1、會(huì)計(jì)學(xué)1第一頁，共85頁。安全有效質(zhì)量可控第1頁/共85頁第二頁，共85頁。、方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證(ynzhng)(ynzhng)產(chǎn)品產(chǎn)品(chnpn)(chnpn)考察考察確定質(zhì)量確定質(zhì)量(zhling)(zhling)限度限度檢測方法選擇檢測方法選擇質(zhì)量目標(biāo)質(zhì)量目標(biāo)是是/ /否否訂入標(biāo)準(zhǔn)訂入標(biāo)準(zhǔn)QbD終產(chǎn)品工藝研究工藝研究放行標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵中間體質(zhì)控關(guān)鍵中間體質(zhì)控藥物質(zhì)量研究第2頁/共85頁第三頁，共85頁。研究對象是什么？研究對象是什么？研究目的是什么？研究目的是什么？如何達(dá)到目的？如何達(dá)到目的？達(dá)到何種程度？達(dá)到何種程度？安全有效質(zhì)量可控什么樣的藥物是安全的？什么樣的藥物是安全的？如

2、何證明藥物是安全的？如何證明藥物是安全的？什么樣的藥物是有效的？什么樣的藥物是有效的？如何保證藥物的有效性？如何保證藥物的有效性？好藥好藥第3頁/共85頁第四頁，共85頁?！捐b別鑒別】【檢查檢查】【含量測定（效價(jià)）含量測定（效價(jià)）】【性狀性狀】 外觀外觀色、臭、溶解度色、臭、溶解度化學(xué)化學(xué)色譜色譜光譜光譜雜質(zhì)的定量或限度檢查（有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)的定量或限度檢查（有關(guān)物質(zhì)、 無機(jī)元素、殘留溶劑）無機(jī)元素、殘留溶劑）制劑中其他成分（降解產(chǎn)物、防腐劑）制劑中其他成分（降解產(chǎn)物、防腐劑）溶出度、釋放度等功能檢查的檢測方法溶出度、釋放度等功能檢查的檢測方法有效成分的含量測定有效成分的含量測定 目視目視資料留

3、存資料留存是否專屬是否專屬是否存在干擾是否存在干擾內(nèi)毒素、無菌、微生物限度內(nèi)毒素、無菌、微生物限度其他方法（起碼證實(shí)方法的專屬性）其他方法（起碼證實(shí)方法的專屬性）方法準(zhǔn)確性方法準(zhǔn)確性精密性精密性第4頁/共85頁第五頁，共85頁?！捐b別【鑒別(jinbi)】【檢查【檢查(jinch)】【含量【含量(hnling)測定（測定（效價(jià)）】效價(jià)）】【性狀性狀】 UV、旋光、密度、熔點(diǎn)化學(xué)、UV、IR、NMR、旋光HPLC、GC、容量法、酶法、生物測定法化學(xué)、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（釋放）度、原子吸收、水分第5頁/共85頁第六頁，共85頁。第6頁/共85頁第七頁，共85頁。儀

4、器有確定的技術(shù)指標(biāo)，經(jīng)過(jnggu)檢測證實(shí)其適用于需要驗(yàn)證的方法證明方法能夠證明方法能夠(nnggu)(nnggu)實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的，實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的，按預(yù)期要求運(yùn)行按預(yù)期要求運(yùn)行證實(shí)系統(tǒng)證實(shí)系統(tǒng)(xtng)(xtng)運(yùn)行能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，運(yùn)行能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，得到準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明樣品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性證明樣品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性試驗(yàn)試驗(yàn)質(zhì)量控制質(zhì)量控制檢查檢查分析儀器分析儀器確認(rèn)確認(rèn)分析方法分析方法驗(yàn)證驗(yàn)證影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素第7頁/共85頁第八頁，共85頁。適用性適用性先進(jìn)性經(jīng)濟(jì)性經(jīng)濟(jì)性通用性通用性方法與技術(shù)方法與技術(shù)(jsh)的的“更新?lián)Q代更新?lián)Q代”方法方法(f

5、ngf)能夠滿足能夠滿足實(shí)驗(yàn)室間方法實(shí)驗(yàn)室間方法(fngf)傳遞的要求傳遞的要求方法能夠充分反映質(zhì)控目標(biāo)方法能夠充分反映質(zhì)控目標(biāo)方法準(zhǔn)確、靈敏、簡便、易行方法準(zhǔn)確、靈敏、簡便、易行第8頁/共85頁第九頁，共85頁。第9頁/共85頁第十頁，共85頁。第10頁/共85頁第十一頁，共85頁?；瘜W(xué)對照品生物標(biāo)準(zhǔn)品生物參考品對照藥材/對照提取物體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)品藥用輔料對照品藥包材對照物質(zhì)第11頁/共85頁第十二頁，共85頁。供供鑒鑒別別用用供供檢檢查查用用供供含含量量測測定定用用供供系系統(tǒng)統(tǒng)適適用用性性用用第12頁/共85頁第十三頁，共85頁。均勻均勻量值準(zhǔn)量值準(zhǔn)確確穩(wěn)定穩(wěn)定第13頁/共85頁第十四頁

6、，共85頁。藥典藥典管理機(jī)構(gòu)管理機(jī)構(gòu)品種品種中國藥典中國食品藥品檢定研究院（NIFDC）2780國際藥典（Ph. Int）WHO委托歐洲藥事管理局（EDQM、NIBSC）542美國藥典（USP）美國藥典會(huì)（USP）3048歐洲藥典（Ph. Eur）歐洲藥事管理局（EDQM）2548英國藥典（BP）英國藥典會(huì)（BPCL）英國政府化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室（LGC）3109日本藥典（JP）日本公定書協(xié)會(huì)（PMRJ）246第14頁/共85頁第十五頁，共85頁。第15頁/共85頁第十六頁，共85頁。第16頁/共85頁第十七頁，共85頁。制定標(biāo)化方案標(biāo)化實(shí)驗(yàn)分裝標(biāo)化報(bào)告發(fā)放/儲(chǔ)存/穩(wěn)定性第17頁/共85頁第十八頁，

7、共85頁。第18頁/共85頁第十九頁，共85頁。第19頁/共85頁第二十頁，共85頁。第20頁/共85頁第二十一頁，共85頁。第21頁/共85頁第二十二頁，共85頁。第22頁/共85頁第二十三頁，共85頁。n引濕性 ：DVS/藥典附錄引濕性n含量測定：對照品和原料各平行(pngxng)2份，每份不低于20mg 第23頁/共85頁第二十四頁，共85頁。第24頁/共85頁第二十五頁，共85頁。第25頁/共85頁第二十六頁，共85頁。第26頁/共85頁第二十七頁，共85頁。第27頁/共85頁第二十八頁，共85頁。光系數(shù)、引濕性等光系數(shù)、引濕性等 2. 鑒別鑒別結(jié)構(gòu)確證：結(jié)構(gòu)確證：UV、IR、NMR、

8、MS、元素分析、元素分析、X衍射、衍射、HPLC/TLC/GC鑒鑒別、關(guān)鍵官能團(tuán)的專屬性鑒別、關(guān)鍵官能團(tuán)的專屬性鑒別別標(biāo)化報(bào)告(bogo)第28頁/共85頁第二十九頁，共85頁。3. 檢查檢查純度純度 TLC、HPLC、 GC、DSC干燥失重或者水分干燥失重或者水分殘留溶劑殘留溶劑熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)?cn zh)4. 含量測定含量測定容量法容量法UV法法 HPLC法法第29頁/共85頁第三十頁，共85頁。第30頁/共85頁第三十一頁，共85頁。第31頁/共85頁第三十二頁，共85頁。第32頁/共85頁第三十三頁，共85頁。第33頁/共85頁第三十四頁，共85頁。第34頁/共85頁第三十五頁，共8

9、5頁。第35頁/共85頁第三十六頁，共85頁。第36頁/共85頁第三十七頁，共85頁。n純度檢查(jinch)n是否穩(wěn)定，能否滿足長期供應(yīng)？第37頁/共85頁第三十八頁，共85頁。第38頁/共85頁第三十九頁，共85頁。第39頁/共85頁第四十頁，共85頁。第40頁/共85頁第四十一頁，共85頁。項(xiàng)目內(nèi)容項(xiàng)目內(nèi)容鑒別鑒別雜質(zhì)定量測定雜質(zhì)定量測定雜質(zhì)限度檢查雜質(zhì)限度檢查含量測定及溶出度測定含量測定及溶出度測定準(zhǔn)確度+精密度+重復(fù)性+中間精密度+專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性 已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度。 如一種方法不夠?qū)?，可用其?qt)分析方法予以補(bǔ)充。 視具體情況予以驗(yàn)證。第41

10、頁/共85頁第四十二頁，共85頁。第42頁/共85頁第四十三頁，共85頁。第43頁/共85頁第四十四頁，共85頁。第44頁/共85頁第四十五頁，共85頁。部分?jǐn)?shù)據(jù)可以套用(toyng)！說法不一！斟酌考慮！第45頁/共85頁第四十六頁，共85頁。第46頁/共85頁第四十七頁，共85頁。n雜質(zhì)測定供試品加入雜質(zhì)，考察雜質(zhì)間的分離情況第47頁/共85頁第四十八頁，共85頁。第48頁/共85頁第四十九頁，共85頁。第49頁/共85頁第五十頁，共85頁。第50頁/共85頁第五十一頁，共85頁。豬去氧膽酸+膽酸膽酸 m/z=391.44豬去氧膽酸m/z=407.43膽酸m/z=407.38膽酸異構(gòu)體？膽

11、酸豬去氧膽酸第51頁/共85頁第五十二頁，共85頁。第52頁/共85頁第五十三頁，共85頁。第53頁/共85頁第五十四頁，共85頁。第54頁/共85頁第五十五頁，共85頁。準(zhǔn)，不精不準(zhǔn)，精準(zhǔn)，精第55頁/共85頁第五十六頁，共85頁。第56頁/共85頁第五十七頁，共85頁。第57頁/共85頁第五十八頁，共85頁。第58頁/共85頁第五十九頁，共85頁。10012080線性回收精密度范圍第59頁/共85頁第六十頁，共85頁。第60頁/共85頁第六十一頁，共85頁。第61頁/共85頁第六十二頁，共85頁。恰當(dāng)?shù)姆桨盖‘?dāng)?shù)姆桨高m用的方法適用的方法精密的驗(yàn)證精密的驗(yàn)證優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品第62頁/共8

12、5頁第六十三頁，共85頁。第63頁/共85頁第六十四頁，共85頁。nIR / MS第64頁/共85頁第六十五頁，共85頁。峰序號峰序號溶劑峰溶劑峰對照藥對照藥自制品自制品峰性質(zhì)峰性質(zhì)新增雜質(zhì)總量新增雜質(zhì)總量10.20.20.2溶劑峰24.2/0.2%新增雜質(zhì)新增雜質(zhì)38.2/0.5%8.2/0.3%原有雜質(zhì)411.8/0.5%苯乙胺518.2/0.5%新增雜質(zhì)（苯乙醇）雜質(zhì)總量1.2%1.0%0.7%第65頁/共85頁第六十六頁，共85頁。系統(tǒng)圖實(shí)際圖第66頁/共85頁第六十七頁，共85頁。第67頁/共85頁第六十八頁，共85頁。原方法原方法(fngf)新方法新方法第68頁/共85頁第六十九頁

13、，共85頁。第69頁/共85頁第七十頁，共85頁。雜質(zhì)(zzh)研究首選HPLC-DAD；建議HPLC-DAD-CAD聯(lián)用！第70頁/共85頁第七十一頁，共85頁。第71頁/共85頁第七十二頁，共85頁。第72頁/共85頁第七十三頁，共85頁。第73頁/共85頁第七十四頁，共85頁。第74頁/共85頁第七十五頁，共85頁。雜質(zhì)雜質(zhì)對照品法對照品法加校正因子的加校正因子的主成分自身對照法主成分自身對照法不加校正因子的不加校正因子的主成分自身對照法主成分自身對照法峰面積峰面積歸一化法歸一化法優(yōu)點(diǎn)定量準(zhǔn)確定量準(zhǔn)確，無需長期提供對照品可用于未知雜質(zhì)簡便特點(diǎn)需用雜質(zhì)對照品雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)值超出0.91.1范圍，宜采用雜質(zhì)對照品法計(jì)算含量假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同，響應(yīng)因子在0.91.1之間可用；有一定誤差；響應(yīng)因子不同、線性范圍不同、儀器積分精度及準(zhǔn)確度不同等影響，有局限性對象已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)已