1、消化道腫瘤個(gè)體化治療消化道腫瘤個(gè)體化治療第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科張明鑫張明鑫不同疾病類(lèi)別藥物反應(yīng)率比較Cancer TypeBreastLung-Non-Small cellColonEsophagusStomachMelanomaResponse RateMedian Duration of ResponseMedian Survival25-55%6-12 months24-36 months20-30%4-6 months6-9 months25-35%6-8 months12-16 months30-50%4-6 months6-9 months20-3

2、0%4-6 months6-9 months15-25%4-6 months6-9 monthsPancreas15-25%3-5 months6-9 monthsLiver (Hepatoma)5-15%2-4 months6-9 monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4 months6-9 months不同腫瘤類(lèi)別藥物療效比較藥物不良反應(yīng)(ADR)嚴(yán)重 占據(jù)全球主要死亡原因第4-6位 我國(guó)因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)250萬(wàn)/年 因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)約20萬(wàn)/年如何完善現(xiàn)行醫(yī)學(xué)模式？補(bǔ)充模式（即個(gè)性化醫(yī)學(xué)模式）應(yīng)運(yùn)而生： 利用個(gè)人基因、蛋白和內(nèi)環(huán)境信息來(lái)預(yù)防、診斷或

3、者治療疾病。-美國(guó)國(guó)家腫瘤中心 病人病人-分子診斷分子診斷-目標(biāo)藥目標(biāo)藥個(gè)體化治療有效有效無(wú)害無(wú)害有效有效有害有害無(wú)效無(wú)效無(wú)害無(wú)害無(wú)效無(wú)效有害有害給適合的病人、在適合的時(shí)候、使用適合治療給適合的病人、在適合的時(shí)候、使用適合治療疾疾病病嚴(yán)嚴(yán)重重程程度度 時(shí)間時(shí)間選藥選藥確診確診換藥換藥再換藥再換藥個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)適合的藥物適合的藥物療效監(jiān)測(cè)療效監(jiān)測(cè)確診確診 + + 靶標(biāo)檢測(cè)靶標(biāo)檢測(cè)傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療個(gè)體化治療個(gè)體化治療“假如個(gè)體之間沒(méi)有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”Sir William Osler (1849-1919)疾病的早發(fā)現(xiàn)，早診斷更有效進(jìn)行治療選擇最佳治療方案降低藥品不良反應(yīng)增

4、加病人治療的依從性改進(jìn)藥靶選擇，有利于新藥物發(fā)現(xiàn)降低臨床試驗(yàn)中的成本、研究時(shí)間和失敗率以預(yù)防為重點(diǎn)的轉(zhuǎn)變減少整體的醫(yī)療成本個(gè)體化治療的意義靶標(biāo)靶標(biāo)技術(shù)技術(shù)樣本樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略靶標(biāo)靶標(biāo)技術(shù)技術(shù)樣本樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略N Engl J Med.2008;359:1757-1765.結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌KRASKRAS野生型野生型西妥昔單抗治療獲益顯著西妥昔單抗治療獲益顯著結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌BRAFBRAF野生型野生型西妥昔單抗治療獲益顯著西妥昔單抗治療獲益顯著J Clin Oncol.2008;26:5705-5712.結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌PI3KPI3K野生型野生型西妥昔單抗治療獲益顯著西妥昔單抗

5、治療獲益顯著Cancer Res.2009;69(5):1851-1857.KRAStestingMutation rate 412%PIK. E20.testingMutation rate in KRAS/BRAF/NRAS wild-type 31%BRAFtestingMutation rate in KRAS wild-type 72%NRAStestingMutation rate in KRAS/BRAF wild-type 48%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%Lancet Oncol 2010; 11: 75362結(jié)直腸癌患者基因突變檢測(cè)與結(jié)直

6、腸癌患者基因突變檢測(cè)與ErbitexErbitex( (愛(ài)必妥愛(ài)必妥) )的療效的療效RR:41.2%CkitCkit E11/E9 E11/E9突變的突變的GISTGIST患者接受伊馬替尼靶向藥物治療獲益顯著患者接受伊馬替尼靶向藥物治療獲益顯著HER2陽(yáng)性胃癌患者接受曲妥珠單抗治療療效顯著Lancet . 2010; 376: 68797HER2擴(kuò)增胃癌患者接受曲妥珠單抗治療后，中位生存期達(dá)到13.8個(gè)月，HER2高倍擴(kuò)增患者甚至達(dá)到16個(gè)月。靶向藥物相關(guān)靶標(biāo)靶向藥物靶向藥物腫瘤類(lèi)型腫瘤類(lèi)型檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目指標(biāo)指標(biāo)最佳療效分型最佳療效分型療效療效西妥昔單抗西妥昔單抗（愛(ài)必妥）（愛(ài)必妥）帕尼單

7、抗帕尼單抗（維克替比）（維克替比）結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌KRAS體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)（2,3外顯子突變）外顯子突變）突變突變KRAS野生野生/BRAF野野生生/PIK3CA野生的療野生的療效最佳效最佳無(wú)效無(wú)效野生野生有效有效BRAF體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)（15外顯子突變外顯子突變, T1799A）突變突變無(wú)效無(wú)效野生野生有效有效PI3K體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)(9,20外顯子突變外顯子突變)突變突變無(wú)效無(wú)效野生野生有效有效伊馬替尼伊馬替尼（格列衛(wèi)）（格列衛(wèi)）胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤C-Kit體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)(9外顯子突變外顯子突變)突變突變C-kit第第11外顯子突變外顯子

8、突變/PDGFRA突變的療效突變的療效最佳最佳無(wú)效無(wú)效野生野生有效有效C-Kit體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)(11外顯子突變外顯子突變)突變突變有效有效野生野生無(wú)效無(wú)效PDGFRA體細(xì)胞突變檢測(cè)體細(xì)胞突變檢測(cè)(D842V)突變突變有效有效野生野生無(wú)效無(wú)效曲妥珠單抗曲妥珠單抗（赫賽?。ê召愅。┪赴┪赴〩ER2、PTEN基因表達(dá)量檢測(cè)基因表達(dá)量檢測(cè)高高HER2表達(dá)水平高表達(dá)水平高/PTEN表達(dá)水平高的表達(dá)水平高的療效佳療效佳有效有效低低無(wú)效無(wú)效PI3K基因體細(xì)胞突變檢測(cè)基因體細(xì)胞突變檢測(cè)野生野生PI3K野生的療效最佳野生的療效最佳有效有效突變突變無(wú)效無(wú)效TYMSTYMS胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶D

9、NADNA合成合成5-FU5-FUTYMS與氟類(lèi)藥物TYMSTYMS低表達(dá)低表達(dá)接受含氟類(lèi)輔助化療獲益顯著接受含氟類(lèi)輔助化療獲益顯著J Clin Oncol .2001;19:4298-4304.ERCC1與鉑類(lèi)藥物鉑類(lèi)鉑類(lèi)藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見(jiàn)于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大與與ERCC1ERCC1高表達(dá)患者相比，低表達(dá)者接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療高表達(dá)患者相比，低表達(dá)者接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療具有更顯著的生存獲益具有更顯著的生存獲益J Clin Oncol .2001;19:4298-4304.ERCC1與鉑類(lèi)藥物J Clin Onc

10、ol.2009;27:2604-2614.UGT1A1UGT1A1突變突變伊立替康主要毒性作用顯著伊立替康主要毒性作用顯著Cancer.2008;112:19321940.UGT1A1UGT1A1突變突變伊立替康主要毒性作用顯著伊立替康主要毒性作用顯著2005年，美國(guó)年，美國(guó)FDA要求在伊要求在伊立立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊患者在使用伊立立替康前先檢測(cè)是否帶有替康前先檢測(cè)是否帶有UGT1A1*28突變。突變。微管蛋白微管蛋白 抗微管類(lèi)抗微管類(lèi)細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂TUBB3TUBB3與抗微管類(lèi)藥物Mol Cancer Ther. 2005 Dec;4(12

11、):2001-7.TUBB3低表達(dá)的胃癌接受含紫杉醇治療獲益顯著Progression-free survival curvesoverall survival curves核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶(RR)(RR) 吉西他濱吉西他濱阻斷阻斷DNADNA合成合成RRM1RRM1與吉西他濱RRM1低表達(dá)的胰腺癌接受吉西他濱治療獲益顯著化療藥物相關(guān)靶標(biāo)藥物藥物檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目指標(biāo)指標(biāo)內(nèi)容內(nèi)容療效療效氟尿嘧啶類(lèi)氟尿嘧啶類(lèi)TYMSTYMS基因表達(dá)量檢測(cè)基因表達(dá)量檢測(cè)高高療效療效差差低低好好鉑類(lèi)鉑類(lèi)ERCC1ERCC1基因表達(dá)量檢測(cè)基因表達(dá)量檢測(cè)高高療效療效差差低低好好 紫杉類(lèi)紫杉類(lèi)TUBB3TU

12、BB3基因表達(dá)量檢測(cè)基因表達(dá)量檢測(cè)高高療效療效差差低低好好吉西他濱吉西他濱RRM1RRM1基因表達(dá)量檢測(cè)基因表達(dá)量檢測(cè)高高療效療效差差低低好好伊立替康伊立替康UGT1A1UGT1A1基因多態(tài)性檢測(cè)基因多態(tài)性檢測(cè)突變型突變型療效毒副作療效毒副作用用大大野生型野生型小小微衛(wèi)星是一種短的串聯(lián)重復(fù)序列或簡(jiǎn)單重復(fù)序列，是一種重要的分子遺傳標(biāo)記，能較好地反映物種的遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳多樣性變化。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（Microsatallite Instability，MSI）表現(xiàn)為同一微衛(wèi)星位點(diǎn)在不同個(gè)體之間以及同一個(gè)體的正常組織與某些異常組織之間，微衛(wèi)星位點(diǎn)的重復(fù)單位的數(shù)目不同。MSI檢測(cè)大約15%的結(jié)直腸癌中存在

13、MSI現(xiàn)象，與無(wú)MSI的結(jié)直腸癌相比，攜帶有MSI的結(jié)直腸癌其預(yù)后較好，并且二者藥物反應(yīng)也不一樣。根據(jù)MSI表達(dá)的高低,結(jié)直腸癌可分為：1、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)：兩個(gè)以上微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定2、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(MSI-L)：一個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定3、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)：無(wú)不穩(wěn)定微衛(wèi)星位點(diǎn)檢測(cè)位點(diǎn)BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）推薦檢測(cè)的5個(gè)位點(diǎn)MSI檢測(cè)內(nèi)容MSI-H的、期結(jié)直腸癌患者不宜進(jìn)行氟尿嘧啶輔助治療N Engl J Med. 2003;349(3):247-57.微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定高微衛(wèi)星不穩(wěn)定l 微衛(wèi)星穩(wěn)

14、定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療比未輔助化療的患者總生存更好（p=0.02）。l 高微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療與未輔助化療相比，不能改變總生存。MSI-H的II期結(jié)腸癌患者可能預(yù)后比較好，但是不會(huì)從5-Fu輔助化療中獲益。靶標(biāo)靶標(biāo)技術(shù)技術(shù)樣本樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略 體細(xì)胞突變檢測(cè)液相芯片系列體細(xì)胞突變檢測(cè)液相芯片系列- -組織組織EGFRKRASBRAFPI3KKITEGFRKRASBRAFPI3KKITPCREXO-SAPcleaningHybridizationTSPExtensionReading體細(xì)胞突變檢測(cè)-同步檢測(cè)70個(gè)突變位點(diǎn)適用適用不適應(yīng)不適應(yīng)石蠟組織石蠟組織小于小于1

15、515大于大于3030重復(fù)性（重復(fù)性（CVCV值）值）超過(guò)超過(guò)3030個(gè)個(gè)少于少于4 4個(gè)個(gè)并行檢測(cè)基因數(shù)并行檢測(cè)基因數(shù) 可任意增加可任意增加一個(gè)一個(gè)管家基因數(shù)管家基因數(shù)不需要不需要需要需要PCR PCR 不需要不需要需要需要逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄不需要不需要需要需要mRNAmRNA提取提取所有樣本所有樣本多為新鮮樣本多為新鮮樣本樣本樣本分支分支DNADNA液相芯片技術(shù)液相芯片技術(shù) 熒光定量熒光定量 PCRPCR基因mRNA表達(dá)水平檢測(cè)方法比較靶標(biāo)靶標(biāo)技術(shù)技術(shù)樣本樣本個(gè)體化的挑戰(zhàn)與策略樣本樣本類(lèi)型類(lèi)型樣本量需求樣本量需求處理方法處理方法手術(shù)手術(shù)/穿刺樣本穿刺樣本 新鮮手術(shù)組織新鮮手術(shù)組織 1塊（塊（30mg，米粒至黃豆大?。?，米粒至黃豆大小）新鮮手術(shù)組織樣本制備標(biāo)準(zhǔn)操作流程新鮮手術(shù)組織樣本制備標(biāo)準(zhǔn)操作流程 新鮮穿刺組織新鮮穿刺組織 2條或以上穿刺組織條或以上穿刺組織新鮮穿刺組織樣本制備標(biāo)準(zhǔn)操作流程新鮮穿刺組織樣本制備標(biāo)準(zhǔn)操作流程 手術(shù)組織石蠟塊手術(shù)組織石蠟塊 包埋的