1、多系統(tǒng)萎縮臨床診治進展（綜述）多系統(tǒng)萎縮臨床診治進展（綜述） 多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種相對少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其癥狀多樣，臨床上容易誤診，且目前尚無有效的治療方法。近期 NEJM 雜志發(fā)表了一篇綜述，回顧了 MSA 的臨床診治進展。 文章來源 THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE流行病學流行病學 治療診斷診斷 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 病因、病理及病理機制病因、病理及病理機制 疾病修飾療法展望疾病修飾療法展望 流行病學平均發(fā)病率約為 0.6-0.7/10 萬人年，患病率約為 3.4-4.9/10 萬人，患者通常在 60 歲以后發(fā)病，無性別差異，發(fā)病后平均生

2、存期為 6-10 年，極少患者生存期可超過 15 年。 病因、病理及發(fā)病機制病因：病因：尚未明確環(huán)境因素可導致 MSA，吸煙吸煙、喝酒喝酒為可能的保護性因素。近期研究顯示遺傳因素遺傳因素在 MSA 發(fā)病過程中發(fā)揮了一定作用。病理：病理：橄欖體腦橋小腦萎縮以及紋狀體黑質(zhì)變性；神經(jīng)變性還會累及中樞性自主神經(jīng)系統(tǒng)，長期病程中還會出現(xiàn)額葉萎縮。蛋白性少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體（也稱 Papp-Lantos 小體）是 MSA 最主要的組織學標志物，包涵體的密度反映了 MSA 患者腦內(nèi)神經(jīng)變性的嚴重程度，其主要組成成分為錯誤折疊的突觸核蛋白，因此，MSA 也被認為是一種少突膠質(zhì)細胞突觸核蛋白病。機制：機制：大

3、量臨床前和尸檢研究均提示少突膠質(zhì)細胞病變是 MSA 最主要的發(fā)病機制。正常情況下維持髓鞘完整性的主要成分 p25進入少突膠質(zhì)細胞胞體內(nèi)可能發(fā)生于突觸核蛋白聚集之前，隨后才出現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞腫脹以及突觸核蛋白過表達，形成胞漿包涵體。包涵體形成后反過來影響神經(jīng)元功能，并釋放突觸核蛋白進入細胞間隙內(nèi)，導致形成神經(jīng)元性的胞漿包涵體。這種朊病毒樣的突觸核蛋白傳播方式最終導致患者多系統(tǒng)受累。臨床表現(xiàn)運動前期癥狀與 PD 類似，大約有 20%-75% 的 MSA 患者會出現(xiàn)運動前期癥狀，包括性功能障礙、尿急、尿失禁或尿潴留、體位性低血壓、吸氣性喘鳴以及快速眼動期睡眠障礙等非運動癥狀。 臨床表現(xiàn)1、運動癥狀 動

4、作遲緩、強直、易摔倒等是帕金森綜合征亞型（P-MSA）患者的主要表現(xiàn)，“搓丸樣”震顫少見，但約有 50% 的患者會出現(xiàn)不規(guī)則的姿勢性或動作性震顫；對左旋多巴治療反應差，這也是很可能 P-MSA 的診斷標準之一，但也有 40% 左右的患者左旋多巴治療短暫有效。小腦性共濟失調(diào)是小腦亞型（C-MSA）患者的主要特征，包括寬基底步態(tài)、肢體動作不協(xié)調(diào)、動作性震顫以及自發(fā)性凝視觸發(fā)性眼震。16%-42% 的 MSA 患者會出現(xiàn)異常的姿勢，包括脊柱彎曲、嚴重的頸部前屈、手足肌張力障礙等。反復的跌倒、發(fā)音障礙、構(gòu)音障礙、流涎以及吞咽障礙是晚期 MSA 患者的表現(xiàn)。 臨床表現(xiàn)2、非運動癥狀早期出現(xiàn)且嚴重的自主神

5、經(jīng)功能衰竭是 MSA 的關(guān)鍵性特征，最常受累的包括泌尿生殖系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)。男性會出現(xiàn)勃起功能障礙，女性會出現(xiàn)外生殖器敏感性降低；泌尿功能障礙的表現(xiàn)包括尿急、尿頻、尿失禁、夜尿以及膀胱排空障礙。心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)為體位性低血壓，即體位改變（從臥位到立位）3 分鐘內(nèi)收縮壓下降 30mmHg 或舒張壓下降 15mmHg 以上?；颊呖沙霈F(xiàn)反復暈厥、眩暈、頭痛等。一半患者會伴有餐后低血壓，或仰臥位、夜間高血壓。呼吸系統(tǒng)功能紊亂也是 MSA 的特征之一；多達 50% 的患者會出現(xiàn)夜間吸氣性喘鳴，晚期患者更常見，40% 的患者會出現(xiàn)呼吸睡眠暫停。MSA 其他自主神經(jīng)功能癥狀還包括便秘、瞳孔運動異常以及泌

6、汗和皮膚調(diào)節(jié)功能異常。1/3 的 MSA 患者會出現(xiàn)額葉功能障礙和注意力缺陷、情緒失控以及行為異常，包括抑郁、焦慮、驚恐發(fā)作等也會在出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)MSA多系統(tǒng)受累表現(xiàn)見圖所示：臨床表現(xiàn)3、疾病進展及預后 圖 2. MSA 疾病自然史。MSA 運動前期可持續(xù)數(shù)月 - 數(shù)年。0 年表示運動癥狀開始出現(xiàn)的時間。MSA的運動和非運動癥狀會在10年內(nèi)進行性加重，而發(fā)病初期進展更明顯。大約50%的患者在運動癥狀出現(xiàn)后的3年內(nèi)行走需要幫助，60%患者5年后需要輪椅，6-8年后患者通常完全臥床（圖2）?？隙ǖ?MSA 診斷可能直到尸檢之后才能明確。患者的死亡原因包括支氣管肺炎、尿膿毒血癥或猝死。發(fā)病年齡較晚、

7、P 亞型以及早期出現(xiàn)嚴重自主神經(jīng)功能衰竭提示預后較差；而 C 亞型及自主神經(jīng)功能衰竭出現(xiàn)較晚提示預后較好。診斷及鑒別診斷診斷：診斷：肯定 MSA 診斷需經(jīng)病理證實存在突觸核蛋白陽性的膠質(zhì)細胞胞漿包涵體，以及橄欖體腦橋小腦萎縮或紋狀體黑質(zhì)變性。很可能 MSA 定義為：發(fā)病年齡 30 歲，散發(fā)性、進展性疾病，伴有嚴重自主神經(jīng)功能障礙，外加左旋多巴治療效果不佳的帕金森綜合征或小腦共濟失調(diào)?？赡艿?MSA 定義為：散發(fā)性、進展性疾病，伴有帕金森綜合征或小腦共濟失調(diào)，外加一項提示自主神經(jīng)功能衰竭的癥狀。MSA 的診斷主要基于病史和神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查；其他的輔助檢查僅用于輔助診斷。鑒別診斷：鑒別診斷：由于

8、MSA 多種多樣的臨床表現(xiàn)，其很容易被誤診。自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者需要與單純自主神經(jīng)功能衰竭、及伴有自主神經(jīng)癥狀的 PD 相鑒別；小腦癥狀患者需要與晚發(fā)性小腦共濟失調(diào)、脊髓小腦共濟失調(diào)、晚發(fā)性 Friedreich 共濟失調(diào)以及由于其他藥物所致的共濟失調(diào)相鑒別。治療目前 MSA 的治療僅為癥狀性治療，包括藥物治療和非藥物治療，大部分藥物為適應癥外使用。1、運動癥狀治療在帕金森綜合征亞型患者中，左旋多巴的劑量需要緩慢增加，最大程度的減緩體位性低血壓、水腫、惡心等癥狀的加重。多巴胺能受體激動劑不太可能改善運動癥狀，但可嘗試用于左旋多巴誘導的肌張力障礙；金剛烷胺的療效不明，可嘗試治療，但如癥狀無緩解應

9、立刻停藥。局部肉毒毒素治療可能有助于改善手足部肌張力障礙。小腦性癥狀的治療無特異。氯硝西泮可能有助于緩解肌陣攣或動作性震顫。某些病例報道顯示加巴噴丁以及丁螺環(huán)酮治療可能有效。輔助性神經(jīng)康復治療，包括職業(yè)治療、物理療法以及言語治療可能有所幫助。治療2、非運動癥狀治療伴神經(jīng)源性膀胱癥狀的 MSA 患者需常規(guī)篩查泌尿系感染。由于逼尿肌過度活躍導致的尿急、尿失禁可采用抗毒蕈堿藥物治療；藥物治療無效的患者可嘗試使用逼尿肌肉毒素注射療法。間斷置管治療是殘余尿量 100ml 尿潴留患者的一線療法。西地那非可治療男性勃起功能障礙，也可采用鞘內(nèi)注射血管舒張性前列腺素治療。體位性低血壓患者應給與生活指導，包括避免

10、觸發(fā)因素（快速體位改變、飽食、用力活動、暴露于過熱的環(huán)境等）、增加水鹽攝入、睡覺時保持高頭位、使用彈力襪等。嚴重體位性低血壓患者需考慮藥物治療，包括 FDA 目前批準的米多君和屈昔多巴；適應癥外氫氟可的松治療可能有效。臥位高血壓是治療的常見不良反應，因此應對患者臥位血壓進行嚴密監(jiān)測。持續(xù)正壓通氣或雙向正壓通氣治療是伴有孤立性吸氣性喘鳴或呼吸睡眠暫停 MSA 患者的一線治療選擇，嚴重者也可考慮雙側(cè)聲帶肉毒毒素注射治療?？诜搁L寧或唾液腺肉毒毒素注射治療可能有助于緩解晚期患者因吞咽困難導致的流涎。睡前服用小劑量氯硝西泮可用于治療嚴重快速眼動期睡眠障礙。MSA 伴認知功能障礙通常無需治療，但對于伴有嚴重抑郁、焦慮或情緒失控的患者需要藥物干預。選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥，前者療效更強，且不太可能加重體位性低血壓和尿潴留。疾病修飾療法展望疾病修飾療法展望 將來需要開發(fā)多系統(tǒng)萎縮特異性生物標志物以幫助早期診斷及招募患者進行疾病修飾藥物研究。而血和腦脊液突觸核蛋白對 MSA 診斷既不特異也不敏感，磷酸化寡聚體突觸核蛋白或其他標志物可能為未來進一步探索的方向。初步研究顯示采用突觸核蛋