1、會(huì)計(jì)學(xué)1腎癌靶向治療研究進(jìn)展腎癌靶向治療研究進(jìn)展0727腎癌靶向治療的合理性第2頁(yè)/共71頁(yè)EGFPDGFVEGF周皮細(xì)胞周皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1 VHLHIF-1 HIF-1 HIF-1 RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌旁分泌功能功能旁分泌旁分泌功能功能自分泌自分泌功能功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt第3頁(yè)/共71頁(yè)藥物分類(lèi)藥物分類(lèi)/藥物藥物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)藥物分類(lèi)藥物分類(lèi)/藥物藥物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)EGFR 抑制劑：抑制劑：多靶點(diǎn)藥物多靶點(diǎn)藥物 小分子小分子 TKI抑

2、制劑抑制劑 *sorafenib, Nexavar Raf, VEGFR-2,FLT3, KIT gefitinib,IressaEGFR*sunitinib, SutanVEGFR, PDGFR,FLT3, KIT erlotinib, TarcevaEGFRmTOR inhibitor apatinibEGRR/HER2CCI-779, TemsirolimusmTOR 單克隆抗體單克隆抗體RADOO1mTOR Cetuximab, ErbituxEGFRAnti-G-250 inhibitor ABX-EGFEGFWX-G250 (monAb) ,RencarexG250抗原抗原血管生成

3、抑制劑血管生成抑制劑MEK inhibitor Bevacizumab, AvastinVEGFCI-1040MEK PTK787VEGF1,2,3AZD6244MEK VEGF trapVEGF-ARAF-1 inhibitorISIS-5132RAF-1第4頁(yè)/共71頁(yè)Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099109; Mendel DB et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-37; Inai T, et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52; 抗血管生成主要靶標(biāo)抗血管生成主要靶標(biāo)抗細(xì)胞增殖

4、主要靶標(biāo)抗細(xì)胞增殖主要靶標(biāo)藥物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin 多吉美多吉美 Sutent Tarceva AG-013736 CCI-779 Kim KJ, et al. Nature. 1993;362:841-4; Polack VA, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:739-748; Licun W, et al. Cancer Res. 2005;65:2825-31多吉美可多靶點(diǎn)抗血管生成和抗細(xì)胞增殖作用多吉美可多靶點(diǎn)抗血管生成和抗細(xì)胞增殖作用第5頁(yè)/共71頁(yè)第6頁(yè)/共71頁(yè)第7頁(yè)/共71頁(yè)第8頁(yè)/共71頁(yè)

5、RAS內(nèi)皮細(xì)胞或周皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞或周皮細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移血管生成血管生成:微血管形成PDGF- VEGFVEGFR-2PDGFR-副分泌刺激分化線粒體細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活線粒體EGFHIF-2細(xì)胞核VHL自分泌循環(huán)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡ERKRASMEKRAF細(xì)胞核ERKMEKRAF多吉美多吉美Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.第9頁(yè)/共71頁(yè)第10頁(yè)/共71頁(yè)IC50半抑制濃度半抑制濃度 第11頁(yè)/共71頁(yè)IC50半抑制濃度半抑制濃度 第12頁(yè)/共71頁(yè)受體酪氨酸激酶與配體結(jié)合后自磷酸

6、化而激活，體外研究顯示索拉非尼存在的情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞受體磷酸化數(shù)目降低第13頁(yè)/共71頁(yè)第14頁(yè)/共71頁(yè)(HT-29 human colon tumor)第15頁(yè)/共71頁(yè)第16頁(yè)/共71頁(yè)第17頁(yè)/共71頁(yè)第18頁(yè)/共71頁(yè)第19頁(yè)/共71頁(yè)第20頁(yè)/共71頁(yè)第21頁(yè)/共71頁(yè)第22頁(yè)/共71頁(yè)* Ratain MJ et al J Clin Oncol 2006;24 (16) 第23頁(yè)/共71頁(yè)0.000.250.500.751.00無(wú)疾病進(jìn)展患者比例無(wú)疾病進(jìn)展患者比例*0100200300400500隨機(jī)分組后的天數(shù)隨機(jī)分組后的天數(shù)索拉非尼索拉非尼 (n = 32)安慰劑安慰劑 (

7、n = 33)監(jiān)察檢查點(diǎn)監(jiān)察檢查點(diǎn)隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后PFS中期中期n安慰劑= 6周n索拉非尼 = 24周nP =0.0087-84為期為期12周的入組期周的入組期Ratain MJ et al. Paper presented at: ASCO; May 13-17, 2005; Orlando, FL. Abstract 4544.第24頁(yè)/共71頁(yè)5 (15.6)無(wú)法評(píng)價(jià)3 (9.4)腫瘤進(jìn)展10 (31.3)腫瘤穩(wěn)定8 (25.0)較少緩解6 (18.8)部分緩解研究者評(píng)價(jià)， n (%)最佳應(yīng)答疾病控制率疾病控制率 = 75%第25頁(yè)/共71頁(yè)020406080100120隨機(jī)分組后的

8、時(shí)間（周）隨機(jī)分組后的時(shí)間（周）00.250.500.751.00中位中位PFS = 40 周周無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周第26頁(yè)/共71頁(yè)第27頁(yè)/共71頁(yè)索拉非尼索拉非尼400 mg bid安慰劑安慰劑主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)生存時(shí)間 PFS(1:1) 隨機(jī)分組隨機(jī)分組N=903分層因素分層因素 Motzer評(píng)分評(píng)分 研究國(guó)家研究國(guó)家入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)細(xì)胞學(xué)確認(rèn)無(wú)法切除無(wú)法切除/或已轉(zhuǎn)移或已轉(zhuǎn)移過(guò)去的過(guò)去的8個(gè)月里有一次個(gè)月里有一次 全身治療失敗全身治療失敗ECOG 體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0或或1器官功能良好器官功能良好病灶可測(cè)量病灶

9、可測(cè)量無(wú)腦轉(zhuǎn)移無(wú)腦轉(zhuǎn)移Motzer預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)組除外預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)組除外第28頁(yè)/共71頁(yè)Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第29頁(yè)/共71頁(yè)06054484236302418126隨機(jī)分組后時(shí)間（周）隨機(jī)分組后時(shí)間（周）無(wú)疾病進(jìn)展患者比例無(wú)疾病進(jìn)展患者比例00.250.500.751.00索拉非尼安慰劑安慰劑監(jiān)察觀察點(diǎn)監(jiān)察觀察點(diǎn)中位中位PFSn索拉非尼 = 24周n安慰劑 = 12周n危害比 (S/P) = 0.44np-值 0.000001*獨(dú)立評(píng)估，數(shù)據(jù)截至日期2005-1-

10、28Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.第30頁(yè)/共71頁(yè)隨機(jī)分組后時(shí)間（月）隨機(jī)分組后時(shí)間（月）0410202681214161800.250.500.751.00生存患者比例生存患者比例*安慰劑安慰劑 (n = 452)索拉非尼索拉非尼 (n = 451)監(jiān)察觀察點(diǎn)監(jiān)察觀察點(diǎn)中位總體生存期中位總體生存期n索拉非尼 =未出現(xiàn)n安慰劑 = 14.7 月n危害比 (N/P) = 0.72np = 0.018*根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)出現(xiàn)220個(gè)事件時(shí)進(jìn)行的中期分析，數(shù)據(jù)截止日期2005-5-31 中期分析時(shí)所用的顯著性差異閾

11、值為p0.0005Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.第31頁(yè)/共71頁(yè)危害比危害比美國(guó)美國(guó)波蘭波蘭法國(guó)法國(guó)00.51.01.5人員招募居前幾位的國(guó)家人員招募居前幾位的國(guó)家支持索拉非尼治療支持索拉非尼治療支持安慰劑治療支持安慰劑治療確診后確診后 1.5年年基線時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移基線時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移基線時(shí)無(wú)肺轉(zhuǎn)移基線時(shí)無(wú)肺轉(zhuǎn)移之前沒(méi)使用過(guò)白介素之前沒(méi)使用過(guò)白介素-2/干擾素干擾素 中等中等Motzer評(píng)分評(píng)分低低Motzer評(píng)分評(píng)分年齡年齡 65 歲的歲的年齡年齡 1.5年年第32頁(yè)/共71頁(yè)Data from Escudie

12、r B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.38 (8%)18 (4%)脫落167 (37%)56 (12%)疾病進(jìn)展239 (53%)333 (74%)疾病穩(wěn)定8 (2%)43 (10%)部分緩解0 (0%)1 (1%)完全緩解安慰劑組 (n=452)索拉非尼組(n=451)最佳療效 (RECIST標(biāo)準(zhǔn))第33頁(yè)/共71頁(yè)*Independently assessed measurements available for 574 patients (January 28, 2005 data cut-off)050100150-50-100-150P

13、ercentage change from baselinePlacebo25%*Investigator assessed measurementsSorafenib76%*研究者評(píng)價(jià); 患者最晚于數(shù)據(jù)收集起始日期2005-5-31前6周隨機(jī)入囑Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.第34頁(yè)/共71頁(yè)Adapted from: Gondek K et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.索拉非尼在延長(zhǎng)索拉非尼在延長(zhǎng)PFS同時(shí)，也維持了患者的同時(shí)

14、，也維持了患者的QOL第35頁(yè)/共71頁(yè)Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA第36頁(yè)/共71頁(yè)*At 367 events, Nov. 30, 2005*OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p18歲的男性或女性 ECOG體力狀態(tài)為02 - -干擾素或吉西他濱干擾素或吉西他濱隨機(jī)分組隨機(jī)分組(N=260)(N=260) - 干擾素或吉西他濱干擾素或吉西他濱+ + 多吉美多吉美Data on file. Baye

15、r HealthCare.第44頁(yè)/共71頁(yè)第45頁(yè)/共71頁(yè)A A組組: (: (舒尼替尼) ) 用安慰劑頂替多吉美，400 mg (2片) po bid 6周，共計(jì)9輪; 然后服用然后服用舒尼替尼 50 mg (4粒膠囊)po qd 4 周，休息2周，共計(jì)9輪隨機(jī)分組隨機(jī)分組(N=1332)(N=1332)分層分層TNM腫瘤分期 中高風(fēng)險(xiǎn) 非常高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)亞型 透明細(xì)胞 非透明細(xì)胞 (腎集合管癌的和髓樣瘤除外)ECOG 體力狀態(tài) 0 1手術(shù) 腹腔鏡 開(kāi)放性腎切除術(shù)腎切除術(shù)B B組組: (: (多吉美多吉美) ) 多吉美400 mg (2片) po bid 6 周 ，共9輪; 然后然后用安慰

16、劑頂替舒尼替尼50 mg (4粒膠囊)po qd 4周，休息2周，共計(jì)9輪C C組組: (: (安慰劑安慰劑) ) 用安慰劑頂替多吉美 400 mg (2 片) po bid 6 周 ，共計(jì)9 輪;然后用安慰劑頂替舒尼替尼50 mg (4料膠囊)po qd 4 周，休息2周，共計(jì)9輪預(yù)注冊(cè)預(yù)注冊(cè)o1 終點(diǎn): 無(wú)疾病生存期(DFS)ECOG=美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組NCI=美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所( 該研究已于今年啟動(dòng)該研究已于今年啟動(dòng)第46頁(yè)/共71頁(yè)o1 終點(diǎn)終點(diǎn): 無(wú)疾病生存期無(wú)疾病生存期o2 終點(diǎn)終點(diǎn): RCC生存時(shí)間、毒性、生存時(shí)間、毒性、 QOL和生物標(biāo)計(jì)和生

17、物標(biāo)計(jì)(1.5:1.5:1) (1.5:1.5:1) 隨機(jī)分組隨機(jī)分組(N=1656)(N=1656)風(fēng)險(xiǎn)為高或中度的已切除風(fēng)險(xiǎn)為高或中度的已切除的的RCCRCC患者患者腎切除腎切除預(yù)注冊(cè)預(yù)注冊(cè)安慰劑安慰劑3 3年年(n=414)索拉非尼索拉非尼1 1年年安慰劑安慰劑2 2年年(n=621)索拉非尼索拉非尼3年(n=621)MRC=英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)EORTC=歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)該研究已于今年啟動(dòng)該研究已于今年啟動(dòng)第47頁(yè)/共71頁(yè)第48頁(yè)/共71頁(yè)第49頁(yè)/共71頁(yè)RJ Motzer, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516

18、RJ Motzer, et al. JCO,2006,24(1):16第50頁(yè)/共71頁(yè)Trial 1(n=63)Trial 2(n=106)CR0(0)1(1%)PR25 (40%)36( 34%)SD17(27%)24%23%)ORR25(40%)*36(34%)#PFS (mon)8.78.3OS (mon)16.4Not reached* * 由研究者評(píng)價(jià)由研究者評(píng)價(jià) # # 由獨(dú)立的療效評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)由獨(dú)立的療效評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)第51頁(yè)/共71頁(yè)Sunitinib 50mg/d,for 4 weeks, 2 weeks off主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：無(wú)疾病進(jìn)展期無(wú)疾病進(jìn)展期PFS次要終點(diǎn)：

19、次要終點(diǎn)：總體療效總體療效ORR生存期生存期OS不良反應(yīng)不良反應(yīng)未治療的晚期未治療的晚期RCCN = 750IFN 900 MIU, 3 times /week全球全球100100個(gè)中心參加個(gè)中心參加第52頁(yè)/共71頁(yè)SunitinibMedian: 11 months(95% CI: 10-12)IFN- Median: 5 months(95% CI: 4-6)Hazard Ratio=0.415(95% CI: 0.320-0.539)P0.000001No. at Risk Sunitinib:235 90 32 2No. at Risk IFN- :152 42 18 0Time (

20、months)Progression free survival probability0123456789101112131400.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Independent Central ReviewAdapted from: Motzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第53頁(yè)/共71頁(yè)012345678910 11 12 13 14 15 16Time (months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Overall survival p

21、robabilitySunitinib (n=375)Median not reachedIFN- (n=375)Median not reachedHazard Ratio=0.6595% CI (0.449-0.942)P=0.0219*No. at Risk Sunitinib:34119084151No. at Risk IFN- :29616266100*The observed P-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis.Adapted from: Mo

22、tzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第54頁(yè)/共71頁(yè)sunitinibIFN-p無(wú)進(jìn)展生存期PFS（月）11.5 6.20.000001總體療效（ORR）(獨(dú)立中心評(píng)估)24.8%4.9%0.000001總體療效（ORR）(研究者評(píng)估)35.7%8.8% 1.5倍正常水平上限倍正常水平上限2.血紅蛋白血紅蛋白 10 mg/dL4.從診斷至首次治療的時(shí)間從診斷至首次治療的時(shí)間 1 年年5.Karnofsky 體力狀態(tài)體力狀態(tài) 60-706.轉(zhuǎn)移灶位于多種器官轉(zhuǎn)移灶位于多種器官 全球全球ARCC研究研究第62

23、頁(yè)/共71頁(yè)各治療組疾病無(wú)進(jìn)展生存期各治療組疾病無(wú)進(jìn)展生存期3組組: IFN + TEMSR疾病無(wú)進(jìn)展生存概率疾病無(wú)進(jìn)展生存概率 2組組: TEMSR1組組: IFN參數(shù)參數(shù)IFN 1組組TEMSR 2組組TEMSR + IFN 3組組n207209210中位中位PFS, 月月1.93.73.7對(duì)比對(duì)比組組2:組組1組組3:組組1分層分層Log-rank p 0.00010.0019至至 PD PD 或死亡的時(shí)間或死亡的時(shí)間, , 月月第63頁(yè)/共71頁(yè)各治療組總體生存期各治療組總體生存期3組組: IFN + TEMSR2組組: TEMSR1組組: IFN隨機(jī)分組后時(shí)間，月隨機(jī)分組后時(shí)間，月存活率存活率參數(shù)參數(shù)IFN 1組組TEMS