1、實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室檢查檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)( (包括細(xì)包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)織病理學(xué)) )血常規(guī)、血生化、出凝血檢查血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17) 分子學(xué)檢測(cè)：分子學(xué)檢測(cè)：PML-RARPML-RAR ( (或少見的或少見的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMANuMA-RAR-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Stsb5Stsb5RARRAR ) )融合基因、融合基因、FLT3-FLT3-ITDITD基因突變基因突變APL診斷實(shí)驗(yàn)室檢查診斷實(shí)驗(yàn)室檢查 占成人AML 10-15% 85%患者

2、白細(xì)胞明顯減少 凝血異常 T(15,17)染色體異位 PML-RAR融合基因（典型） 對(duì)蒽環(huán)類藥物非常敏感 全反式維甲酸誘導(dǎo)分化 砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不良預(yù)后因素：WBC10,000/uL 多數(shù)患者可以治愈急性髓細(xì)胞白血病M3型（APL） 早幼粒細(xì)胞漿內(nèi)充滿異常顆粒； 常伴有出血傾向（72%94%），嚴(yán)重者出現(xiàn)DIC； 特異性染色體t(15；17)(q22；q21)改變（95%）； 對(duì)化療敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；） 維酸能誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化成熟，砷劑能誘導(dǎo)其凋亡； 持續(xù)緩解時(shí)間較長(zhǎng)。 臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常 形態(tài)學(xué)檢查：誤診率可達(dá)形態(tài)學(xué)檢

3、查：誤診率可達(dá)10% 免疫表型：免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ 細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、MRD檢測(cè)檢測(cè) 經(jīng)典：經(jīng)典： 大多數(shù)（大多數(shù)（80%）粗顆粒型）粗顆粒型 變異形：變異形： 細(xì)顆粒細(xì)顆粒 1520% 少見：少見： 嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿漿 比值高，顆粒無或稀少）比值高，顆粒無或稀少） t（15;17） PMLRAR t（11;17） PLZFRAR, NuMA RAR t（5 ;17） NPM RAR 血小板

4、減少 原發(fā)纖溶亢進(jìn)：膜聯(lián)蛋白（annexin） DIC 血管因素 高白細(xì)胞血癥、老年、血清肌酐 加重出凝血異常處理原則：處理原則： 盡早應(yīng)用ATRA，高白細(xì)胞血癥時(shí)及時(shí)化療 輸新鮮冰凍血漿、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L 輸血小板至30109/L以上 不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素 誘導(dǎo)緩解治療：誘導(dǎo)緩解治療：ATRA+蒽環(huán)類Ara-CATO 鞏固治療：鞏固治療： 每月一次的化療方案2-3個(gè)療程ATRA 維持治療維持治療1-2年：年： 小劑量化療（MTX+6-MP）+ATRAATO 長(zhǎng)期無病生存率：長(zhǎng)期無病生存率：75% 治療失敗原因：治療失敗原因：復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥

5、七十年代：七十年代： DACR 50-60% 八十年代：八十年代： DACR 70-80% 治療失?。撼跗冢撼鲅委熓。撼跗冢撼鲅?低細(xì)胞期：低細(xì)胞期： 感染感染 耐藥：耐藥： 10%20%患者患者 DA：蒽環(huán)類總劑量：蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2 （DNR） 蒽環(huán)類大劑量蒽環(huán)類大劑量300mg/m2 DA-D Ida：初治療效不低于：初治療效不低于DNR,目前多數(shù)學(xué)者：目前多數(shù)學(xué)者： 第一線用藥第一線用藥 AMSA： 療效不如療效不如蒽環(huán)類蒽環(huán)類 其他：其他： 6-TG，VP-16無明顯優(yōu)點(diǎn)無明顯優(yōu)點(diǎn) HDAra-C： 僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善 其他研究毒性其他研究毒性

6、 現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物 APL 初治：初治：80%出凝血異常出凝血異常 化療：出凝血異常加重化療：出凝血異常加重 血小板減少：血小板減少： 血小板輸注有肯定療效血小板輸注有肯定療效 尤在高尤在高WBC者（早期出血死亡）者（早期出血死亡） 肝素肝素 療效不肯定療效不肯定 抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 緩解率高（初治、復(fù)發(fā)）緩解率高（初治、復(fù)發(fā)） 凝血異?？焖俑纳颇惓？焖俑纳?缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： ATRA綜合癥（綜合癥（DA+DXM） 耐藥耐藥 （單一（單一ATRA 、ATRA+化療維持）化療維持） 時(shí)間時(shí)間: 持續(xù)使用持續(xù)使用CR較

7、短程使用佳較短程使用佳 短程短程 : ATRA 5d繼之化療繼之化療 劑量劑量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 療程相同療程相同: CR 相同相同, 副反應(yīng)副反應(yīng) 使用方法使用方法: ATRACT 不如不如 ATRA+CT (CT于于ATRA第第3天天),二年復(fù)發(fā)率二年復(fù)發(fā)率 RAS的表現(xiàn)：呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤(rùn)、胸腔積液或心包積液等 處理原則：及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早治療：DXM 10mg IV，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴(yán)重的RAS，ATRA可繼續(xù)應(yīng)用，直至HCR。 感染：感染與RAS的表現(xiàn)難以鑒別，因此，在擬診RAS同

8、時(shí)，要積極病原菌檢測(cè)和開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療 ATRA+化療：化療：5%-10%未能達(dá)未能達(dá)HCR失敗因素：腦出血、敗血癥、失敗因素：腦出血、敗血癥、RAS死亡死亡主要危險(xiǎn)因子：老年，高WBC 早期耐藥：罕見早期耐藥：罕見11/500例例 標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案：標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案：ATRA+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療 AIDA的作用：的作用：已被普遍接受 誘導(dǎo)治療失敗原因：誘導(dǎo)治療失敗原因：出血、感染 RAS：及時(shí)認(rèn)識(shí)，積極治療，已不是主要問題 早期耐藥：早期耐藥：罕見，不要輕易改變治療方案 HCR時(shí)的時(shí)的MRD結(jié)果：結(jié)果：不能提示預(yù)后 伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方

9、案的預(yù)后 細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化：細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化： 偶爾ATRA4050天 ATRA耐藥 原始細(xì)胞成熟延遲 不典型早幼粒細(xì)胞存在 只要有只要有t（15；17）和）和PML-RAR ATRA繼續(xù)用繼續(xù)用 CR 誘導(dǎo)治療測(cè)定殘余病變誘導(dǎo)治療測(cè)定殘余病變意義不大意義不大 對(duì)預(yù)后、今后治療無指導(dǎo)意義。對(duì)預(yù)后、今后治療無指導(dǎo)意義。 目標(biāo)：目標(biāo)：達(dá)MCR，9099%患者PCR（-） 標(biāo)準(zhǔn)方案：標(biāo)準(zhǔn)方案：含蒽環(huán)類藥物的化療方案，每月1次2-3個(gè)療程。 蒽環(huán)類單藥鞏固有相同療效蒽環(huán)類單藥鞏固有相同療效 ATRA與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處復(fù)發(fā)預(yù)后因子復(fù)發(fā)預(yù)后因子 復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率：10%-1

10、5% 危險(xiǎn)因子：危險(xiǎn)因子：高高WBCWBC計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) PLTPLT 表達(dá)表達(dá)CD56CD56 表達(dá)表達(dá)CD34CD34或或CD2CD2 細(xì)胞形態(tài)變異型細(xì)胞形態(tài)變異型 PML/RARPML/RAR 類型類型 額外額外染色體異常影響不大染色體異常影響不大 ( (在接受在接受ATRA+CT)ATRA+CT)低危低危中危中危高危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 40 不定不定APLAPL危險(xiǎn)分層模型危險(xiǎn)分層模型 為了避免假（+）將標(biāo)本送至有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，用低敏感（10-4）RT-PCR方法 PML/RAR（+）定義：指在完成鞏固治療后，間隔4周的二次骨髓標(biāo)本，在兩個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)

11、驗(yàn)室證實(shí) 標(biāo)準(zhǔn)方案鞏固治療：MCR可達(dá)90%-99% MDR檢測(cè)結(jié)果決定后續(xù)治療選擇 持續(xù)（持續(xù)（+） 強(qiáng)烈治療強(qiáng)烈治療 （-） 維持治療維持治療 （-） （+）復(fù)發(fā)）復(fù)發(fā)鞏固治療結(jié)束后鞏固治療結(jié)束后MRDMRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系RT-PCR+RT-PCR-PN7693yr Relapse57%27%0.0062323例例MRDMRD持續(xù)陽性患者挽救性治療的結(jié)果持續(xù)陽性患者挽救性治療的結(jié)果病例數(shù)病例數(shù)治療時(shí)相治療時(shí)相治療方法治療方法結(jié)果結(jié)果(m)3MRDCT+ABMT3 in CCR(64,96,98) 4MRDallo-BMT4 in CCR(64,92,98,118)9血液學(xué)

12、復(fù)發(fā)血液學(xué)復(fù)發(fā)CT9 died of the disease5血液學(xué)復(fù)發(fā)血液學(xué)復(fù)發(fā) CT+allo-SCT3 died; 2 in CCR(62,74)2血液學(xué)復(fù)發(fā)血液學(xué)復(fù)發(fā)CT+ASCT2 died of the disease結(jié)論結(jié)論:MRD:MRD持續(xù)陽性者宜盡早移植持續(xù)陽性者宜盡早移植 鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜SCT， 若（若（+）- SCT（之前（之前ATO+GO）- PCR（-） AutoSCT 二宗隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論二宗隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論： ATRA維持治療能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療（MTX+6-MP）能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療+ATRA治療，療效更好，尤

13、其對(duì)高?；颊?最佳維持治療方案？最佳維持治療方案？ 最適合維持治療的人群？最適合維持治療的人群？ 目前推薦方案如下：目前推薦方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年 MDR監(jiān)測(cè)適合于高危組患者，低危組患者似乎不需要監(jiān)測(cè) 目前推薦：目前推薦：高危組患者鞏固治療后1年內(nèi)每1-2個(gè)月 檢測(cè)1次，第2、3年每3個(gè)月1次 目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的臨床應(yīng)用價(jià)值有待確定 鞏固治療后RT-PCR持續(xù)陰性與長(zhǎng)期生存密切相關(guān) 一旦轉(zhuǎn)為陽性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā)，需及時(shí)治療 老年患者可用AIDA方案，70歲以上

14、患者IDA適當(dāng)減量,60歲以上IDA+ATRA療效與60歲以下同 對(duì)于一般情況差的化療禁忌癥患者，為了避免化療毒性，可先用ATRAATOGO，待臟器功能改善后再追加化療 兒童APL盡管高白細(xì)胞血癥發(fā)生率較成人的高（40%vs25%），但用標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩者的療效相似CRR90%，DFS75% ATRA的用量可減至25mg/m2/d，以減少腦假瘤（出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀）的發(fā)生 盡管潛在孕婦發(fā)生DIC和ATRA及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險(xiǎn)，迄今為止的文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦和胎兒均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生 中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的，但需密切監(jiān)測(cè)胎兒心臟，有胎兒可逆性心律失常報(bào)道 鑒于

15、ATRA有明顯致畸作用，早期妊娠時(shí)盡量避免應(yīng)用 SCT 各種挽救性化療各種挽救性化療 CD33MoAb（GO）：）：9mg/m2/d5d PML/RAR 疫苗疫苗 ATRA脂質(zhì)體脂質(zhì)體 脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體阿霉素 砷制劑砷制劑 GIMEMA組 13/97例 歐洲APL93 3/75例 MRC 3/75例 髓外復(fù)發(fā)：主要為CNS，其次為皮膚等 14例CNS復(fù)發(fā)中10例有BM細(xì)胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā) 日益受重視，曾認(rèn)為與ATRA有關(guān)，但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性 可能原因：生存期延長(zhǎng)，APL細(xì)胞有更多機(jī)會(huì)進(jìn)入CNS有關(guān) 起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：容易CNS復(fù)發(fā) 鞏固治療結(jié)束后PML/RAR持續(xù)陽性：

16、常見CNS復(fù)發(fā) 是否需要CNS預(yù)防：尚無統(tǒng)一意見，其好處沒有肯定 起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：需要CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防，可在每次鞏固治療時(shí)進(jìn)行 減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率：早診斷早治療、加強(qiáng)支持對(duì)癥治療、設(shè)計(jì)更溫和而不失療效的方案 減少緩解期死亡率：根據(jù)危險(xiǎn)度設(shè)計(jì)不同方案進(jìn)行個(gè)體化鞏固治療 摸索最佳的維持治療方案以減少?gòu)?fù)發(fā)率 劑量：25mg/m2/d 療效：CR率保持在80%-90% 副作用：ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少 劑量：5mg/d 療效：同樣有效 副作用： 1.液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無明顯療效。 2.20%的患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、

17、腹痛、腹瀉、食欲下降， 3.10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。 4.常規(guī)劑量下20%30%的患者可能出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，但停藥后12周大多恢復(fù)正常。 5.對(duì)肝臟，在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，引起肝功能衰竭。 6.心電圖可出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速，度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性房室傳導(dǎo)阻滯及各種室性心律失常。 *砷劑治療過程中，2/3的患者白細(xì)胞升高，有10%15%的患者并發(fā)類似維酸綜合征 初治初治APL As2O3 +ATRA+CT HCR CT23個(gè)療程個(gè)療程 As2O3 / ATRACT 3個(gè)月一周期個(gè)月一周期5周期周期- Remission: CR rate 95% (sim

18、ilar to ATRA and arsenic alone)Early remission: reduced days to CRIncreased molecular response- No increased toxicity - Follow-up data: trend to lower relapse rateATRA/As2O3/chemotherapy triad 自自2000年應(yīng)用此法罕見復(fù)發(fā)年應(yīng)用此法罕見復(fù)發(fā) Q-RT-PCR明顯下降明顯下降 L.P.q.6.m. 病例：病例：初治初治APL病人病人 （n=20） 試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案：ATRA(45 mg/m2/ d）+ATO(0.15 mg/kg )直至直至CR 結(jié)果：結(jié)果： 18例例CR(90%） 平均達(dá)平均達(dá)CR時(shí)間：時(shí)間：28天天 15例可隨訪患者例可隨訪患者CR時(shí)時(shí)PCR(+)，經(jīng)，經(jīng)ATRA+A