1、抗癌藥物抗癌藥物Anticancer drugs參考書目：抗癌藥物的化學(xué)與藥理學(xué)，原著David E. Thurston，主譯劉吉成，人民衛(wèi)生出版社，2008Tumor/neoplasm: 非正常組織團(tuán)塊導(dǎo)致的細(xì)胞過(guò)度增殖，組織異常生長(zhǎng)?？刂萍?xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制失控。Cancer: 單個(gè)/多個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制的疾病。一般根據(jù)其產(chǎn)生部位的組織類型命名Facts: 死亡率居第二位1/3 一生中患癌癥，全球約2200萬(wàn)患者，每年新增約1000萬(wàn) 因癌癥而死亡，主要死因是原發(fā)性腫瘤通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制擴(kuò)散(metastasis)治療費(fèi)用昂貴，10萬(wàn)美元/年/人（美國(guó)）主要治療手段為手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療，unm

2、et marketOncogenes: 致癌基因Tumor suppressor genes: 腫瘤抑制基因，如p53Tumorigenesis: 多步驟，基因在不同位點(diǎn)發(fā)生修飾，點(diǎn)突變/chromosomal translocations同時(shí)滿足6種變化(Weinberg)生長(zhǎng)信息自足 / 對(duì)生長(zhǎng)抑制信息不敏感 / 對(duì)細(xì)胞凋亡的規(guī)避 / 復(fù)制潛能失去控制/ 持續(xù)的血管形成 / 組織侵犯和轉(zhuǎn)移（Cell 2000 ) 致癌因素：內(nèi)因：突變 / DNA插入或缺失 / 表觀遺傳改變 / 轉(zhuǎn)錄或翻譯機(jī)制失誤 / 遺傳外因：病毒（EB） / 細(xì)菌感染 / 化學(xué)污染 （氯乙烯，石棉）/a, b, g,X

3、射線，UVC抗癌藥物分類：1. 作用于DNA的藥物（氮芥，1940s)2. 抗代謝藥（甲氨蝶呤，1950s)3. 抗微管蛋白劑（紫杉醇、長(zhǎng)春堿，1990s)4. 分子靶向藥物（Gleevec,2000s) （Cell 2011) 抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類1. 直接作用在DNA的藥物烷化劑 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亞硝基脲）鉑配合物DNA序列選擇性藥物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2. 抗代謝藥物3. 抗微管蛋白4. 分子靶向藥物1. 直接作用于直接作用于DNA的藥物的藥物干擾DNA的合成加工細(xì)胞凋亡 （非選擇性，毒性）1.1 烷化劑烷化劑: 用化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共

4、價(jià)鍵結(jié)合烷化劑以烷基取代集團(tuán)中的氫原子，使DNA斷裂或使復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，DNA結(jié)構(gòu)功能損壞細(xì)胞死亡NNNHNONNH2CH3CH3NH2NNHONH2NN+CH3+CH3+1.1.1 Dacarbazine: 治療黑色素瘤Temozolomide（1990后）NNNNNOCH3ONH2NHNNNHNCH3ONH2+CO2H2ON+NCH3NH2NHNONH2+DNACH3-DNA+N2治療惡性膠質(zhì)瘤和黑素瘤，高F, 可進(jìn)入CNS，DNA大溝處G甲基化，穩(wěn)定的小分子CO2和N2推動(dòng)反應(yīng)機(jī)理推測(cè)：DNA修飾中，Mismatch repair enzymes(MMRs)檢測(cè)出O6-MeG-T，不

5、斷切除錯(cuò)誤的T,置換為T,死循環(huán)激活細(xì)胞周期中止 （MMRs活性低的細(xì)胞系對(duì)Temozolomide耐受）MMRs活性缺失時(shí)：細(xì)胞釋放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的藥物修飾耐藥性NNOHOCH3CH3OHHHHCH3OOSONHOHOCH3OCH3OOCH3ET-743, Yondelis, 使雙螺旋向大溝處彎曲抑制細(xì)胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途徑，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA復(fù)合物無(wú)法修復(fù)的DNA單鏈斷裂，細(xì)胞周期停滯于G2期+DNA合成抑制；抑制c-jun, c-fos等基

6、因表達(dá)選擇性阻斷人惡性肉瘤細(xì)胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的轉(zhuǎn)錄活性。1.1.2 氮芥類不同長(zhǎng)度的化學(xué)橋連接兩個(gè)DNA烷化集團(tuán)，在同一條/兩條互補(bǔ)鏈上堿基烷化。耐藥性：DNA修復(fù)酶識(shí)別交聯(lián)導(dǎo)致的DNA螺旋變形，切除該加和物。NClClCH3氮芥chlormethineNOOHClClChlorambucil,苯環(huán)吸電子基降低Cl活性，藥效最慢，毒性最小發(fā)現(xiàn)源于芥子氣，淋巴抑制，白血球明顯減少。毒性大，DNA水平無(wú)選擇性其他類氮芥其他類氮芥提高靶向性，以天然物為載體，提高選擇性提高靶向性，以天然物為載體，提高選擇性O(shè)NH2OHNClClMelphal

7、an氨基毒性酰化后療效相同，毒性低NOOOOOHCH3OHCH3ClClHHHPrednimustine（治療淋巴瘤）一些腫瘤細(xì)胞中存在甾類激素受體烷化劑和激素雙重作用，選擇性好 Cyclophosphamide環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺抗癌譜廣，磷酰胺不穩(wěn)定，在pH4.0-6.0水溶液中遇熱水解（早期認(rèn)為是氮芥Prodrug)強(qiáng)吸電子基，降低N原子親核性，體外無(wú)活性，體內(nèi)代謝生成磷酰氮芥，強(qiáng)烷化劑（生物前體型藥物）對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性強(qiáng)，毒性低丙稀醛可由美司鈉中和環(huán)磷酰胺合成環(huán)磷酰胺合成1.1.3 氮丙啶類氮丙啶類 （乙撐亞胺類）（乙撐亞胺類）PNNNSThiotepa前藥，P450轉(zhuǎn)化NNNHNHOOO

8、OOOCH3CH3Diaziquone絲裂霉素-C，Mitomycin-C1958年從Streptomyces caespitosus培養(yǎng)液中提取的光譜抗腫瘤抗生素作用基團(tuán)：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯DNA小溝G的N2優(yōu)先形成加合物腫瘤中心血供不足而含氧量低，可選擇性發(fā)生醌基還原。治療上消化道癌，乳腺癌，淺表膀胱腫瘤水溶液不穩(wěn)定，酸堿高溫下加速分解NNHOOOONH2ONH2CH3CH3HHH1.酶催化還原2.與DNA反應(yīng)NOONH2CH3DNANH3+HDNA1.1.4 甲磺酸酯類甲磺酸酯類(非氮芥類烷化劑）非氮芥類烷化劑）白消安busulfan1.1.5 亞硝基脲類（亞硝基脲類（nitroso

9、ureas)NNOONHClClCarmustine易通過(guò)BBB，可治腦瘤酸性下穩(wěn)定，堿性條件分解生成CO2亞硝基使N原子與相鄰羰基之間的鍵不穩(wěn)定，分解生成親核性試劑，DNA產(chǎn)生烷基化NNNHOOCllomustineNNNHOOClOOOHOHOHCH3Ranimustine易透過(guò)BBB，對(duì)骨髓有抑制毒性以糖為載體，增加水溶性，降低毒性1.2 鉑配合物鉑配合物1960s偶然發(fā)現(xiàn), Rosenberg在含E-coli的發(fā)電細(xì)胞中鉑金電場(chǎng)中有順鉑化合物，能阻止細(xì)胞分裂。細(xì)胞毒性，對(duì)腫瘤有抑制作用NH3ClPtClNH3順鉑Cisplatin共平面，反式無(wú)效;固態(tài)、室溫穩(wěn)定，水溶液中不穩(wěn)定，能逐漸

10、水解和轉(zhuǎn)化為反式，并生成有毒的低聚物，加熱170o轉(zhuǎn)化為反式，270o分解結(jié)合長(zhǎng)春堿治療睪丸癌完全緩解率59%，卵巢癌30%活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA斷鍵，順式與DNA作用，反式無(wú)效NH3NH3OOOOPt卡鉑Carboplatin毒性小，水溶性好治療晚期卵巢癌和小細(xì)胞肺癌耐受更好，骨髓移植更明顯NH2NH2OOOOPtOxaliplatin, 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量限制性毒性順鉑的結(jié)構(gòu)改造順鉑的結(jié)構(gòu)改造1.3 DNA序列選擇性藥物序列選擇性藥物NNOCH2OCH3OONNOCH2OCH3HHSJG-136 (Phase II，卵巢癌等) Pyrro

11、lobenzodiazepine 二聚體GANHNOCH2OCH3OONHNOCH2OCH3HHTCCTAGSJG-136的亞氨基團(tuán)和G的N2共價(jià)結(jié)合，在DNA小溝形成鏈間交聯(lián)。很少有分子暴露在溝外，無(wú)螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，避免DNA修復(fù)酶對(duì)加合物的識(shí)別。NCH3NHCH3OOHNHNHNHONHNOOHClNHCH3Bizelesin, SJG-136類似物，經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化失去Cl形成雙環(huán)丙烷和醌?？玳g距6 bp, 交聯(lián)反向DNA的兩個(gè)A的N3部位。嚴(yán)重骨髓抑制DNA嵌入劑嵌入劑OOOOOHOHOHOOHCH3ONH2OHCH3Doxorubicin廣譜抗癌結(jié)構(gòu)形狀扁平，由三至四個(gè)合并芳香環(huán)組成，嵌入D

12、NA分子，平面集團(tuán)與螺旋的軸線垂直并通過(guò)氫鍵和范德華力與上下堿基對(duì)相互作用。許多優(yōu)先選擇富含GC序列機(jī)制1：結(jié)合DNA，干擾DNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程機(jī)制2：結(jié)合DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶，片段斷裂機(jī)制3：結(jié)合細(xì)胞膜，改變膜流動(dòng)性和離子通道，干擾細(xì)胞內(nèi)生化平衡毒性：半醌結(jié)構(gòu)行車導(dǎo)致自由基或羥基產(chǎn)生，螯合Ca2+,Fe2+, DNA和細(xì)胞損傷，心臟毒性O(shè)OOOOHOHOHOCH3CH3ONH2OHCH3DaunorubicinOOOOOHOHOOHCH3HONOCH3OOHOCH3CH3CH3OOCH3CH3AclarubicinOOOOHOHOHOOHCH3OONH2OHCH3epirubicinOOOHOHO

13、OCH3OHOCH3OHNH2Idarubicin, the only oral/IV drug in anthracyclines三環(huán)類：OONHNHOHOHNHNHOHOHMitoxantrone,優(yōu)先結(jié)合富含GCDNA被切開NOCH3NHONH2OCH3NHONHOCH3OONOCH3CH3HONCH3ONCH3CH3CH3NHOCH3OONOCH3CH3HONCH3ONCH3CH3CH3Dactinomycin放線菌素DDactinomycin,吩噁嗪環(huán)嵌入DNA GC環(huán)肽位于DNA小溝DNA切割劑切割劑序列選擇性的結(jié)合腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂嵌入DNA，sulfonium結(jié)合

14、DNA磷酸鹽殘基Fe（II）離子復(fù)合物和氧作用產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致單/雙鏈斷裂藥物攝取/與DNA/組蛋白成氫鍵1.4 DNA Topoisomerases inhibitorsDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶參與DNA分裂、退火和拓?fù)錉顟B(tài)，催化形成染色體DNA的超螺旋和解旋。若DNA不解旋，信息轉(zhuǎn)錄終止，相關(guān)蛋白不能合成，細(xì)胞死亡。Topo I 在DNA單鏈上造成瞬時(shí)缺口，Pi和酶的Y結(jié)合，旋轉(zhuǎn)釋放DNA超螺旋壓力，重新連接兩端。Topo II同時(shí)剪除雙鏈DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制，可中斷DNA的復(fù)制/轉(zhuǎn)錄，抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)/繁殖正常細(xì)胞選擇性毒性NNOOOOHCH3喜樹堿camptothecinTopo I inhibitor共價(jià)結(jié)合topo I/DNA斷裂復(fù)合物堿性水溶液中內(nèi)酯開環(huán)毒性大，水溶性差ONNOHNOOCH3CH3OHCH3Topotecan, 加入羥基和二甲氨基增加溶解度。 中性條件內(nèi)酯開環(huán)，無(wú)活性。S期ONNOONNOCH3OHOCH3Topo I inhibitorsONNOHOCH3OHOCH3代謝Irinotecan, 前藥，S期SN-38細(xì)