1、污染預(yù)防CNGZ-998 污染預(yù)防 Version2.0LCMC-QA / 2010.04.30目的 本SOP描述了污染的潛在危險及預(yù)防污染的程序 某些物質(zhì)（如青霉素，-內(nèi)酰胺，頭孢菌素，激素/類固醇類，細(xì)胞抑制類）產(chǎn)品的生產(chǎn)要求有專用的生產(chǎn)區(qū)。這類項目只有在具備合適的生產(chǎn)區(qū)域時才能被批準(zhǔn)范圍 適用于廣州南沙龍沙有限公司LCMC 業(yè)務(wù)單元藥品、殺蟲劑及相應(yīng)中間體的生產(chǎn)。 本規(guī)程不適用于對設(shè)施有特殊要求的高活性及高毒性物質(zhì)的生產(chǎn)。定義工廠類型 A：批準(zhǔn)用于制造API 的工廠 F：批準(zhǔn)用于制造最終中間體，及API 的工廠 I：批準(zhǔn)用于制造中間體，最終中間體及API 的工廠FSI（設(shè)施隔離程度） 用

2、數(shù)字定義隔離級別定義DSP “Downstream Processing”的縮寫，意思為下游工序：產(chǎn)品合成后的分離和精制工序。污染物 產(chǎn)品中的污染物，指外來污染物，即不是原輔料中引入，也不是反應(yīng)中產(chǎn)生的。定義關(guān)鍵物質(zhì) ICH Q7 4.40 與4.41 節(jié)提及的特別關(guān)鍵的為防止污染及潛在污染需要使用專用生產(chǎn)區(qū)的物質(zhì)。 4.40 在高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭孢菌素類的生產(chǎn)中，應(yīng)當(dāng)使用專用的生產(chǎn)區(qū)，包括設(shè)施、空氣處理設(shè)備和/或工藝設(shè)備。 4.41 當(dāng)涉及具有感染性、高藥理活性或毒性的物料時（如，激素類或抗腫瘤類），也應(yīng)當(dāng)考慮專用的生產(chǎn)區(qū)，除非已建立并維持一套經(jīng)驗證的滅活和/或清洗程序。 定義單元類

3、別 可以用同樣方法進行清潔的一類設(shè)備。NOEL “No Observable Effect Level”的縮寫，意思是無可見影響的量。查證 檢查某一過程結(jié)果或效果的正確性（與驗證的區(qū)別是沒有計劃或方案）職責(zé)所有員工： 執(zhí)行所有的預(yù)防污染的措施。 廠房、倉庫和設(shè)備等的日常清潔職責(zé)車間負(fù)責(zé)人： 負(fù)責(zé)管理車間的清潔。 負(fù)責(zé)提供適宜的和潔凈的工作服（保護性服裝）。 根據(jù)相關(guān)SOP 計算清潔限度值，并按照清潔SOP 清潔設(shè)備至符合要求。 負(fù)責(zé)根據(jù)驗證主計劃執(zhí)行清潔驗證。職責(zé)QA ： 放行GMP 設(shè)備的相關(guān)清潔文件。 根據(jù)清潔驗證主計劃，跟進清潔驗證。 評估客戶關(guān)于清潔標(biāo)準(zhǔn)的要求。 生產(chǎn)新產(chǎn)品前，評估該產(chǎn)

4、品是否屬于ICH Q7 4.40 與4.41節(jié)所定義的關(guān)鍵物質(zhì)，如果是，決定該產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域。職責(zé)生產(chǎn)計劃部門： 制定生產(chǎn)計劃。 按照本規(guī)程的要求，在制定生產(chǎn)計劃時，作必要的生產(chǎn)結(jié)構(gòu)安排，確保連續(xù)生產(chǎn)和幾個產(chǎn)品同步生產(chǎn)時污染的預(yù)防。 確保沒有使用GMP 設(shè)備生產(chǎn)殺蟲劑的活性成分。 確保GMP 產(chǎn)品使用適當(dāng)?shù)摹⒁淹ㄟ^放行的設(shè)備來生產(chǎn)。 確保關(guān)鍵物質(zhì)的生產(chǎn)在獨立生產(chǎn)線上，只使用經(jīng)批準(zhǔn)的適當(dāng)設(shè)備。職責(zé)市場和銷售部門/ 產(chǎn)品經(jīng)理： 如果易產(chǎn)生交叉污染的產(chǎn)品必須安排在相同設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)或與其他產(chǎn)品同步生產(chǎn)，市場和銷售部門負(fù)責(zé)與客戶聯(lián)系。 QA 沒有放行工廠來制造關(guān)鍵物質(zhì)時，不能與客戶簽訂任何制造這類關(guān)鍵物

5、質(zhì)的合同。職責(zé)工程部 負(fù)責(zé)新設(shè)備安裝完成后通知生產(chǎn)及清洗小組。流程圖: 流程圖: ICH Q7的要求 4.43 劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動（包括稱重、研磨或包裝）都不應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備。這類劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲存都應(yīng)當(dāng)與原料藥分開。 因此南沙LCMC現(xiàn)有的生產(chǎn)線都不適合去生產(chǎn)除草劑和殺蟲劑。生產(chǎn)計劃部門生產(chǎn)計劃的制定 對于關(guān)鍵物質(zhì)，銷售與市場部/產(chǎn)品經(jīng)理在與客戶簽訂買賣合同前應(yīng)確保有適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)線來生產(chǎn)這類產(chǎn)品。以下類別的物質(zhì)都應(yīng)調(diào)整為關(guān)鍵的或潛在關(guān)鍵的：青霉素青霉素（關(guān)鍵的，法規(guī)要求必須在獨立的廠房內(nèi)生產(chǎn)）頭孢菌素頭孢菌素（關(guān)鍵的，ICH要求在指

6、定的生產(chǎn)區(qū)使用獨立的HVAC系統(tǒng)）-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺（與頭孢菌素要求一樣）細(xì)胞毒素及抑制細(xì)胞物質(zhì)細(xì)胞毒素及抑制細(xì)胞物質(zhì)類固醇及激素類物質(zhì)類固醇及激素類物質(zhì)過敏性物質(zhì)過敏性物質(zhì)生產(chǎn)計劃部門生產(chǎn)計劃的制定 必須作必要的產(chǎn)品生產(chǎn)次序安排，以避免或減少在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)或幾個產(chǎn)品同步生產(chǎn)。生產(chǎn)的安排必須考慮以上兩種情況的禁止或非預(yù)期情況。在實驗室進行小試，污染能夠得到控制，則不需考慮。 另外，設(shè)備要根據(jù)類型來使用，GMP 產(chǎn)品必須使用GMP 設(shè)備進行生產(chǎn)。非GMP 相關(guān)的中間產(chǎn)品則沒有限制。生產(chǎn)計劃部門連續(xù)生產(chǎn) 如果所用設(shè)備不是設(shè)計用來生產(chǎn)高活性或高毒性物料，且該設(shè)備不易清潔，生產(chǎn)計劃中應(yīng)當(dāng)避免安排清潔限

7、度在1mg/kg 以下的生產(chǎn)次序。這種情況下，必須盡可能地尋找方法清除殘留的物料，該方法需在實驗室小試條件下和大生產(chǎn)清潔條件下驗證。且必須注明，后者是前者的放大。特別要考慮的是，由于清潔溶劑可能很難到達(dá)設(shè)備的某些部位，檢測到的污染物的濃度相對于實際情況會偏低。生產(chǎn)計劃部門連續(xù)生產(chǎn) 如果生產(chǎn)除草劑之后生產(chǎn)活性殺蟲成分，應(yīng)盡早進行確認(rèn)。作用于農(nóng)作物的測試應(yīng)根據(jù)其生長周期按照季節(jié)性進行，這樣的全面研究至少需要提前1 年時間。如果只有不到半年的時間，且溫室測試也不可能完成，這種情況下供應(yīng)商提供的資料應(yīng)包括大量可導(dǎo)致低濃度清洗的安全因素，同時應(yīng)降低批準(zhǔn)幾率同時生產(chǎn)時設(shè)備的隔離要求操作風(fēng)險等級說明處理暴露

8、的固體活性或毒性物料，或在有泄露的設(shè)備進行磨粉或制粒等操作。高不可避免地會產(chǎn)生粉塵，因而操作員工會受到嚴(yán)重的污染，并攜帶粉塵傳播。處理或添加暴露的液體活性物料或有毒物料。中同樣會導(dǎo)致嚴(yán)重的污染，但是可能性較小，因為液體操作過程中不易產(chǎn)生大量的粉塵。在正壓潔凈室內(nèi)處理固體活性物質(zhì)中不可避免地會產(chǎn)生粉塵，但不會直接擴散至潔凈室外，必須采取相應(yīng)措施使粉塵通過人員擴散至室外的風(fēng)險降至最低。在不是始終完全封閉的系統(tǒng)中合成活性物質(zhì)或有毒物質(zhì)。中大多數(shù)物料并非活性物質(zhì)，開放性的操作較少，物料一般為反應(yīng)液，不涉及固體。液體投料（包括液體活性物質(zhì)和有毒物質(zhì)）低液體物料，不會產(chǎn)生粉塵，通常也不會濺起液滴（用浸沒管

9、或類似工具可以預(yù)防）。合成低活性或低毒性中間體產(chǎn)品和DSP低非活性物質(zhì)，開放性的操作較少，污染風(fēng)險較小。貼簽/搬運低非敞口容器。污染風(fēng)險等級：污染風(fēng)險等級：同時生產(chǎn)時設(shè)備的隔離要求清潔限度（根據(jù)MAC-plan）* 風(fēng)險等級高中低小于1mg/L 4321-10 mg/L 32210-30 1mg/L 211大于30 1mg/L 111設(shè)施隔離程度要求：設(shè)施隔離程度要求：* 確定每一產(chǎn)品在其他產(chǎn)品中作為污染物的最低清潔限度要求，同時考慮兩個限度之間的低值 同時生產(chǎn)時設(shè)備的隔離要求設(shè)施隔離程度描述設(shè)施隔離程度描述 ：隔離程度類別隔離程度類別描述描述1劃分：通過標(biāo)記隔離需部分暴露操作的設(shè)備（如屬于不

10、同生產(chǎn)線的設(shè)備可以安裝在廠房的同一位置） 2密閉系統(tǒng)：生產(chǎn)線在密閉條件下連續(xù)運轉(zhuǎn)。分裝干燥的固體物料在獨立的貨架上操作。 3單獨的：設(shè)備在密閉條件下運轉(zhuǎn)，同時位于廠房的獨立區(qū)域。設(shè)備部分操作在暴露環(huán)境下進行，干燥固體物料的投料或分裝在廠房的獨立區(qū)域或在與外界有壓差的房間進行。 4獨立的廠房或有效隔離的廠房的一部分：設(shè)備的關(guān)鍵部分在獨立的廠房。如果設(shè)備位于廠房中的獨立區(qū)域，應(yīng)通過通風(fēng)系統(tǒng)控制以避免交叉污染，同時廢氣排放應(yīng)經(jīng)過過濾處理。 如果隔離程度不超過如果隔離程度不超過1類且低于要求，可考慮通過提供相應(yīng)的組織管理或其他方式來類且低于要求，可考慮通過提供相應(yīng)的組織管理或其他方式來彌補缺少的隔離程

11、度。這種情況如果涉及到彌補缺少的隔離程度。這種情況如果涉及到GMP產(chǎn)品，必須要得到產(chǎn)品，必須要得到QA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。新設(shè)備或租用設(shè)備的首次使用對于新設(shè)備，必須清除一些未知的污染物，安裝后需考慮以下的污染： 金屬屑 氧化產(chǎn)物 灰塵 潤滑劑/油 水 遺留的螺絲，焊渣等（使用惰性氣體焊接時留下）新設(shè)備或租用設(shè)備的首次使用考慮到上述的種種情況，使用如下清潔程序： 用堿性溶液清洗（如，1-5%NaOH） 用水清洗 用酸性溶液清洗并鈍化設(shè)備：1-5%磷酸，鹽酸（非鋼鐵材質(zhì)），醋酸等，用硝酸鈍化 用水清洗 如果沒有用氧化性酸清洗，則用過氧化氫（1-5%）清洗 用中性溶液清洗，用去離子水、純化水或注射用水配制

12、用脂溶性溶劑清洗（如，甲醇/丙酮） 用潔凈氮氣（經(jīng)過濾）吹掃至干新設(shè)備或租用設(shè)備的首次使用 清潔后目視檢查設(shè)備，合格后才能放行。淋洗液應(yīng)目視檢查（包括顏色、微粒、金屬屑及其他雜物），最終淋洗液應(yīng)經(jīng)過檢測（如：溶劑蒸發(fā)殘渣或最后一道淋洗液為水時的TOC測定）。QA應(yīng)檢查清潔執(zhí)行情況并放行已清潔設(shè)備。 制定清潔程序時，必須考慮設(shè)備的材質(zhì)，設(shè)備的用途及其安裝地點是否在防爆區(qū)內(nèi)。任何偏離上述程序的偏差均應(yīng)進行書面評估（產(chǎn)生偏差的原因，在偏差產(chǎn)生的情況下如何保證潔凈程度） 只要容器與產(chǎn)品接觸表面小于產(chǎn)品在制造過程中與設(shè)備接觸總面積，容易目視檢查的新容器（如桶，集裝箱）可不按照新設(shè)備要求進行清潔。 已清潔

13、設(shè)備在長時間放置后的清潔 已清潔設(shè)備有兩種基本污染來源： 外來微粒或物質(zhì)通過連接管道或開口部分進入（灰塵，雜物等） 微生物的滋生（如細(xì)菌、真菌、酵母菌等），潮濕的設(shè)備特別容易被微生物污染。已清潔設(shè)備在長時間放置后的清潔 存于倉庫的設(shè)備存于倉庫的設(shè)備安裝在車間的設(shè)備安裝在車間的設(shè)備干燥干燥潮濕設(shè)備（生物負(fù)荷潮濕設(shè)備（生物負(fù)荷非關(guān)鍵）非關(guān)鍵）潮濕設(shè)備（生物負(fù)荷是關(guān)鍵）潮濕設(shè)備（生物負(fù)荷是關(guān)鍵）保存狀態(tài)用塑料袋封存或用蓋子蓋住所有的開口與產(chǎn)品接觸的部位不與室內(nèi)空氣接觸。密閉。與產(chǎn)品接觸的部位不與室內(nèi)空氣接觸。密閉。與產(chǎn)品接觸的部位不與室內(nèi)空氣接觸。密閉。可放置時間可以放置至任何時間。一年。一個月。2

14、4小時。使用前處理建議目視檢查。如果有必要則進行沖洗或清潔超過一個月：建議目視檢查（軸封處潤滑劑泄漏可能污染設(shè)備）。超過一年：至少要沖洗和目視檢查。超過一個月：目視檢查并根據(jù)檢查的結(jié)果決定是否需進行沖洗或清潔。超過24小時：再次清潔。已清潔設(shè)備在長時間放置后須采取的措施：已清潔設(shè)備在長時間放置后須采取的措施：必須記錄檢查的結(jié)果，如記錄在清潔風(fēng)險分析或清潔檢查表中必須記錄檢查的結(jié)果，如記錄在清潔風(fēng)險分析或清潔檢查表中 混批/混合 不允許將受污染產(chǎn)品與未受污染的產(chǎn)品混合（必須將污染物清除，不允許通過混合來稀釋污染物） 混合合格的產(chǎn)品，必須保證所混合的各批產(chǎn)品均能追溯，在生產(chǎn)記錄中必須記錄所混合的各

15、批產(chǎn)品的批號和數(shù)量。 投料口很關(guān)鍵，存在潛在的污染風(fēng)險。所以投料口應(yīng)當(dāng)和原料或輔料的投料口一樣，選擇較為安全的能夠預(yù)防污染的位置。必須保證所選擇的混合方式能保證所混合產(chǎn)品的均一性。 GMP產(chǎn)品，請參考產(chǎn)品，請參考SOP：CNGZ-1010 “返工，重新加工，回收和混批返工，重新加工，回收和混批” 返工和重新加工 受污染或不合格的產(chǎn)品的重新加工程序必須經(jīng)過實驗室確認(rèn)，即使是非GMP產(chǎn)品也一樣。另外，該程序必須保證重新處理產(chǎn)品的均一性和可行性。特別要注意的是，需謹(jǐn)慎確定產(chǎn)品中污染物的限度。相對于工藝固有的雜質(zhì)、不可避免的副產(chǎn)品，可避免的污染物的限度必須更嚴(yán)格。返工和重新加工 重新加工操作應(yīng)當(dāng)盡快進

16、行。如果用于重新加工的設(shè)備也用于生產(chǎn)正常批次的產(chǎn)品，為了避免污染下批產(chǎn)品，重新加工通常在該次生產(chǎn)（campaign）結(jié)束后進行。這也避免了對接觸了受污染批次的設(shè)備進行中級清洗。 返工可以在正常生產(chǎn)（campaign）中進行。如果沒有工藝之外的雜質(zhì)產(chǎn)生，沒有必要進行清潔。返工和重新加工 重新加工和返工的批記錄必須包括所處理物料的批號和數(shù)量。 申請?zhí)厥夥判械奈锪戏判斜淼膹?fù)印件必須附到生產(chǎn)批記錄上。 重新處理后的產(chǎn)品必須在LIMS的QA備注中標(biāo)記（由#批物料返工而來，由#批物料重新加工而來）。 對于重新加工，必須制定主批記錄；對于返工，則可用正常主批記錄中相應(yīng)的部分，可以手動添加必要的修改。兩種情況

17、都需要QA放行。物料回收 與混批和重新處理不同的是，回收只回收合格物料（例如，零頭）?；厥胀ǔＪ且曰旌辖又倒さ男问讲僮鞯?，至少須包括均一化的工藝步驟。 應(yīng)當(dāng)記錄回收物料的數(shù)量和批號信息，如果不能確定批號，應(yīng)當(dāng)記錄回收物料的來源和日期（如從母液儲罐回收過濾液體）。回收物料使用的頻率與物料的回收頻率應(yīng)該相同（因此從物料至生產(chǎn)結(jié)束沒有物料堆積）。同時還應(yīng)當(dāng)考慮對產(chǎn)量的影響。物料回收 回收利用排氣過濾器中殘留的物料，或殘留在干燥器/加料裝置中的余料，必須嚴(yán)格檢查這些物料是否可以及應(yīng)當(dāng)什么時候回收利用。 只有在不會影響已確定復(fù)驗期的情況下，才可以將回收物料用到產(chǎn)品的最后一次分離的工序之后?；厥杖軇┑睦?/p>

18、用 用于活性物質(zhì)最后一步工序的回收溶劑，必須是從相同的工序步驟中回收的。 回收溶劑可以用于設(shè)備清潔。如果溶劑是部分或全部從其它工序中回收的，則必須考慮引進新雜質(zhì)的風(fēng)險（必須注意：如果清潔限度值是10mg/l，則雜質(zhì)可能是關(guān)鍵）。對于最后一道淋洗，不允許使用從其它工序中回收的溶劑。組合清洗 如果設(shè)備的殘留參考物類似（可比較的NOEL值），或?qū)⑶鍧嵢軇臒o殘留參考物的設(shè)備轉(zhuǎn)移至有殘留參考物的設(shè)備中，是允許進行組合清洗的。 清潔設(shè)備淋洗組合順序不同于生產(chǎn)組合順序，這通常是不可取的。 另外，對于GMP設(shè)備，進行組合清洗的設(shè)備組合必須作為一個單元經(jīng)過驗證。組合清洗 如果清洗溶液由有殘留參考物的設(shè)備進入無

19、殘留參考物的設(shè)備，則不允許進行組合清洗。這是因為潛在的危險物料會分散到其它設(shè)備中去，特別是處理高活性或高毒性的物質(zhì)的攪拌裝置。因為這樣不同的殘留物會帶入到后面工序的設(shè)備中，它就可能有機會參與其他的反應(yīng)，引起新的不可知的雜質(zhì)。組合清洗 如果組合中的設(shè)備殘留參考物不同，但其殘留又必須檢測，可以取每個設(shè)備的淋洗液；也可以取組合中的最后一個設(shè)備的淋洗液來分析檢驗，前提條件是單個物質(zhì)的檢驗結(jié)果不受其他物質(zhì)的影響。 經(jīng)過驗證的組合清洗只適用于組合個數(shù)相同或更少的情況，要求的清潔限度值相同或更高。桶和容器的重復(fù)利用 可重復(fù)使用的桶和容器必須謹(jǐn)慎使用，包括桶、容器、槽車等。 特定的容器對應(yīng)特定的產(chǎn)品。 容器必須清楚地標(biāo)識（貼標(biāo)簽或以顏色區(qū)分）。如果在生產(chǎn)（campaign）后放置較長一段時間才使用，需像生產(chǎn)設(shè)備一樣清潔。 如果不是專用容器，當(dāng)改變產(chǎn)品時需按照清潔規(guī)程進行清潔，檢查清潔效果并記錄詳細(xì)過程。通常要進行目視檢查，如果必要則進行分析檢驗。桶和容器的重復(fù)利用大袋和桶這樣的一次性容器，只有在以下條件下才允許重復(fù)利用： 容器只專用于一種物料（焚化物料除外）。容器必須清楚標(biāo)識內(nèi)容物的名稱。 舊的標(biāo)簽必須除去（