1、肉毒毒素注射治療技術(shù)主要內(nèi)容肉毒毒素概述臨床應(yīng)用痙攣治療中的應(yīng)用研究痙攣治療視頻什么是肉毒毒素?是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素 一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同一科 在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌 細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來 不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型), 其中A型毒力最強(qiáng) 是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因歷史和發(fā)展19781984與與Schantz合作在猴合作在猴子身上進(jìn)行

2、子身上進(jìn)行A型肉毒型肉毒毒素治療斜視的試毒素治療斜視的試驗驗Scott 獲得獲得FDA批準(zhǔn)在批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗（眼瞼人身上進(jìn)行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）痙攣，半面肌痙攣） 1960s 1970sMF Brint 用于治療眼用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等礙，書寫痙攣等1980首次報道眼外肌注射首次報道眼外肌注射A型肉毒素替代斜視型肉毒素替代斜視手術(shù)的可能性手術(shù)的可能性Scott從肉毒中毒患從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復(fù)的過程得到啟慢恢復(fù)的過程得到啟示示歷史和發(fā)展19

3、9820062009FDA 批準(zhǔn)低批準(zhǔn)低蛋白劑型蛋白劑型 每每100單位單位 5ng19891997Allergan獲得獲得FDA批批準(zhǔn)以準(zhǔn)以 BOTOX 商品名商品名上市；用于治療眼瞼上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第痙攣，斜視和第VII神神經(jīng)功能紊亂經(jīng)功能紊亂Allergan 公司公司獲得對獲得對A型肉型肉毒素的所用權(quán)毒素的所用權(quán)1998年年6月中國藥品監(jiān)月中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適督管理局批準(zhǔn)保妥適用于治療眼瞼痙攣、面用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。力障礙。 2006年年6月月GSK在中國在中國上市保妥適上市保妥適2002FDA批準(zhǔn)美批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥容適

4、應(yīng)癥83個國家個國家22個適應(yīng)癥個適應(yīng)癥2月月11日獲中日獲中國國SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)用于皺眉紋用于皺眉紋肉毒毒素的特性霧狀的毒素，很不穩(wěn)定溫度、濕度，空氣和光照都會使毒素降解常規(guī)的消毒方法就能使其滅活 使用氯氣消毒或加熱85C5分鐘以上人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素 （但對已經(jīng)存在的癥狀無效）肉毒素制品的特性 生物制品，沒有仿制品的概念 每種制品都有獨(dú)特的配方和生物學(xué)特性，不同的效價和劑量范圍，并直接影響臨床效果和不良反應(yīng)。 產(chǎn)品本身沒有專利，生產(chǎn)工藝專利 用單位（Unit）衡量，單位之間不能換算 很容易得到，很難提純，很難恒定FDA 最新通告：最新通告： 前體毒素前體毒素900 KD 復(fù)合體復(fù)

5、合體HA (Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重鏈重鏈LC輕鏈輕鏈肉毒毒素結(jié)構(gòu)150 KD100 KD50 KD與靶位受體與靶位受體結(jié)合，促輕結(jié)合，促輕鏈內(nèi)轉(zhuǎn)鏈內(nèi)轉(zhuǎn)以鋅肽鏈內(nèi)切以鋅肽鏈內(nèi)切酶實施毒效酶實施毒效血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定影響結(jié)構(gòu)因素：影響結(jié)構(gòu)因素：熱變性，堿性條件熱變性，堿性條件空氣空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮?dú)庑螒B(tài)，氮?dú)?二氧化碳二氧化碳稀釋至過低濃度稀

6、釋至過低濃度 肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過對乙酰膽堿肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過對乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放。乙酰膽堿釋放。 肌肉的肌肉的 化學(xué)性去神經(jīng)支配化學(xué)性去神經(jīng)支配藥理作用藥理作用對運(yùn)動神經(jīng)肌肉接頭的作用對運(yùn)動神經(jīng)肌肉接頭的作用 A A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環(huán)。型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環(huán)。 有研究確認(rèn)局部注射有研究確認(rèn)局部注射A A型肉毒毒素能直接減少型肉毒毒素能直接減少IaIa類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對感類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對感覺反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)

7、作用。覺反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。藥理作用藥理作用對傳入神經(jīng)的作用對傳入神經(jīng)的作用 A A型肉毒毒素可作用于感覺神經(jīng)元，通過抑制乙酰型肉毒毒素可作用于感覺神經(jīng)元，通過抑制乙酰膽堿釋放類似的機(jī)制抑制膽堿釋放類似的機(jī)制抑制P P物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而阻止疼痛信號從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)阻止疼痛信號從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo) A A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類的釋放，并對偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆答?，使的釋放，并對偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆答?，使偏頭痛過

8、程的激活和啟動受到抑制，從而治療偏偏頭痛過程的激活和啟動受到抑制，從而治療偏頭痛。頭痛。藥理作用藥理作用對感覺神經(jīng)的止痛效果對感覺神經(jīng)的止痛效果 作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸汗腺過量分泌，多汗腺過量分泌，多汗癥，多涎癥汗癥，多涎癥藥理作用藥理作用對副交感神經(jīng)元的作用對副交感神經(jīng)元的作用正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維收縮肌肉纖維收縮突觸間隙突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體神經(jīng)終點(diǎn)神經(jīng)終點(diǎn)SNARE蛋白蛋白突觸囊泡蛋白突觸囊泡蛋白 突觸融合蛋白突觸融合蛋白 突觸相關(guān)蛋白突觸

9、相關(guān)蛋白 突觸囊泡突觸囊泡SNARE 蛋白蛋白形成復(fù)合體形成復(fù)合體突觸融合突觸融合復(fù)合體復(fù)合體囊泡和終板囊泡和終板膜融合膜融合神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維癱瘓肌肉纖維癱瘓肉毒素肉毒素輕鏈水解特異輕鏈水解特異SNARE蛋白蛋白輕鏈輕鏈SNARE 復(fù)合復(fù)合體不能形成體不能形成膜沒有膜沒有融合融合神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放不能釋放肉毒素以肉毒素以胞飲方胞飲方式進(jìn)入式進(jìn)入重鏈重鏈B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型尚有其它作用機(jī)理尚有其它作用機(jī)理 如疼痛如疼痛主要步驟：結(jié)合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親

10、和結(jié)合攝入（Internalization)：毒素通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。阻斷 （Blocking)A型肉毒素通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。神經(jīng)芽生 (Sprouting)充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作

11、用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)再生“芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。顱神經(jīng) 骶神經(jīng) 胸腰神經(jīng) 節(jié)前節(jié)前 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié) 節(jié)后節(jié)后CNS副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)軀體運(yùn)動神經(jīng)軀體運(yùn)動神經(jīng)AchAchAchAchAchAchAchNM交感神經(jīng)交感神經(jīng)NE NNNNAchMDNEpiAch膽堿能性神經(jīng)：運(yùn)動神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin 對疼

12、痛的作用GlutameatcGRPSubstance P軀體運(yùn)動神經(jīng)元軀體運(yùn)動神經(jīng)元 -梭外肌-收縮減少 梭內(nèi)肌-傳入信號減弱 內(nèi)臟運(yùn)動內(nèi)臟運(yùn)動神神經(jīng)經(jīng)元元- -內(nèi)臟平滑肌收縮減少內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少腺體分泌減少痛覺感受器痛覺感受器肉肉毒毒毒毒素阻素阻滯滯位點(diǎn)位點(diǎn)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥失失馳馳緩緩癥癥多汗多汗癥癥*偏頭偏頭痛痛斜斜視視*痙痙攣攣性性斜斜頸頸*腦癱腦癱眼眼瞼瞼痙痙攣攣*神神經(jīng)經(jīng)肌肌肉肉自自主主神神經(jīng)經(jīng)感感覺覺神神經(jīng)經(jīng)美容美容*膀胱膀胱臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病（如重肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾?。ㄈ缰匕Y肌無力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正

13、使用氨癥肌無力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用：成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用： 1 1、注射肌群攣縮嚴(yán)重者，使用無效。、注射肌群攣縮嚴(yán)重者，使用無效。 2 2、合并使用抗凝藥物進(jìn)行深部肌肉注射時要慎重。、合并使用抗凝藥物進(jìn)行深部肌肉注射時要慎重。禁忌癥禁忌癥臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 肉毒中毒: 肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性全身性的反應(yīng) 保妥適是高度純化的肉毒素局部局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上 如劑量合適,很少彌散到其它肌肉 治療劑量與中毒劑量相差很遠(yuǎn) 皺眉紋標(biāo)準(zhǔn)劑量： 20U致死劑量致

14、死劑量 (70kg 人人)靜脈注射靜脈注射 3,000 單位單位要導(dǎo)致死亡要導(dǎo)致死亡,需需靜脈靜脈注射注射30瓶以上保妥適瓶以上保妥適 每瓶保妥適每瓶保妥適 只含只含100單位單位純化的肉毒素純化的肉毒素每瓶保妥適含蛋白每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間 注射部位：注射點(diǎn)盡量接近運(yùn)動終板，以神經(jīng)肌肉接頭的分布為依據(jù)。 藥效持續(xù)時間：治療效果一般在2-3天或更長時間后出現(xiàn)，2-6周到高峰，一般可維持2-6個月，功能性活動和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電

15、刺激，能延長療效持續(xù)時間。 原則上3個月內(nèi)避免重復(fù)注射，治療總次數(shù)限定為3-4次。目前有關(guān)重復(fù)注射的經(jīng)驗很少。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過性，全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過性，輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數(shù)報道。輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數(shù)報道。腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應(yīng)有全身皮膚瘙腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應(yīng)有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。癢、紅斑、視力模糊、畏光。局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，暫時性的功

16、能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）暫時性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最常發(fā)生在注射后常發(fā)生在注射后2-42-4周。周。相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前沒發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過不代表以后還發(fā)沒發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過不代表以后還發(fā)生。生。不良反應(yīng)不良反應(yīng)注射前準(zhǔn)備注射前準(zhǔn)備 臨床評估 靶肌肉選擇 患者的準(zhǔn)備 知情同意書臨床評估 臨床信息詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實驗室檢查、有關(guān)病史等。 關(guān)節(jié)活動范圍測量被動和動

17、態(tài)關(guān)節(jié)活動范圍檢查。 肌力評價抗重力分級法 肌肉過度活動的評價改良Ashworth分級 痙攣性疼痛的評價VAS法 選擇性運(yùn)動控制的評價Fugl-Meyer評分 步態(tài)分析錄像、步態(tài)分析儀 肌電圖檢查針肌電圖和表面肌電圖靶肌肉選擇靶肌肉選擇只有當(dāng)運(yùn)動能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達(dá)到一定程度時，才需要進(jìn)行以降低肌張力為目的的治療。從功能恢復(fù)角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機(jī)，從而恢復(fù)有益的功能活動?；颊叩臏?zhǔn)備患者的準(zhǔn)備 讓患者對肉毒素有一定的正確認(rèn)識，了解其性質(zhì)、作用、哪些潛在受益和不良反應(yīng)，可能達(dá)到的效果，克服恐懼心理和片面認(rèn)識。 治療前，要與患者及家屬討論治療目標(biāo)和預(yù)期效果，

18、并達(dá)成一致。充分溝通，使其對治療目標(biāo)有客觀和現(xiàn)實的認(rèn)識，預(yù)期的功能性目標(biāo)切實可行。 要注射哪些肌肉，注射幾次，國產(chǎn)藥還是進(jìn)口藥，藥物總劑量、費(fèi)用，醫(yī)保還是自費(fèi)，注射后的康復(fù)治療及其重要性均要充分說明 在充分溝通的前提下，與患者簽署知情同意書，此外，還要考慮相應(yīng)的倫理問題。知情同意書知情同意書 肉毒素術(shù)前知情同意書.doc藥品準(zhǔn)備藥品準(zhǔn)備 藥品的配制 稀釋濃度 保存 注射記錄藥品的配制藥品的配制以保妥適為例以保妥適為例包裝規(guī)格：包裝規(guī)格：1支支/盒盒容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的10ml容量的容量的I型無色玻璃瓶。型無色玻璃瓶。小瓶的標(biāo)簽上印有小瓶的標(biāo)簽上印有“Alle

19、rgan”字樣的全息字樣的全息膠皮膠皮,上有平行的彩虹條文上有平行的彩虹條文為了能看到全息圖片為了能看到全息圖片,需要在臺燈或熒光燈下需要在臺燈或熒光燈下前后旋轉(zhuǎn)小瓶前后旋轉(zhuǎn)小瓶在生長日期在生長日期/批號地方?jīng)]有全息圖片批號地方?jīng)]有全息圖片配制步驟配制步驟: 1 最好在塑料布上進(jìn)行配制，以防止液體的外濺。 選用21Gauge（ 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液)配制步驟配制步驟: 2 以45的角度將針插入保妥適瓶內(nèi)，瓶內(nèi)真空會將生理鹽水自動吸入,為避免產(chǎn)生過多泡沫,請稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進(jìn)入。這

20、一過程能檢驗瓶內(nèi)是否真空，若為非真空則棄用。配制步驟配制步驟: 3 將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進(jìn)入瓶內(nèi)，中和負(fù)壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動瓶子。配制步驟配制步驟: 4 用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉(zhuǎn)。配制步驟配制步驟: 5 將用于配制的21Gauge( 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（ 0.305mm）針頭；如需肌電圖引導(dǎo)定位，使用涂有特氟隆的針頭.稀釋濃度稀釋濃度配制好的溶液應(yīng)是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無雜質(zhì)，本品

21、只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。保存保存 FDA推薦：常溫下，應(yīng)在稀釋后4小時內(nèi)完成注射，否則應(yīng)處理掉。 未開封的保妥適應(yīng)保存在2 8的環(huán)境中，而衡力應(yīng)在-5-20以下冰箱中避光保存。注射記錄注射記錄 應(yīng)包括治療目標(biāo)、功能評定：包括與目標(biāo)相對應(yīng)的治療效果測評指標(biāo)的基線值、對目標(biāo)達(dá)成情況和重復(fù)測定值及其評價；肉毒毒素的商標(biāo)名、劑量、稀釋情況已經(jīng)注射的靶肌肉；后續(xù)治療計劃和不良反應(yīng)；用藥者滿意度問卷調(diào)查等。 沈嘉毅2012.9.6肉毒素方案.doc定位技術(shù)定位技術(shù) 徒手定位注射法 電刺激定位注射法 肌電圖引導(dǎo)的定位注射法 超聲引導(dǎo)的定位注射法 超聲加電刺激定位引導(dǎo)注射法徒手定位注射法徒手定位注射法電刺激定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導(dǎo)的定位注射法肌電圖引導(dǎo)的定位注射法超聲引導(dǎo)的定位注射法超聲引導(dǎo)的定位注射法超定位引導(dǎo)注射法聲加電刺激超定位引導(dǎo)注射法聲加電刺激注意問題注意問題 最佳注射部位理論上為運(yùn)動終板，但由于肉毒毒素的“彌散性”，不必要過