1、會計學(xué)1多發(fā)性骨髓瘤治療進展多發(fā)性骨髓瘤治療進展發(fā)病情況發(fā)病情況Phekoo, et al. BJH, 2004, 127: 299-304. 第1頁/共63頁診診 斷斷(2008年NCCN) 孤立性漿細(xì)胞瘤孤立性漿細(xì)胞瘤H&PCBC，分類，血小板計數(shù)LDH血鈣、血白蛋白b2微球蛋白C反應(yīng)蛋白免疫球蛋白定量24小時尿總蛋白SPEP和免疫固定電泳24小時UPEP和免疫固定電泳骨掃描骨髓活檢細(xì)胞遺傳學(xué)檢測FISHMRI：可疑的脊柱：可疑的脊柱壓迫壓迫MRI：骨孤立性漿：骨孤立性漿細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤CT：骨骼外漿細(xì)胞：骨骼外漿細(xì)胞瘤的評估瘤的評估PET/CT：骨漿細(xì)胞：骨漿細(xì)胞瘤瘤組織活檢：診斷孤組織活檢

2、：診斷孤立的骨骼內(nèi)立的骨骼內(nèi)/外漿細(xì)外漿細(xì)胞瘤胞瘤骨髓免疫組化骨髓免疫組化骨流式細(xì)胞計量骨流式細(xì)胞計量漿細(xì)胞標(biāo)記漿細(xì)胞標(biāo)記骨髓染色和淀粉蛋骨髓染色和淀粉蛋白的熒光抗體試驗白的熒光抗體試驗血清游離輕鏈檢測血清游離輕鏈檢測血粘度檢測血粘度檢測HLA分類分類輔助檢查輔助檢查常規(guī)檢查常規(guī)檢查 冒煙型（非癥狀型）冒煙型（非癥狀型）或或 I 期骨髓瘤期骨髓瘤 活動性（癥狀型）活動性（癥狀型） II期期 / III 期骨髓瘤期骨髓瘤第2頁/共63頁分期分期M白蛋白白蛋白N總生存期總生存期(mos)I3.53.5240162II3.53.5 -5.53.5 或327844III5.5277029Greipp,

3、 PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.第3頁/共63頁1Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.第4頁/共63頁b b2微球蛋白、微球蛋白、CRP與預(yù)后與預(yù)后第5頁/共63頁Chromosome 14 paint in orange4p16.3 cosmid in green第6頁/共63頁平均生存時間平均生存時間基因缺失基因缺失第7頁/共63頁第8頁/共63頁第9頁/共63頁Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR e

4、t al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041; McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822 第10頁/共63頁復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 療效短暫療效短暫 生存期生存期 1-3

5、年年診斷診斷 生存期生存期 3-5 年年 生存期生存期 65歲歲 + 新型藥物新型藥物 治療目標(biāo)：治療目標(biāo)：CR SCT 作為鞏固治療的手段作為鞏固治療的手段 + 新型藥物新型藥物 治療目標(biāo)：治療目標(biāo)：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列為一線治療用藥初發(fā)誘導(dǎo)治療初發(fā)誘導(dǎo)治療 + 新型藥物新型藥物第13頁/共63頁MM誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)方案新增加美國2008年NCCN指南第14頁/共63頁MM誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)方案新增加新增加新增加新增加美國2008年NCCN指南第15頁/共63頁 MPMPT ORR(CR+PR)60%76% CR2.4%15.5% nCR+VGPR9.6%20.9% OS6

6、4%80%美國2008年NCCNPalumbo A,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.第16頁/共63頁美國2008年NCCN VAD DVD OR41%44.3% CR0%3.1% MR15.8%15.5% PR25.3%25.8% 未評估未評估10.5%14.4%Rifkin RM, et al. Cancer 2006;106:845-848.第17頁/共63頁D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4%美國FDA第18頁/共63頁 ORR 91% CR 6% PR 85% VGPR+nCR 32%Rajkumar SV,et al.Blood,

7、2004,104:981. 第19頁/共63頁北美研究北美研究* MM-099歐洲研究歐洲研究# MM-010DexP-value ORR 59% 59%22%0.001 CR 13% 17%&2% TTP 11.1m 11.3m50.001 OS 29.6m -20m0.03*Wber DM,et al.J Clin Ocol.2006;24:427. Dimopolos MA,et al.Blood.2005;106:6a.&:CR+nCR第20頁/共63頁第21頁/共63頁隨隨機機分分組組VMP第第1-4療程療程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: 第第1,4,8,11,22,2

8、5,29,32天天馬法蘭馬法蘭 9 mg/m2 和強的松和強的松60 mg/m2 第第1-4天天第第5-9療程療程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV:第第1,8,22,29天天馬法蘭馬法蘭 9 mg/m2 和強的松和強的松60 mg/m2 第第1-4天天兩組均為兩組均為9 x 6周一個療程周一個療程 (54 周，約周，約1年年)MP第第1-9療程療程馬法蘭馬法蘭 9 mg/m2 和強的松和強的松60 mg/m2第第 1-4天天 VISTA 研究報告萬珂聯(lián)合萬珂聯(lián)合MP方案在方案在MM誘導(dǎo)治療中的研究誘導(dǎo)治療中的研究第22頁/共63頁 VMP;N=336 MP; N=331p-value

9、ORR(CR+PR) 82%50%0.001CR (IF-)35%5%1 prior linen = 200 TTP (m)7.04.9 CR (%) 10%*7% CR + PR (%) 51%37% DOR (m)8.17.8 1-yr OS89%73%DOR: duration of response第29頁/共63頁1009080706050403020100Patients (%)036912151821242730333639MonthsVELCADE 1 prior therapy, n=132, 32% events occurredVELCADE 1 prior therap

10、y, n=200, 48% events occurredMedian survival not reached at 35 monthsVelcade 1 prior therapyMedian survival = 23 monthsVelcade 1 prior therapyPaul G. Richardson et al.Blood.2007;110:10.同三線治療相比較，萬珂二線治療具有更長的生存同三線治療相比較，萬珂二線治療具有更長的生存第30頁/共63頁 硼替佐米 硼替佐米+楷萊 TTP (m)6.59.3 ORR (%) 4452 CR + nCR (%) 1317 DOR

11、 (m)7.010.2Harousseau JL,et al.J Clin Oncol.2007;25:441s.萬珂聯(lián)合楷萊治療復(fù)發(fā)萬珂聯(lián)合楷萊治療復(fù)發(fā)MM已于已于2007年年5月獲月獲FDA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。第31頁/共63頁第32頁/共63頁第33頁/共63頁CRnCRPRMRSD第二次第二次ASCTNSCTA1 組：組：VAD 28天一個療天一個療 程，程，4個療程個療程A2 組：組：VAD 28天一個療天一個療 程，程，4個療程；個療程； DCEP兩個兩個28天的療程天的療程B1 組：組：VEL+DEX 21天一天一 個療程，個療程，4個療程個療程B2 組：組：VEL/DEX 21天一天一

12、 個療程，個療程，4個療程；個療程； DCEP兩個兩個28天的療程天的療程 ASCTHarousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新藥在新藥在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用對對2 微球蛋白和微球蛋白和13號染色體異常進行分層分析號染色體異常進行分層分析第34頁/共63頁 VAD Vel/DexP.Value CR 3% 10%0.004 CR/nCR 8% 19%0.0004 VGPR 19% 47%0.0001 PR 66% 83%0.0001Harousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新藥在新藥

13、在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用第35頁/共63頁VAD Vel/Dex P.Value Del 13 (by FISH) 缺缺 失失20%(n=103)55%(n=101)0.0001 正常核型正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)3.0mg/L / Del 13 22%(n=65)52%(n=63)0.0003Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.b b2-M and Del 13 對誘導(dǎo)治療的影響對誘導(dǎo)治療的影響 ( VGPR)IFM 2005-01 III臨床試驗臨床試驗(誘導(dǎo)誘導(dǎo)) 新藥在新藥在ASCTAS

14、CT中的應(yīng)用中的應(yīng)用第36頁/共63頁VAD Vel/Dex P.Value ISS 1(n=97)(n=102)CR/nCR12%24% 0.029 VGPR25%50% 0.0002ISS 2(n=82)(n=81)CR/nCR7%20%0.028VGPR17%47%0.0001ISS 3(n=54)(n=52)CR/nCR2%12%0.047VGPR11%40%0.0005ISS分期對誘導(dǎo)治療的影響分期對誘導(dǎo)治療的影響IFM 2005-01 III臨床試驗臨床試驗(誘導(dǎo)誘導(dǎo)) 新藥在新藥在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用Harousseau JL, et al. ASCO 2008, a

15、bstract # 8505.第37頁/共63頁VAD n=185 (84%)Vel/Dexn=197 (88%)P.Value CR11%21%0.0051 CR/nCR28%40%0.01 VGPR52%72%0.0001 PR94%95%NSVADn=87 (47%)Vel/Dexn=55 (28%) CR/nCR9%7% VGPR24%36%第一次第一次 ASCT效果效果第二次第二次 ASCT效果效果IFM 2005-01 III臨床試驗臨床試驗(移植移植) 新藥在新藥在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract

16、# 8505.第38頁/共63頁Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 與與VAD相比相比, Vel/Dex能夠顯著提高誘導(dǎo)能夠顯著提高誘導(dǎo)反應(yīng)率反應(yīng)率, Vel-Dex在所有預(yù)后因素組中療在所有預(yù)后因素組中療效均優(yōu)于效均優(yōu)于VAD方案方案. Vel/Dex 誘導(dǎo)治療后反應(yīng)比較好的病例誘導(dǎo)治療后反應(yīng)比較好的病例在接受在接受ASCT后顯示出顯著高的緩解率后顯示出顯著高的緩解率. 總總 結(jié)結(jié)IFM 2005-01 III臨床試驗臨床試驗 新藥在新藥在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用第39頁/共63頁Niesvizky et al. ASCO

17、 2008, abstract # 8587一項開放性研究一項開放性研究: 使移植前達到最大程度緩解使移植前達到最大程度緩解, 動員和采集干細(xì)胞動員和采集干細(xì)胞第40頁/共63頁馬法蘭馬法蘭 200mg/m2萬珂萬珂+馬法蘭用于馬法蘭用于ASCT預(yù)處理的研究預(yù)處理的研究緩解率緩解率(n=35)(n=35) CR=31% CR=31% ，VGPR=46%VGPR=46% CRCR+ +VGPR=77%VGPR=77%( (歷史對照歷史對照: :常規(guī)常規(guī)HDMHDM預(yù)處理，預(yù)處理， ASCT ASCT后的后的CR+VGPR=40CR+VGPR=4050%)50%)Rousselet al. Hem

18、atology 2006;91(suppl .1). 新藥在新藥在ASCTASCT中的應(yīng)用中的應(yīng)用-6+7+4+10-2-3+萬珂萬珂 1.0mg/m2第41頁/共63頁第42頁/共63頁717168686363606010%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%溶骨性破壞溶骨性破壞骨痛骨痛骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松病理性骨折病理性骨折第43頁/共63頁骨髓瘤細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞腫瘤壞死因子IL-1， IL-6趨化因子等過度增加破骨細(xì)胞過度增加破骨細(xì)胞活性活性溶溶 骨骨死死 亡亡雙膦酸鹽雙膦酸鹽第44頁/共63頁P = 0.064536例初治的MM患者隨機接

19、受固令或安慰劑治療McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325第45頁/共63頁p = 0.036 p = 0.012McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325第46頁/共63頁p 0.05p 0.025McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325第47頁/共63頁無骨相關(guān)時間發(fā)生率60病人口服固令4年以上，服用時間長，骨相關(guān)事件發(fā)生的改善更加明顯McCloskey EV. et al. Br J

20、 Haematol 1998; 100: 317 - 325第48頁/共63頁在早期無骨折骨髓瘤病人中，接受固令治療的中位生存期為59個月明顯優(yōu)于安慰劑組的37個月McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 325，2001 updated第49頁/共63頁在使用唑來膦酸鹽的4.7個月中，腎功能下降（平均血清肌酐濃度增加一倍），停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-289.血清肌酐濃度第50頁/共63頁第51頁/共63頁第52頁/共63頁第53頁/共63頁

21、第54頁/共63頁Chromosome 14 paint in orange4p16.3 cosmid in green第55頁/共63頁Chromosome 14 paint in orange4p16.3 cosmid in green第56頁/共63頁D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4%美國FDA第57頁/共63頁D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4%美國FDA第58頁/共63頁VAD Vel/Dex P.Value Del 13 (by FISH) 缺缺 失失20%(n=103)55%(n=101)0.0001 正常核型正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)3.0mg/L / Del 13 22%(n=65)