1、藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程目的：建立神經(jīng)科藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保方案設(shè)計(jì)規(guī)范、科學(xué)、可行，符合倫理要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。適用范圍：適用于神經(jīng)科藥物臨床試驗(yàn)。操作規(guī)程：一、 設(shè)計(jì)準(zhǔn)備1、 查看國家食品藥品監(jiān)督管理局批文。2、 學(xué)習(xí)相關(guān)法規(guī)文件（如：藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，新藥審批辦法，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行），藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定等）。3、 研究藥物臨床前研究整套報審資料（重點(diǎn)是處方組成，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究結(jié)論及有關(guān)文獻(xiàn)的綜述等），已完成的臨床研究資料。4、 查閱國內(nèi)外有關(guān)該藥臨床研究現(xiàn)狀的參考文獻(xiàn)，特別是與研究藥物主治病癥有關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀體

2、征分級量化標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)，療效標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)資料。各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)盡量以國際或國內(nèi)最新執(zhí)行的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。二、 起草方案1、 由申辦者、主要研究者、臨床藥理專家和統(tǒng)計(jì)專家共同起草試驗(yàn)方案。（1） 方案首頁：讓研究者對本次臨床試驗(yàn)有一個初步的印象。所以在方案首頁上方除寫有“藥期臨床試驗(yàn)方案”外，其下方有該項(xiàng)研究的題目，題目能體現(xiàn)該臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥和對照藥名稱、治療病癥、設(shè)計(jì)類型和研究目的。首頁上還應(yīng)有申報主辦者試驗(yàn)方案編號(或國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文號)；申辦者單位名稱；本次臨床研究的負(fù)責(zé)單位；試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)者姓名；以及方案制定和修正時間。如果是多中心研究，還可增加一頁列出參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)

3、院名稱和各中心負(fù)責(zé)研究者姓名，資格和地址等，本次臨床試驗(yàn)的臨床監(jiān)查員姓名。（2） 方案摘要：方便研究者對方案的快速了解。內(nèi)容可包括試驗(yàn)藥物名稱、研究題目、試驗(yàn)?zāi)康?、有效性評價指標(biāo)(包括主、次要指標(biāo))、安全性評價指標(biāo)、受試者數(shù)量、給藥方案和試驗(yàn)進(jìn)度安排等。（3） 方案正文：應(yīng)包括GCP規(guī)定的全部內(nèi)容：a、 臨床試驗(yàn)的題目和立題理由；b、 試驗(yàn)的背景。包括試驗(yàn)用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)，驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益c、 進(jìn)行試驗(yàn)的場所，申辦者的姓名和地址。試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。d、 與統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同商定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型（平行組設(shè)計(jì)、交叉

4、設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等），隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分組等）和盲法的形式（單盲、雙盲等），是多中心還是單一中心試驗(yàn)。e、 設(shè)定受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，明確選擇受試者的步驟，受試者的分配方法。f、 由統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)。樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定。g、 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制定試驗(yàn)用藥品和對照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明。h、 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮臀墨I(xiàn)資料確立擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等

5、。i、 明確試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。j、 制訂臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。k、 制訂中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。l、 查閱文獻(xiàn)制訂療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。m、 明確受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。n、 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸。o、 試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定。p、 規(guī)定評價試驗(yàn)結(jié)果采用的方法和必要時從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。評價結(jié)果包括：臨床有效性評估：包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。臨

6、床安全性評估：包括實(shí)驗(yàn)室檢查的異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的評估。q、 數(shù)據(jù)處理和記錄存檔的規(guī)定。r、 規(guī)定臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證措施。s、 規(guī)定臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。t、 明確試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。u、 明確各方承擔(dān)的職責(zé)、論文發(fā)表及其他有關(guān)規(guī)定。v、 參考文獻(xiàn)。2、 試驗(yàn)方案經(jīng)主要研究者簽字確認(rèn)。3、 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人初審方案，提交申辦者召開臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)會。三、 討論方案召開臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)會：申辦者，各試驗(yàn)中心主要研究者，統(tǒng)計(jì)學(xué)家討論方案，提出修改意見，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)記錄修改意見。四、 修訂方案藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)組織修訂方案。將修訂后的方案征求申辦者和主要

7、研究者意見，雙方在首頁上簽字。并與申辦者聯(lián)系完成多中心協(xié)調(diào)委員會聯(lián)系方法表，研究者履歷表，實(shí)驗(yàn)室檢查正常值范圍表等其他附屬文件。1、 主要研究者負(fù)責(zé)修訂方案及其附屬文件。2、 主要研究者負(fù)責(zé)將申報者、研究者簽署的方案首頁歸檔，負(fù)責(zé)與申辦者聯(lián)系，完成多中心協(xié)調(diào)委員會聯(lián)系方法、研究者履歷、試驗(yàn)室檢查正常值范圍表、試驗(yàn)藥品批號及省級藥品檢定所出據(jù)的檢驗(yàn)報告等資料并歸檔，審定方案后打印方案及CRF各一份，征求?？浦饕芯空咭庖?。3、 由專人按藥品臨床試驗(yàn)方案及其附屬文件形式審核項(xiàng)目進(jìn)行形式審核。4、 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)方案及其附屬文件的實(shí)質(zhì)審核與審簽。5、 最終的方案應(yīng)由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫

8、理委員會審批后實(shí)施。6、 臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。五、 審定方案1、 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)安排專人按藥品臨床試驗(yàn)方案及其附屬文 件形式審核項(xiàng)目對試驗(yàn)方案進(jìn)行形式審查。2、 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)方案及其附屬文件的實(shí)質(zhì)審核并簽字。六、 審批方案將試驗(yàn)方案報送醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，倫理委員會應(yīng)按工作程序和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對試驗(yàn)方案進(jìn)行倫理審查，并將審查結(jié)果以書面形式告知藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室。七、 方案歸檔與實(shí)施1、 將獲得倫理委員會審批同意并經(jīng)申辦者和研究者共同簽署的方案首頁加蓋藥物臨床辦公室公章后歸檔；同時將倫理委員會批文和方案附屬文件歸檔。2、 實(shí)施方案。

9、八、 修改方案1、 對未經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案，按照倫理委員會的審批意見重新組織人員修改，再次提交倫理委員會審批。2、 對已經(jīng)實(shí)施的方案，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中如確有需要對試驗(yàn)方案作修改，應(yīng)由研究者向藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室提出書面申請，闡明修改理由。辦公室負(fù)責(zé)召集申辦者和主要研究者共同對方案進(jìn)行修改，修改后的方案仍需獲得倫理委員會的審批同意方可實(shí)施。參考文獻(xiàn)：1、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，2003年。2、 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范培訓(xùn)教材，鄭筱萸主編，中國醫(yī)藥科技出版社。3、 藥物臨床試驗(yàn)與GCP，田少雷編著，桑國衛(wèi)審閱，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社。4、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)班講義，SFDA培訓(xùn)

10、中心（2004年3月南京）。5、 藥品臨床研究，周宏灝主編，中南大學(xué)藥品臨床研究國家培訓(xùn)中心（2002年11月南京）。6、 全國新藥臨床試驗(yàn)學(xué)術(shù)研討會報告匯編，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志社主辦（2004年5月煙臺）。7、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)班，2004年7月廣州。附： 降纖抗凝藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范及模板期臨床試驗(yàn)一、 試驗(yàn)?zāi)康睦盟@得的資料確定降纖抗凝藥用于病人的療效及安全性。二、 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用雙盲法，將受試者隨機(jī)分成受試藥物組和陽性標(biāo)準(zhǔn)藥物對照組，共100對。試驗(yàn)組100例，對照組100例。采用遞增或固定劑量不同給藥次數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)，有利于藥效的觀察。隨后，應(yīng)將藥效

11、觀察與藥動學(xué)研究結(jié)合起來，以確定藥物的作用時間及最佳的給藥方案。1、 病例選擇（1） 選擇病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)研究目的分型：腦梗塞病人的選擇并分型：腦梗塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1995年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定標(biāo)準(zhǔn)。（2） 入選（組）標(biāo)準(zhǔn)：受試病例必須符合以下條件：a、 符合上述選擇病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)；b、 頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗塞c、 首次發(fā)病，或首次發(fā)病后未留下后遺癥者d、 發(fā)病72小時以內(nèi)e、 歐洲卒中量表評分 80分f、 CT檢查排除出血g、 年齡在20歲以上，80歲以下，男女相對均衡；（3） 排除標(biāo)準(zhǔn)：凡有下列情況之一者不予選用：a、 心源性腦栓塞患者，腦內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；b、

12、有出血或懷疑有出血癥狀者；c、 重度高血壓，收縮壓在200mmHg，舒張壓在110 mmHg以上者； d、 有肝、腎、血液系統(tǒng)疾病且化驗(yàn)檢查異常；e、 風(fēng)濕病有房顫者，或有嚴(yán)重心功能不全者；f、 血小板數(shù)目低于6萬/mm3g、 妊娠或可能妊娠者；（4） 退出試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)：a、 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不符合病例入選標(biāo)準(zhǔn)者。b、 用藥過程中無不良反應(yīng)，但因其他不能預(yù)料的原因而中斷治療者（如發(fā)生其它疾病而不得不停止治療、移居外地等）。c、 藥物無效，病人自行放棄試用或加用其他藥物，用藥時間未超過5天者。d、 因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)必須停止用藥者。（5） 病例的脫落與處理a、 脫落的定義：所有篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的

13、受試者，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期的受試者，均稱為脫落病例。未滿1個療程癥狀消失，自行停藥者，不作為脫落病例。b、 脫落病例的處理 當(dāng)受試者脫落后，研究者應(yīng)采取登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項(xiàng)目； 填寫研究病例記錄表中“病例脫落原因表”：A首先提出中止試驗(yàn)者；B中止試驗(yàn)的主要原； 填寫研究病例記錄表中“治療總結(jié)表”； 所有脫落病例均應(yīng)將研究病例記錄表資料匯總，統(tǒng)計(jì)分析。療程過半后脫落者視為療效可評價病例。療程不到一半因不良反應(yīng)脫落者為療效不可評價病例，可只作不良反應(yīng)評價。但任何違反試驗(yàn)方案的病例（

14、如違反合并用藥、違反入選標(biāo)準(zhǔn)、服藥依從性差等），不做療效與不良反應(yīng)評價。 因過敏反應(yīng)、不良反應(yīng)、治療無效而退出試驗(yàn)病例，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實(shí)際情況，采取相應(yīng)的治療措施。 脫落病例的補(bǔ)充：因退出試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)中前三種原因而脫落者要進(jìn)行病例補(bǔ)充。因第四種原因而脫落者不需補(bǔ)充病例。2、 對照組（1） 按照均衡順序隨機(jī)表進(jìn)行配對隨機(jī)分組。配對因素如下：a、 診斷一致；b、 疾病病程與病情的嚴(yán)重程度盡可能相近；c、 年齡組別一致；d、 輔助醫(yī)療條件（如物理療法等）基本一致。（2） 對照藥物采用標(biāo)準(zhǔn)有效藥物。陽性藥的劑型、包裝應(yīng)與受試新藥完全一致（由試驗(yàn)單位提供）。等試驗(yàn)結(jié)束，資料統(tǒng)計(jì)后才揭曉各組藥物密碼。

15、3、 治療（1） 試驗(yàn)藥品a、 藥品名稱：b、 藥品來源:c、 標(biāo)識：d、 規(guī)格：e、 批號：f、 有效期：g、 保存條件：（2） 對照藥品a、 來源：b、 規(guī)格：c、 批號：d、 有效期：（3） 給藥方案a、 給藥途徑：b、 次數(shù)、劑量：期試驗(yàn)的第一階段應(yīng)在期臨床試驗(yàn)提供的劑量與給藥次數(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)受試病人的藥效與藥動學(xué)的觀察，調(diào)整藥物的劑量與給藥的次數(shù)，以便獲得一個最佳的治療方案。c、 服藥時間，與進(jìn)餐的關(guān)系：d、 療程：療程應(yīng)視病種及藥物的作用性質(zhì)而定，降纖抗凝治療一般在12周。 （4） 藥品分配受試者按就診先后順序?qū)?yīng)的病例編號，根據(jù)密封信封內(nèi)指定的處理隨機(jī)進(jìn)入各處理組的治療并分發(fā)相

16、應(yīng)的藥物。（5） 盲法常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗(yàn)（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。雙盲法試驗(yàn)申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗(yàn)藥與對照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗(yàn)藥。如制備A、B兩藥無區(qū)別確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機(jī)分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無區(qū)別。（6）

17、 保證服藥依從性措施登記藥片的發(fā)放、服用、歸還數(shù)量；患者記日記卡片；及時觀察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。（7） 藥品管理制度：專人保管研究藥品；遞送和分發(fā)均有登記；剩余藥品必須回收和統(tǒng)一銷毀；有關(guān)藥品的所有記錄必須保存；對門診試驗(yàn)病人分階段發(fā)放藥物并回收剩余藥品。4、 療效的觀察與評價（1） 觀察與檢查時點(diǎn)：受試者初診時應(yīng)進(jìn)行全面體格檢查，檢查與該病有關(guān)的重要指標(biāo)（詳見療效評價）。療程中間主要復(fù)查與該病有關(guān)的重要指標(biāo)，療程結(jié)束時應(yīng)全面復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)。體格檢查應(yīng)由同一醫(yī)師進(jìn)行。（2） 一般體格檢查項(xiàng)目：身高、體重、休息十分鐘后的血壓、心率、體溫、呼吸。（3） 療效評價準(zhǔn)則a、 神經(jīng)功能缺損評分(腦卒中患者

18、臨床神經(jīng)功能缺損程度 評分標(biāo)準(zhǔn)1995)，以增分率來判斷療效，計(jì)算方法如下：增分率=（治療后積分-治療前積分）/治療前積分 把增分率分為四級來判斷療效，分級如下：、 基本痊愈：增分率 86100%、 顯著進(jìn)步：增分率 4685%、 進(jìn) 步：增分率 1645%、 無 效：增分率 < 16%有效率的判斷：以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效b、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo): 如果有條件，應(yīng)測量血清MDA、SOD、過氧化氫酶、NSE、前列腺素E2和白三烯等的動態(tài)改變。5、 不良事件的觀察、記錄與報告在研究中，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)在專門表格上記錄癥狀、體征，發(fā)現(xiàn)日期、停止日期、嚴(yán)重度、處置經(jīng)過及與藥物的關(guān)聯(lián)性。6、 質(zhì)量

19、控制與質(zhì)量保證（1） 質(zhì)量控制a、 試驗(yàn)藥品的質(zhì)控措施：b、 參加臨床試驗(yàn)研究者的要求：必須具有臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力，人員相對固定。臨床試驗(yàn)開始前培訓(xùn)：通過臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)使研究人員對于臨床試驗(yàn)方案及其各指標(biāo)具體內(nèi)涵的充分理解和認(rèn)識；對于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)按規(guī)定的時點(diǎn)和方法進(jìn)行檢查。評分均衡性控制：采用培訓(xùn)錄象帶，進(jìn)行現(xiàn)場評分培訓(xùn)，并對評分結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢測，保證各中心研究者評分的均衡。c、 保證受試者依從性的措施 研究者應(yīng)耐心向患者做好解釋工作，使其充分理解，配合試驗(yàn)；要對受試者講清用藥方法，使其正確理解用藥醫(yī)囑。住院病人每次服藥由護(hù)士給藥到位，保證服入。 醫(yī)生認(rèn)真詢問患者正在服用的

20、所有藥物，以檢查受試者的合并用藥，并在研究病例記錄表上記錄。 告知患者試驗(yàn)藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及一旦發(fā)生不良反應(yīng)立即電話通知醫(yī)生或到醫(yī)院就診。（2） 質(zhì)量保證a、 建立多中心試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會：b、 設(shè)立監(jiān)察員，保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到保障，試驗(yàn)記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和有關(guān)法規(guī)。7、 倫理原則（1） 臨床試驗(yàn)開始前制定試驗(yàn)方案，本方案由研究者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實(shí)施。（2） 臨床試驗(yàn)開始前，研究者必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，使受試者充分了解后表示同意，并簽署“知情同意書”后方能開始臨床試驗(yàn)。每一例病人簽署知

21、情同意書時都要留下詳細(xì)的聯(lián)系地址、電話等資料，同時醫(yī)生要將自己的聯(lián)系電話或Bp機(jī)號碼留給病人，以便病人在出現(xiàn)病情變化時能夠隨時找到醫(yī)生，這也有利于醫(yī)生隨時了解病情變化，提醒患者及時復(fù)診，避免失訪。8、 數(shù)據(jù)處理（1） 數(shù)據(jù)的采集研究者書寫研究病例記錄表的要求：a、 研究者必須在診治受治者同時書寫研究病例記錄表，保證數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。b、 研究病例記錄表所有項(xiàng)目均需填寫，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無記錄的空格劃斜線）；做任何更正時只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。c、 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目齊全。門診病例的原始化驗(yàn)單粘貼在研究病例記錄表上，住院病例的原始化驗(yàn)單

22、粘貼在住院病歷上。門診與住院病歷的化驗(yàn)單結(jié)果均需填寫至研究病歷記錄表的“實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果報告單”。（2） 數(shù)據(jù)的處理程序數(shù)據(jù)管理員根據(jù)臨床試驗(yàn)方案對研究病例記錄表進(jìn)行檢查，如有疑問，填寫疑問表返回監(jiān)查員，由研究者對疑問表中的問題進(jìn)行書面解答并簽名，交回數(shù)據(jù)管理員。疑問表應(yīng)妥善保管。建立數(shù)據(jù)庫，采用雙份錄入法，電腦與人工核對，鎖定數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)分析并撰寫統(tǒng)計(jì)報告。（3） 總結(jié)與小結(jié)完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)工作將資料結(jié)果交由各協(xié)作單位確認(rèn)。9、 統(tǒng)計(jì)分析分析數(shù)據(jù)集的選擇統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇亞組分析統(tǒng)計(jì)分析軟件及統(tǒng)計(jì)分析方法說明 期臨床試驗(yàn)一、 期臨床試驗(yàn)按照SDA在1999年5月1日發(fā)布施行的新藥審批辦法

23、 中規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成。在期臨床試驗(yàn)之后，緊接著進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。二、 期臨床試驗(yàn)病例數(shù)，試驗(yàn)組300例，對照組不做具體規(guī)定。根據(jù)試驗(yàn) 藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。單一適應(yīng)癥，一般考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗(yàn)組另200例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)。有2種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗(yàn)組與對照組各200例（1:1），試驗(yàn)組別100例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)。若有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)對照。若國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗(yàn)。小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對照藥的比例以1:1為宜。如試驗(yàn)?zāi)康臑榕卸ㄔ囼?yàn)藥是

24、否顯著優(yōu)于對照藥，則可按以上2.2.3.2的公式計(jì)算病例數(shù)。三、 期臨床試驗(yàn)中對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。原則上與期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同。期臨床試驗(yàn)一、 期臨床試驗(yàn)為上市后開放試驗(yàn)，不設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。二、 期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按SDA規(guī)定，要求>2000例。 三、 期臨床試驗(yàn)雖為開放試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、 療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。藥物臨床試驗(yàn)急救預(yù)案SOP目的：制訂藥物臨床試驗(yàn)急救預(yù)案標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保在臨床試驗(yàn)中規(guī)范、及時、合理地處理受試者出

25、現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件，最大程度地保障受試者的生命安全。適用范圍：適用于神經(jīng)科藥物臨床試驗(yàn)中。一、 原則防治結(jié)合，以防為主；群專結(jié)合，以專為主；強(qiáng)化培訓(xùn)，加強(qiáng)考核；統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)，分級負(fù)責(zé)；快速反應(yīng)，高效處置。二、 預(yù)防與控制1、 明確職責(zé)：藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)科室必須制定參加臨床試驗(yàn)的各類人員職責(zé)，所有參加試驗(yàn)的人員均應(yīng)明確職責(zé)，按章辦事，各負(fù)其責(zé)。2、 制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：藥物臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)均應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，與試驗(yàn)有關(guān)的各項(xiàng)儀器、設(shè)備的操作以及醫(yī)療、檢查操作均應(yīng)制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，相關(guān)人員必須嚴(yán)格遵守執(zhí)行，減少差錯事故的發(fā)生。3、 加強(qiáng)培訓(xùn)和考核:參加藥物臨床試驗(yàn)的所有研究者和藥品管理員均應(yīng)參加

26、 由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室組織的培訓(xùn)考核；科室內(nèi)部應(yīng)在試驗(yàn)正式開始前對其他參與人員進(jìn)行培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容必須包括GCP法規(guī)和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4、 加強(qiáng)觀察和隨訪:在藥物臨床試驗(yàn)中，研究人員應(yīng)密切觀察或隨訪受試者用藥后出現(xiàn)的各種反應(yīng)，以便及時發(fā)現(xiàn)不良事件或嚴(yán)重不良事件，給予及時處理。三、 處理措施：1、 藥物不良反應(yīng)處理措施：應(yīng)將其癥狀體征或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、程度、處理措施、經(jīng)過等記錄于病案，評價其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，由研究者簽名并注明日期。根據(jù)藥品不良反應(yīng)報告制度報告醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，并由院藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心報省、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。2、 不良事件處理措施：發(fā)現(xiàn)

27、不良事件時，研究者應(yīng)立即處理并向科室負(fù)責(zé)人報告，根據(jù)病情決定必要的診斷與治療措施，決定是否中止臨床試驗(yàn)觀察。所有不良事件都應(yīng)追蹤調(diào)查，詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果，直到妥善解決或病情穩(wěn)定，若化驗(yàn)異常者應(yīng)追蹤至恢復(fù)正常。追蹤隨訪方式可以根據(jù)不良反應(yīng)事件的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等方式。3、 嚴(yán)重不良事件處理措施：（1） 報告：研究者應(yīng)向科室負(fù)責(zé)人報告并根據(jù)不良事件的性質(zhì)迅速通知受試者損害和突發(fā)事件處理小組，如在節(jié)假日或夜間，當(dāng)班醫(yī)護(hù)人員應(yīng)立即通知醫(yī)院醫(yī)療行政總值班工作人員，由突發(fā)事件處理小組組長或總值班通知藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)人。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)向醫(yī)學(xué)倫理委員會

28、、申辦者、省和國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處（司）、衛(wèi)生行政部門及醫(yī)院藥物不良反應(yīng)監(jiān)察組報告；緊急情況，包括嚴(yán)重、特別是致死的不良反應(yīng)及其他嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以最快的通訊方式(包括電話、傳真、特快專遞、E-mail等)報告上述部門。（2） 緊急破盲：研究者在得到科室負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，從“試驗(yàn)藥品管理員”處領(lǐng)取并拆封隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件，查明所服藥品的種類并及時搶救。需會診時由受試者損害和突發(fā)事件處理小組或總值班緊急聯(lián)系相關(guān)科室，必要時送ICU。已破盲的受試者將被中止試驗(yàn)。（3） 記錄：研究者應(yīng)在原始病案和CRF表中記錄受試者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，損害出現(xiàn)的時間、持續(xù)時間、程度、處理措施和經(jīng)過等，保

29、證記錄真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時、合法，填寫嚴(yán)重不良事件報告表，簽名并注明日期；在原始記錄中應(yīng)記錄時間、報告方式(電話、傳真、書面)以及報告的機(jī)構(gòu)。（4） 隨訪：研究者應(yīng)對所有受試者損害進(jìn)行隨訪，根據(jù)病情決定隨訪時間，在隨訪過程中給予必要的處理和治療措施，以確保將受試者損害降至最低，充分保證受試者安全。詳細(xì)記錄隨訪的經(jīng)過和處理的結(jié)果。四、 操作規(guī)程：1、 在藥物臨床試驗(yàn)過程中，各類人員各負(fù)其責(zé)，明確職責(zé)，按章辦事。2、 嚴(yán)格按照藥物臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行。3、 在藥物臨床試驗(yàn)中研究人員應(yīng)密切觀察或隨訪受試者用藥后出現(xiàn)的各種 反應(yīng)，以便及時發(fā)現(xiàn)不良事件或嚴(yán)重不良事件，并給予及時處理。4

30、、 在藥物臨床試驗(yàn)過程中，一旦受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不管是否與試驗(yàn)用藥有因果關(guān)系，研究者均應(yīng)在原始記錄中記錄所有不良事件，并轉(zhuǎn)抄至病例報告表中，具體要求見不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如屬藥品不良反應(yīng)，應(yīng)依據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥物因果關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行初步判斷并作出診斷或疑似診斷。5、 對出現(xiàn)試驗(yàn)藥品常見不良反應(yīng)的受試者，研究者應(yīng)立即報告本科負(fù)責(zé)人（），根據(jù)病情決定必要的診斷及治療措施，決定是否中止臨床試驗(yàn)，所有不良事件都應(yīng)追蹤調(diào)查，詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果，知道妥善解決或病情穩(wěn)定，若化驗(yàn)異常者應(yīng)追蹤至恢復(fù)正常追蹤隨訪方式可以根據(jù)不良反應(yīng)時間的輕重選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等方式。6、 嚴(yán)

31、重的不良事件者，醫(yī)生應(yīng)立即按急救處理的SOP進(jìn)行搶救并記錄，并請相關(guān)專業(yè)科室會診，情況緊急的，應(yīng)在醫(yī)護(hù)人員的陪同下緊急送往ICU救治。同時應(yīng)立即報告科負(fù)責(zé)人（），并迅速通知受試者損害和突發(fā)事件處理小組；節(jié)假日通知醫(yī)院總值班人員；并逐級上報。神經(jīng)科藥物臨床試驗(yàn)急救流程圖見附件7、 按照“嚴(yán)重不良事件報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”和“緊急揭盲標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”進(jìn)行報告和揭盲。參考文獻(xiàn)1、 藥物臨床試驗(yàn)急救預(yù)案2、 病房管理制度3、 科室各類人員職責(zé)附1：神經(jīng)科急救流程恢復(fù)出院普通病房普通病房門診受試者住院的受試者受試者出現(xiàn)需要急救的情況立即上報（詳見后附件：嚴(yán)重不良事件報告流程圖）立即組織值班人員進(jìn)行急救（按照急

32、救處理的SOP進(jìn)行），必要時請相關(guān)科室人員會診，聯(lián)系本科室急救小組人員（見后附件2：神經(jīng)科急救小組聯(lián)系方式）密切觀察病情變化病情不穩(wěn)定病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定病情不穩(wěn)定急診留觀搶救室收住監(jiān)護(hù)病房收住ICU收住監(jiān)護(hù)病房病情反 復(fù)病情反 復(fù)病情穩(wěn) 定病情反 復(fù)病情穩(wěn) 定病情穩(wěn) 定病情反 復(fù)病情反 復(fù)病情穩(wěn) 定附2：神經(jīng)內(nèi)科急救小組聯(lián)系方式姓名職稱地址電話手機(jī)腦出血急救處理SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生腦出血的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作。溶栓治療及擴(kuò)血管治療是缺血性腦血管病的有效治療措施，但可能有引起腦出血的危險。當(dāng)患者在藥物臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)意識不清、偏癱加重、言語不能等癥狀時，

33、需及時予以頭顱CT檢查，一旦明確為腦出血，應(yīng)積極進(jìn)行搶救。一、 如可能或不排除與試驗(yàn)藥物有關(guān)立即停用試驗(yàn)藥物并退出試驗(yàn)。并停用一切可能引起出血加重的藥物。二、 絕對臥床，頭抬高30度左右，保持安靜。在剛發(fā)病的急性期內(nèi)盡量不要搬動病人，以免加重病情。發(fā)病24小時后，需給病人經(jīng)常翻身，同時給病人作肢體的被動活動。 三、 保持呼吸道通暢，及時清除呼吸道分泌物，呼吸困難者給氧或心肺復(fù)蘇。如有感染需選用抗生素治療。 四、 嚴(yán)密觀察病人，營養(yǎng)支持，適當(dāng)控制血壓。五、 口服降壓片控制血壓在200/120mmHg以下。血壓過高時，可靜脈滴注硝酸甘油等降壓藥物。六、 體溫高于38.5攝氏度需物理降溫治療。頭頸部

34、用冰帽或冰袋降低腦部溫度，有利于減輕腦水腫，控制顱內(nèi)壓。 七、 每日限制液體輸入量在15002000ml以內(nèi)，適當(dāng)給脫水藥，如20甘露醇125ml靜脈滴注，每46小時一次，可和速尿40mg或甘油果糖靜脈交替使用。輸入后4小時內(nèi)如尿量少于250ml，要慎用或停用，檢查腎功能情況。必要時加用人體白蛋白治療。八、 手術(shù)治療如有手術(shù)適應(yīng)癥應(yīng)考慮腦外科手術(shù)治療。參考文獻(xiàn)：1、 神經(jīng)病學(xué) 楊期東 主編 人民衛(wèi)生出版社，2002年2月2、 史玉泉主編 實(shí)用神經(jīng)病學(xué)(第二版) 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004 腦梗死急救處理SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生腦梗死的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作

35、。一、 判斷1、 判斷是否為腦梗死？（1）有無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征 （2）CT有無出血 （3）1小時內(nèi)癥狀體征有無完全恢復(fù) 2、 判斷是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)？ 如可能或不排除與試驗(yàn)藥物有關(guān)立即停用試 驗(yàn)藥物并退出試驗(yàn)。并根據(jù)情況停用止血藥物和促凝血藥物。二、 處理根據(jù)處于發(fā)病后的不同時期選用不同的處理方法：1、 癥狀出現(xiàn)6小時內(nèi)，應(yīng)積極在腦保護(hù)治療下緊急溶栓復(fù)流，可望逆轉(zhuǎn)病程，減輕病殘。對輕型病例還可以通過升壓、擴(kuò)容等方法，在時間窗內(nèi)開放側(cè)枝循環(huán)、尋找減少再灌流損害的有效復(fù)流途徑。（1） 適應(yīng)證a 年齡1875歲。b 發(fā)病在6h以內(nèi)。c 腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1小時，且比較嚴(yán)重（NIHSS 72

36、2分）。d 腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期腦梗死低密度改變及其他明顯早期腦梗死改變。e 患者或家屬簽署知情同意書。（2） 禁忌證a 既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺。b 近3個月有腦梗死或心肌梗死史。但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外。c 嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者。d 體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。e 已口服抗凝藥，且INR>1.5；48小時內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）。f 血小板計(jì)數(shù)<100，000/mm3，血糖<2

37、.7mmol/L（50mg）。g 血壓：收縮壓>180mmHg，或舒張壓>100mmHg。h 妊娠。i 不合作。（3） 溶栓藥物治療方法a 尿激酶：100萬IU -150萬IU，溶于生理鹽水100-200ml中，持續(xù)靜滴30min。b rtPA：劑量為0.9mg/kg ( 最大劑量90mg)， 先靜脈推注10% (1min)，其余劑量連續(xù)靜滴，60min滴完。（4） 溶栓治療時的注意事項(xiàng)a 將患者收到ICU或者卒中單元進(jìn)行監(jiān)測。b 定期進(jìn)行神經(jīng)功能評估，在靜脈點(diǎn)滴溶栓藥物過程中1次/15 min；隨后6h內(nèi)，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。c 患者出現(xiàn)嚴(yán)重的

38、頭痛、急性血壓增高、惡心或嘔吐，應(yīng)立即停用溶栓藥物，緊急進(jìn)行頭顱CT檢查。d 血壓的監(jiān)測：溶栓的最初2h內(nèi)1次/15 min，隨后6h內(nèi)為1次/30 min，此后，1次/60 min，直至24h。如果收縮壓185mmHg或者舒張壓105mmHg，更應(yīng)多次檢查血壓。可酌情選用-受體阻滯劑，如拉貝洛爾、壓寧定等。如果收縮壓>230mmHg或舒張壓>140mmHg，可靜滴硝普鈉。e 靜脈溶栓后，繼續(xù)綜合治療，根據(jù)病情選擇個體化方案。f 溶栓治療后24小時內(nèi)一般不用抗凝、抗血小板藥，24小時后無禁忌證者可用阿司匹林300mg/d，共10天，以后改為維持量75100mg/d。g 不要太早放置

39、鼻胃管、導(dǎo)尿管或動脈內(nèi)測壓導(dǎo)管。2、 腦水腫顱高壓期，在復(fù)流時窗期后，即發(fā)病超過6小時，按閉塞血管和梗死灶大小，可持續(xù)24周。除偏癱、失語等局灶癥狀外，多有不同程度意識障礙等全腦癥狀。治療對策應(yīng)重視：（1） 對癥治療，如維持呼吸、血壓、血容量及心肺功能穩(wěn)定；（2） 積極抗腦水腫、降顱壓（包括外科方法），防止腦疝形成；（3） 預(yù)防合并癥，幫助機(jī)體渡過調(diào)控障礙的難關(guān)。（4） 適當(dāng)應(yīng)用抗凝、降纖及抗血小板療法。推薦劑量阿司匹林150300mg/d，可分2次服用，4周后改為預(yù)防劑量。亦可使用低分子肝素4100U皮下注射，每日2次。（5） 神經(jīng)保護(hù)劑治療 目前常用的有胞二磷膽堿、都可喜、腦復(fù)康、鈣通道阻

40、滯劑等3、 恢復(fù)期：腦水腫、顱高壓癥狀消退后即進(jìn)入恢復(fù)期。一般在2-4周后。一般治療，按病人經(jīng)濟(jì)條件可適當(dāng)應(yīng)用改善腦循環(huán)、神經(jīng)促代謝藥和中藥。仍有高血壓者，可用降壓藥并逐漸使血壓穩(wěn)定在正常水平上下。有神經(jīng)功能缺損（語言障礙、癱瘓等）者應(yīng)盡早開始康復(fù)治療。此外，應(yīng)積極預(yù)防再次梗死發(fā)生。4、 后遺癥期（l年以后），腦卒中后的神經(jīng)功能缺損癥狀，目前只能通過功能鍛煉，康復(fù)治療逐步改善，并開展三級預(yù)防。參考文獻(xiàn)：3、 神經(jīng)病學(xué) 楊期東 主編 人民衛(wèi)生出版社，2002年2月4、 史玉泉主編 實(shí)用神經(jīng)病學(xué)(第二版) 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004癲癇急救處理的SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生癲癇的急救

41、處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作。一、 判斷1、 是否為癲癇發(fā)作？ 通過對癥狀的判斷，腦電圖的檢查等綜合分析。2、 是否為癲癇持續(xù)狀態(tài)？定義：為一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、發(fā)作期間意識不清。二、 持續(xù)狀態(tài)的處理1、 保持呼吸道通暢，鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，必要時作氣管切開。2、 生命體征監(jiān)護(hù)，觀察心率、血壓、呼吸，定期行血生化及血?dú)鈾z查。3、 查找誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的原因4、 防舌咬傷、防墜床跌傷5、 腦水腫應(yīng)用20%甘露醇快速靜脈點(diǎn)滴6、 控制感染，或預(yù)防性應(yīng)用抗生素7、 高熱可給予物理降溫，維持水電解質(zhì)平衡8、 予以營養(yǎng)支持治療三、 迅速控制發(fā)作：可依序選用下列藥物。1、

42、安定：首選安定靜脈注射，成人劑量1020mg，兒童用量0.30.5mg/kg，以35mg/min的速度推注。15分鐘后如復(fù)發(fā)可重復(fù)給藥，或安定100200mg溶于5%葡萄糖鹽水中緩慢靜滴。安定偶可抑制呼吸，應(yīng)密切觀察。2、 10%水合氯醛：2530ml加等量植物油保留灌腸。3、 副醛：10ml肌注，或1530ml用植物油稀釋保留灌腸。4、 利多卡因：用于安定靜注無效者，24mg/kg加入10%葡萄糖內(nèi)，以50mg/h速度靜脈滴注，有效或復(fù)發(fā)時均可重復(fù)應(yīng)用。5、 氯硝西泮：首次劑量3mg靜脈注射，數(shù)分鐘奏效，以后每日510mg靜脈滴注。對呼吸及心臟抑制較強(qiáng)，應(yīng)注意。四、 維持治療1、 癲癇發(fā)作控

43、制后應(yīng)立即使用長效抗癲癇藥物，魯米那鈉 0.10.2g肌注，每8小時一次，維持療效。2、 同時鼻飼卡馬西平或丙戊酸鈉，待口服藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度后漸停魯米那鈉。五、 抗癲癇藥物的選擇持續(xù)狀態(tài)被控制后，正規(guī)選擇抗癲癇藥物。1、 部分性發(fā)作首選卡馬西平，注意皮疹，白細(xì)胞減少，肝損的副作用。2、 全面性發(fā)作首選丙戊酸鈉，注意肝損副作用。參考文獻(xiàn)：5、 神經(jīng)病學(xué) 楊期東 主編 人民衛(wèi)生出版社，2002年2月6、 史玉泉主編 實(shí)用神經(jīng)病學(xué)(第二版) 上海科學(xué)技術(shù)出版社，2004藥物過敏反應(yīng)急救處理SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中藥物過敏反應(yīng)的的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室的各項(xiàng)工作。

44、一、 概述藥物過敏是指由藥物引起的機(jī)體免疫應(yīng)答(產(chǎn)生特異抗體及致敏淋巴細(xì)胞)所造成的過敏性反應(yīng)，與患者的過敏素質(zhì)有密切關(guān)系。藥物過敏的基本病變有：血管通透性增強(qiáng)、平滑肌痙攣、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、炎性反應(yīng)、血細(xì)胞損害以及發(fā)熱等。 二、 診斷 1、 用藥史及過敏史。2、 臨床表現(xiàn) （1） 發(fā)熱可在用藥后立即發(fā)生，多見于用藥78日后逐步升高。發(fā)熱常與皮疹同時出現(xiàn)，直至停藥后，其它過敏癥狀消退時方退熱。發(fā)熱時患者的一般自我感覺較輕微。 （2） 皮疹可表現(xiàn)為多種形式。如猩紅熱樣皮疹、麻疹樣皮疹、蕁麻疹、紫癜、多形紅斑、玫瑰糠疹、濕疹樣皮疹、剝脫性皮炎等。皮疹一般于第1次用藥后12周出現(xiàn)，原已致敏者，于第二

45、次用藥后24小時內(nèi)即可出現(xiàn)。皮疹呈全身性及對稱性分布(除固定性紅斑外)，有瘙癢及燒灼感，可伴有發(fā)熱或無熱。 （3）過敏性休克 （4）其它表現(xiàn) 血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少癥、溶血性貧血等。 支氣管哮喘。 血清病。結(jié)節(jié)性多動脈炎、紅斑狼瘡綜合征等3、 停藥后癥狀可消失。 4、 實(shí)驗(yàn)室檢查如嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、白細(xì)胞移動抑制試驗(yàn)、放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)、測IgE等（需外院查）。 三、 處理 1、 停用一切可疑的藥物，并給予輸液、利尿劑、瀉劑等以促進(jìn)藥物排泄。 如懷疑試驗(yàn)用藥所致立即中止并退出試驗(yàn)。2、 抗過敏性藥物治療 口服抗組胺藥物，如撲爾敏、苯海拉明、異丙嗪或去氯羥嗪等。 強(qiáng)

46、的松1020mg，3次日，或氫化可的松每日200500mg靜滴，用于重癥。 3、 其它，如維生素C 13g靜注，1次日。10葡萄糖酸鈣10m1靜注或5硫代硫酸鈉1020m1靜注，1次日。爐甘石洗劑局部涂抹；皮疹有滲液者用生理鹽水或硫酸鎂溶液濕敷。 4、 對嚴(yán)重類型藥疹，如重癥多形紅斑、大皰性表皮松解型藥疹、全身剝脫性皮炎等，須采取以下急救措施：給予2種抗組胺藥物，同時給予腎上腺皮質(zhì)激素(地塞米松510mg靜注，繼以氫化可的松200400mg加于510葡萄糖液內(nèi)持續(xù)靜脈滴注，待癥狀控制后漸減劑量)；注意水和電解質(zhì)平衡；視病情需要給予輸血或血漿。有粘膜損害(眼結(jié)膜、口腔等)者，應(yīng)每日以生理鹽水或3

47、硼酸溶液輕輕沖洗，并以醋酸可的松滴眼，及硼酸軟膏或可的松軟膏涂抹，以防角膜上皮剝脫。 5、 取相應(yīng)方法治療其它過敏類型病癥。 四、 處理1、 如皮膚出現(xiàn)皮疹、紅斑、風(fēng)團(tuán)等，伴或不伴搔癢，不影響日常生活，可門診觀察隨訪，不考慮試驗(yàn)用藥所致可繼續(xù)藥物試驗(yàn)。2、 向科室負(fù)責(zé)人匯報，討論處理方案并記錄。3、 如過敏有快速加重趨勢，立即中止藥物試驗(yàn)，組織救治的同時在24小時內(nèi)報告申辦單位倫理委員會和國家藥品監(jiān)督管理局。4、 對于發(fā)生藥物過敏的患者，須在病歷首頁注明，并向患者本人及家屬交待清楚，避免下次再用同樣藥物。參考文獻(xiàn)：1、 戴自英主編.實(shí)用內(nèi)科學(xué)第9版北京：人民衛(wèi)生出版社，19932、 陳灝珠主編

48、內(nèi)科學(xué)第4版北京：人民衛(wèi)生出版社，1995231抗休克搶救措施SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生休克的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作。引起休克的病因很多，可歸納為心源性、感染性、過敏性、出血性及創(chuàng)傷性。通常表現(xiàn)皮膚蒼白、脈搏細(xì)速、血壓低于正常、尿量減少等。一、 緊急處理1、 迅速而有重點(diǎn)的進(jìn)行病史詢問、體檢、盡早明確休克的病因。進(jìn)行病因的治療。2、 吸氧，如出現(xiàn)喉梗阻，需作氣管切開。3、 靜脈補(bǔ)液，以復(fù)方氯化鈉溶液或5葡萄糖液為宜，重者靜脈切開。需要時裝置中心靜脈壓測定，決定輸血及補(bǔ)液量與速度。4、 觀察尿量，每小時測定排尿量，了解內(nèi)臟器官血流。5、 休克伴有體溫低下者，必須

49、保暖，高熱者作物理或藥物降溫。二、 縮血管藥物與擴(kuò)血管藥物的應(yīng)用在休克早期應(yīng)用縮血管藥物，適用于因動脈小血管功能變化引起的循環(huán)衰竭。因血容量不足，在輸血、補(bǔ)液過程中，可作為暫時升壓以改善心、腦等臟器血循環(huán)的急救措施。但休克后期多選用擴(kuò)血管藥物，改善微循環(huán)、改變組織缺氧狀態(tài)，但使用前必須先補(bǔ)足血容量。1、 常用縮血管藥物重酒石酸間羥胺、多巴胺、去甲腎上腺素、新福林、升壓素等加入5葡萄糖中靜滴，每1/22小時一次。2、 常用擴(kuò)血管藥物異丙腎上腺素、阿托品、6542、苯芐胺、氯丙嗪等。三、 腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用 激素對改善機(jī)體的反應(yīng)能力，抑制機(jī)體對炎癥的反應(yīng)等有一定價值，較常用于感染性、過敏性及創(chuàng)傷

50、性休克 常用氫化考的松200500mg/日 加入補(bǔ)液中，或用地塞米松2040mg加入補(bǔ)液中。一般療程3天。四、 糾正水與電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)臨床上常見低鈉、低鉀、高鉀、代謝性酸中毒。進(jìn)行相關(guān)處理。五、 糾正血容量 根據(jù)出血性休克及非出血性休克分別補(bǔ)充血容量，同時參考中心靜脈壓的變化決定補(bǔ)液量。六、 高壓氧療法增加組織獲氧量，減輕由于血液灌注量不足所造成的缺氧。七、 動脈輸血適用于大出血引致的嚴(yán)重休克，在靜脈輸血無效時。參考文獻(xiàn)：1、 石美參，熊汝成，李就儒，等.實(shí)用外科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，19922、 景炳文.急癥急救學(xué).上海:上海科學(xué)普及出版社，1995藥物中毒急救處理SOP目 的

51、：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中藥物中毒的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作。一、 判斷1、 詢問病史，了解接觸藥物的起始時間、途徑、劑量及持續(xù)時間2、 體格檢查，注意體征、心肺和神經(jīng)系統(tǒng)的狀況，判斷中毒的嚴(yán)重度。3、 常規(guī)化驗(yàn)，尿、血液、胃內(nèi)容物和藥品檢查，心電圖，血?dú)夥治鰴z查4、 藥物實(shí)驗(yàn)室分析，明確中毒藥物。二、 治療原則1、 救治生命（1） 保持呼吸道通暢：吸痰，必要時氣管插管、氣管切開；（2） 給氧通氣；（3） 施行心臟復(fù)蘇術(shù)、抗休克、抗心律失常；（4） 保護(hù)腦組織，冰枕、激素、利尿；（5） 解痙、降溫、抗感染、糾正代謝失衡，保護(hù)肝、腎功能；（6） 加強(qiáng)護(hù)理，防止并發(fā)癥。2、 防止藥

52、物的進(jìn)一步吸收（1） 清洗胃腸道的藥物a 給予吐根糖漿誘發(fā)嘔吐；b 選用適當(dāng)胃液洗胃，反復(fù)洗胃不少于10000ml；c 給予活性炭；d 灌洗整個腸道；e 選用適當(dāng)導(dǎo)瀉藥導(dǎo)瀉；f 補(bǔ)液、利尿；g 內(nèi)視鏡或外科手術(shù)清除藥物。（2） 其他部位的清洗a 皮膚；b 眼；c 頭部。3、 加強(qiáng)藥物的清除（1） 大劑量活性炭；（2） 加強(qiáng)利尿；（3） 運(yùn)用拮抗劑頭部；（4） 腹膜透析、血液透析、血漿置換、換血療法；（5） 高壓氧。4、 給予解毒劑：（1） 抗體中和；（2） 化學(xué)結(jié)合物中和；（3） 代謝性拮抗；（4） 生理性拮抗5、 加強(qiáng)護(hù)理吸痰、口腔清潔，防止褥瘡，鼻飼飲食等。參考文獻(xiàn)：1、 自英主編.實(shí)用內(nèi)

53、科學(xué)第9版北京：人民衛(wèi)生出版社，19932、 陳灝珠主編內(nèi)科學(xué)第4版北京：人民衛(wèi)生出版社，1995231附：一、 氨基甙類藥物中毒1 此類藥物包括鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、巴龍霉素等，可損傷第八對腦神經(jīng)，阻滯神經(jīng)肌肉接頭作用，對腎小管和間質(zhì)有毒性作用。鏈霉素可與血清蛋白形成全抗原而引起過敏反應(yīng)。 2 診斷中毒后可出現(xiàn)口唇麻木、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，甚至耳聾。嚴(yán)重時可引起肌肉麻痹。若腹腔內(nèi)大量注入鏈、卡那或慶大霉素時，可引起全身癱瘓、呼吸肌麻痹(鞘內(nèi)注射大量鏈霉素可引起腦膜刺激癥狀)。還可出現(xiàn)尿蛋白、顆粒管型等腎功能損害表現(xiàn)。變態(tài)反應(yīng)除一般有藥疹、藥物熱外，鏈霉素可出

54、現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性休克。 3 治療一般變態(tài)反應(yīng)者可用苯海拉明、強(qiáng)的松等口服。有過敏性休克時，立即行抗休克治療。輸液并加用肝泰樂、維生素C等?？诖铰槟緯r，可用10葡萄糖酸鈣液10m1，靜脈注射。有肌肉麻痹、呼吸困難等癥狀時，給氧并肌內(nèi)注射新斯的明1mg，根據(jù)病情可重復(fù)使用。有頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，可肌內(nèi)注射維生素B12，口服維生素B6、B1等。二、 頭孢菌素(先鋒霉素)類藥物中毒1 頭孢菌素新產(chǎn)品不斷增多，目前已發(fā)展至第三代。第一代主要代表藥物為先鋒霉素I、V等。第二代為頭孢呋肟、頭孢羥芐四唑、頭孢甲氧噻吩等。第三代有頭孢氨噻肟、頭孢氧哌唑(先鋒必)等。這類藥物可與血清蛋白形成全抗原而產(chǎn)生變態(tài)反

55、應(yīng)性休克。對腎臟(主要為第一代)有毒性，對血白細(xì)胞及胃腸道有一定的損害作用。 2 診斷中毒后可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、蕁麻疹、藥物熱等。先鋒霉素'中毒時，可致蛋白尿等腎功能損害。一般第二代、第三代的毒性作用較少，但仍可見乏力、盜汗、白細(xì)胞降低、膽紅素增高等。 3 治療有過敏性休克時，立即行抗休克治療。有藥疹、藥物熱時，可給予苯海拉明、強(qiáng)的松、輸液并加用維生素C、B6等。有肝功損害時，行保肝治療。白細(xì)胞降低者，給予維生素B4、利血生、鯊肝醇等。有神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀時，對癥處理。注意防治腎功能損害。高血壓危象急救處理SOP目 的：用于規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生血壓高的急救處理。適用范圍：適用于藥物臨床試驗(yàn)工作。一、 判斷：血壓