PPh+FGIBrPhT M 2 6T M 2 6PhOPh3PPhBrPhPPh3BuLi1)2)T M 2 6T M 2

43、 6OsO49.4.2.1 1,2-9.4.2.1 1,2-二官能團(tuán)化合物二官能團(tuán)化合物1 11,2-1,2-二醇二醇 1,2-1,2-二醇類化合物通常用烯烴氧化來制備，故切斷時(shí)二醇類化合物通常用烯烴氧化來制備，故切斷時(shí)1,2-1,2-二醇先回推到烯烴再進(jìn)行切斷。如果是對(duì)稱的二醇先回推到烯烴再進(jìn)行切斷。如果是對(duì)稱的1,2-1,2-二醇，二醇，則利用兩分子酮的還原偶合直接制得，偶合劑是則利用兩分子酮的還原偶合直接制得，偶合劑是Mg-Hg-TiClMg-Hg-TiCl4 4。 2.-2.-羥基酮羥基酮-羥基酮是利用醛、酮與炔鈉的親核加成反應(yīng)，然后在叁鍵上催化水合羥基酮是利用醛、酮與炔鈉的親核加成反

44、應(yīng)，然后在叁鍵上催化水合制得。所以制得。所以-羥基酮的切斷方式如下：羥基酮的切斷方式如下：FGIdisOHOHOONaCCH+FGIdisTM27TM27ONaCCNa+OOOOHOHFGIOHOH2例例2727： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM27TM27OHCCH+OHOH2NaNH2H2SO4,H2OHgSO4NH3(l) 3.- 3.-羥基酸羥基酸 -羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：逆合成思路為：+OdisFGICOHCOOHCOHCNHCN例例2828： 逆合成分析：逆合成

45、分析：合成：合成：COOHCOOHOHFGIdisFGIdis+FGITM28TM28CNCOOHOHCHOCOOHCHOCO2EtCO2EtCOOHFGACOOHCOOHFGICO2EtCO2EtdisBrCO2EtCO2EtTM28TM28CNCO2EtOHCHOCO2EtCO2EtCOOHCO2EtCO2EtBrCO2EtCO2Et1)2)EtO-OH-/H2O2)1)H+,2)1)SOCl2EtOHEtO-HCOOEtHCNH+1)2)OH-/H2OFGIdisFGITM29TM29FGACO2EtEtO2COOCOOHCOOHHOOCHOCNHOOCHOOHOOCOHOOCHOOCO

46、EtO2CEtO2CFGIdisO+例例2929： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM29TM29OH-/H2O2)1)H+HCNCNHOOCHOH+,1)2)OH-/H2OOHOOCOEtO2CEtO2C2 CH3COCH3H+OCH2(CO2Et)2EtO- 9.4.2.2 1,3-9.4.2.2 1,3-二官能團(tuán)化合物二官能團(tuán)化合物 1 1-羥基羰基化合物和羥基羰基化合物和,-,-不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物 -羥基羰基化合物屬于一種羥基羰基化合物屬于一種1,3-1,3-二官能團(tuán)化合物，由于它很易脫水生成二官能團(tuán)化合物，由于它很易脫水生成,-,-不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物

47、, , 所以在此將二者的合成放在一起討論。所以在此將二者的合成放在一起討論。-羥基羰羥基羰基化合物是基化合物是醇醛（酮）縮合反應(yīng)的產(chǎn)物醇醛（酮）縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，所以切斷，所以切斷-羥基羰基化合物的依據(jù)羥基羰基化合物的依據(jù)是醇醛（酮）縮合反應(yīng)。是醇醛（酮）縮合反應(yīng)。例例3030： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：dis2OHOOOH-O2OHO例例3131： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：OPhrearrOPhNO2+PhOHNH2 FGIPhOHNO2 dis disOCl+HPhTM31OClHPhAlCl3OPhNO2OH-PhOHNO2LiAlH4PhOHNH2HNO2TM31

48、 此外，此外，-羥基羰基化合物還可以利用羥基羰基化合物還可以利用KnoevenagelKnoevenagel反應(yīng)、反應(yīng)、ReformatskyReformatsky反反應(yīng)、應(yīng)、PerkinPerkin反應(yīng)、反應(yīng)、Claisen-SchmidtClaisen-Schmidt反應(yīng)、反應(yīng)、DoebnerDoebner反應(yīng)、反應(yīng)、CopeCope反應(yīng)等來合反應(yīng)等來合成。成。這些反應(yīng)同時(shí)也是這些反應(yīng)同時(shí)也是,-,-不飽和羰基化合物的切斷依據(jù)。合成不飽和羰基化合物的切斷依據(jù)。合成,-,-不飽和羰基化合物的反應(yīng)歸納如下：不飽和羰基化合物的反應(yīng)歸納如下：H2O+OH-OXYOYOX(X=H, NO2,COOE

49、t,CN,COOH; Y=OH,OR,OAc)那么，那么，,-,-不飽和羰基化合物的的切斷就可歸納為：不飽和羰基化合物的的切斷就可歸納為：dis+OCCCOCH2CO例例3232： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM32TM32COOHCOOHOCH OOCH C COOHCOOHOCH CH COOH+disFGA-H2ONNHCOOHCOOHOCH O+TM32TM32例例3333： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：HCHO+CHOCHOOHCOOHCOOHCOOHOHCOOHCOOHOHOO+FGIdisTM33TM33disFGATM33TM33Py,CH2(CO2H)2HC

50、HOCHOCHOOHK2CO3 2 2 1,3-1,3-二羰基化合物二羰基化合物 ClaisenClaisen縮合反應(yīng)是切斷縮合反應(yīng)是切斷1,3-1,3-二羰基化合物的依據(jù)。二羰基化合物的依據(jù)。ClaisenClaisen縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)包括包括ClaisenClaisen酯縮合、酮酯縮合、腈酯縮合等，這些縮合分別得到結(jié)構(gòu)式略酯縮合、酮酯縮合、腈酯縮合等，這些縮合分別得到結(jié)構(gòu)式略有差異的化合物，但最終都能生成有差異的化合物，但最終都能生成1,3-1,3-二羰基化合物，因此目標(biāo)化合物可切二羰基化合物，因此目標(biāo)化合物可切斷為酰基化合物和斷為?；衔锖?氫試劑兩種合成等效劑氫試劑兩種合成等效劑：d

51、is+RYOORROEtOYOR(Y=H,OR,R; or COY=CN)H COOEt ,CH2COOEt ,(R)HEtO COOEt ,COOEtCOOEtArCOOEt ,。?；噭┯校乎；噭┯校禾峁┨峁?氫的試劑有醛、酮、酯、腈。氫的試劑有醛、酮、酯、腈。 例例3434： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：PhCOOEtEtO COOEt +PhCOOEtCOOEtTM34TM34disTM34TM34PhCOOEtEtO COOEt +EtO-例例3535： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM35TM35+BrBrFGAOOCO2EtEtO2COOOCOOEtCOOEtO

52、disdisCO2EtCO2Et2TM35TM35H+,OH-/H2O2)1)BrBrEtO-EtO-OOCO2EtEtO2COCOOEtCOOEtOCO2EtCO2Et2例例3636： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：(CH3CH2CO)2O+OHFGIOOHCO2EtOHOOHOOOHOOHOOTM36TM36+FGIrearrdisTM36TM36H+NaAlCl3Py(CH3CH2CO)2OOHOOHCO2EtOHOONaOONa例例3737： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM37TM37EtO2CEtO2COOdisCO2EtEtO2CEtO2COdisEtO2CEtO2

53、C+CO2EtCO2EtTM37TM37CO2EtEtO2CEtO2COEtO2CEtO2C+CO2EtCO2EtEtONa-EtOH-EtOHEtONa例例3838： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM38TM38disFGIFGI+OOHOOCCOOHOOH HOHOOCCOOHOHOOCCOOHO OOEtO2COEtOOEtO2CCO2EtO OEtOCO2EtOTM38TM38EtONa-2EtOH+OOEtO2CCO2EtOEtO2COEtOEtOCO2EtOH2OHCl 9.4.2.3 1,5-9.4.2.3 1,5-二羰基化合物二羰基化合物 MichealMicheal加

54、成反應(yīng)是合成加成反應(yīng)是合成1,5-1,5-二羰基化合物的重要反應(yīng)。它是活潑亞甲基化二羰基化合物的重要反應(yīng)。它是活潑亞甲基化合物（合物（CHCH2 2XYXY）與）與,-,-不飽和羰基化合物在堿性催化劑作用下的不飽和羰基化合物在堿性催化劑作用下的1,4-1,4-親核加親核加成反應(yīng)。其中活潑亞甲基化合物是成反應(yīng)。其中活潑亞甲基化合物是MichealMicheal加成的給予體，包括丙二酸酯、氰加成的給予體，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。,-,-不飽不飽和羰基化合物是和羰基化合物是MichealMiche

55、al加成的受體，包括加成的受體，包括,-,-不飽和醛、酮、酰胺、腈和不飽和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此硝基化合物等。因此1,5-1,5-二羰基化合物的切斷方式如下：二羰基化合物的切斷方式如下： dis+RROOabROROdisROROab+TM39TM39disOCO2EtPhPhCO2EtPhPhOOCO2EtOPhPhOdisdisPhOPhCHO例例3939： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM39TM39OH-EtONa+CO2EtOPhPhOPhOPhCHOTM40TM40HCHO+OCOOMeCOOMeOCOOMeOCOOMeObadisba+disdis例例404

56、0： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成： a a法：法：B B法：法：TM40TM40H2OH+NCO2MeNH+HNCOOMeOCOOMeOCOOMeOHCHOOH-H2ONHNOMeONaCH2(CO2Me)2COOHO例例4141： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：disTM41TM41OOOOEtOabdisdisabOOEtOOEtOO+CO2EtCO2Et-KOHT TM M4 41 1KOH , H2OH3O+ ,ONaOEtO2COO2CH2(CO2Et)2EtONa/EtOH1)2) 9.4.2.4 1,4-9.4.2.4 1,4-二官能團(tuán)化合物二官能團(tuán)化合物 1,4-

57、1,4-二官能團(tuán)化合物包括二官能團(tuán)化合物包括-羥基羰基化合物、羥基羰基化合物、1,4-1,4-二羰基化合物等。下二羰基化合物等。下面舉例說明此類化合物的逆合成方法。面舉例說明此類化合物的逆合成方法。 1 1 1,4-1,4-二羰基化合物二羰基化合物 切斷后得到切斷后得到A A、B B兩個(gè)合成元，兩個(gè)合成元，A A屬于正常的親核性合成元，它的合成等屬于正常的親核性合成元，它的合成等效劑是含效劑是含-氫的醛或酮，而氫的醛或酮，而B B卻是一個(gè)不合邏輯的反常的親電合成元。然而，卻是一個(gè)不合邏輯的反常的親電合成元。然而，這種反常的合成元確能找到相應(yīng)的合成等效劑這種反常的合成元確能找到相應(yīng)的合成等效劑-

58、鹵代羰基化合物（鹵代羰基化合物（-鹵代酮、酸、酯），因?yàn)樵邴u原子和羰基的共同作用下鹵代酮、酸、酯），因?yàn)樵邴u原子和羰基的共同作用下-碳帶了部分正電碳帶了部分正電荷，使之成為好的親電試劑。然而必須指出，荷，使之成為好的親電試劑。然而必須指出，-鹵代酮（酸、酯）的鹵代酮（酸、酯）的-氫氫的酸性也較大，因而它也是好的親核試劑。因此在的酸性也較大，因而它也是好的親核試劑。因此在1,4-1,4-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成時(shí)，使用活潑性比時(shí)，使用活潑性比-鹵代酮（酸、酯）更大的親核試劑來控制反應(yīng)的取向鹵代酮（酸、酯）更大的親核試劑來控制反應(yīng)的取向是至關(guān)重要的。是至關(guān)重要的。+disRROOROR

59、O-+A AB B例例4242： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：FGRBrOOOCO2EtOCO2Et OTM42TM42+disTM42TM42BrOOEtONaCO2EtOBr2HBr例例4343： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：a.+T TM M4 43 3BrCOOEtNOEtOHH2OT TM M4 43 31)+OH-COOEtCOOEtb.OCOOEtCOOEtOBr2)OH-H+,3)酯化-+OBrNOOCOOEtOBrCOOEtOCOOEt+-TM43TM43+abCOOEtCOOEt+ 2 2 -羥基羰基化合物羥基羰基化合物例例4444： 逆合成分析：逆合成分析

60、：合成：合成：T TM M4 44 4O1)+EtONaCOOEtCOOEt2)OH-H+,3) 酯化COOEtOHCOOEtEtOHT TM M4 44 4dis+COOEtCOOEtCOOEtOHO+-OOHOHOdis+OOX 9. 4. 2. 5 1, 69. 4. 2. 5 1, 6二羰基化合物二羰基化合物 1,6-1,6-二羰基化合物可以由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備，而環(huán)己烯及其衍二羰基化合物可以由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備，而環(huán)己烯及其衍生物又是生物又是Diels-AlderDiels-Alder反應(yīng)的產(chǎn)物，很容易獲得。因此，反應(yīng)的產(chǎn)物，很容易獲得。因此，1,6-1,6-二羰基化合物