1、肺癌靶向治療的病例分享惠州市中心人民醫(yī)院 呼吸二區(qū)盧健聰 概 況人的一生中患惡性腫瘤幾率為22% 2014中國腫瘤登記年報肺癌5年生存率16.1%含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案TP方案紫杉醇+順鉑DP方案多西紫杉醇+順鉑GP方案吉西他濱+順鉑NP方案長春瑞濱+順鉑AP方案培美曲塞+順鉑EP方案依托泊苷+順鉑IP方案依立替康+順鉑化療療效已達到瓶頸 反應(yīng)率20%肺癌從單病種組織分型分子分型Histology-based subtypingMolecular-based subtyping病理分期指導(dǎo)下的放/化療 驅(qū)動基因指導(dǎo)下的靶向治療Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Ma

2、r 10;31(8):1039-49.EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗證開啟了晚期NSCLC精準治療的時代分水嶺20012004200520162008非選擇人群以O(shè)S為終點臨床試驗：巨大人群，靶向治療獲益不明顯IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首個優(yōu)勢人群靶向治療研究11以突變選擇人群以PFS為終點, 臨床試驗：相對較小的人群，靶向治療獲益明顯NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未

3、來 從臨床選擇走向精準治療肺癌臨床治療策略的變革2005200920152005年之前化 療2005-2009化療 + 靶向治療2009-2015靶向治療 + 化療2015年之后靶向治療 + 化療 +免疫治療等精準醫(yī)學(xué) Precision Medicine 今晚,我提出 “精準醫(yī)學(xué)”計劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息，從而保護自己和家人的健康。 -貝拉克侯賽因奧巴馬 2015.01.30 病例一患者陳xx，女，73歲，已婚，退休，因“咳嗽、氣促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白粘痰，無咯血，無胸痛，無發(fā)熱，無盜汗、消瘦

4、，伴活動后氣促，癥狀進行性發(fā)展，外院胸片懷疑左肺占位，為進一步診治收入院。既往體健，否認吸煙史月經(jīng)婚育史、家族史無特殊PS評分3分查體：SpO2 94%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，左肺叩診濁音，左肺呼吸音明顯減弱。病歷摘要胸部增強CT（2012-6-7）左肺尖周圍型肺癌、伴雙肺內(nèi)、左胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)多個小淋巴結(jié)影，電子支氣管鏡（2012-6-11）左固有上葉支氣管狹窄 病理：少量異型腺樣上皮細胞左側(cè)胸水病理胸水沉渣切片見腺癌細胞團。免疫組化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌細胞考慮（肺來源）診 斷左上肺腺癌IV期左側(cè)癌性

5、胸腔積液NO MEAT NO TREAT !下一步治療？患者肺癌IV期，無法手術(shù)治療患者PS評分3分，無法耐受化療基因檢測（EGFR、ALK），患者及家屬拒絕患者亞洲女性，不吸煙，腺癌建議試用靶向藥物患者自行選擇印度版 吉非替尼分子靶向藥物效果？1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011

6、ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療未經(jīng)選擇患者(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞非鱗癌患者(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇腺癌、不/少吸煙患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未經(jīng)選擇人群臨床特征選擇人群基因靶點選擇人

7、群復(fù)查胸部增強CT（2012-9-5）治療前治療3月后復(fù)查胸部增強CT（2012-9-5）治療前治療3月后隨 訪堅持門診隨訪定期復(fù)查胸部CT肺部病灶大致同前連續(xù)服用3年后，2015年6月出現(xiàn)全身皮疹，無法耐受，自行該為隔天服用吉非替尼2015至2017年沒有來醫(yī)院定期復(fù)診胸部增強CT（2017-8-23）胸部增強CT（2017-8-23）雙肺腫塊較前明顯增多、增大下一步怎么辦？病灶明顯進展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法耐受化療穿刺活檢，基因檢測？液體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕下一步怎么辦？病灶明顯進展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法耐受化療穿

8、刺活檢，基因檢測？液體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕選擇嘗試最新的奧希替尼治療復(fù)查胸部增強CT（2017-9-29）治療前治療1月后復(fù)查胸部增強CT（2017-9-29）治療前治療1月后雙肺病灶較前減少縮小復(fù)查胸部增強CT（2017-11-20）治療前治療3月后復(fù)查胸部增強CT（2017-11-20）治療前治療3月后雙肺病灶較前減少縮小啟 示肺癌精準治療進入2.0時代，TKI成為M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌一線治療奧希替尼有望成為新時代EGFR M+患者一線新標準肺癌精準治療2.0時代基于分子分型的肺癌全程管理陰性陽性EGFR 突變 NSCLC一代

9、 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或二代 (阿法替尼) 或三代TKI？鉑類雙藥培美曲塞首選外顯子 20 突變外顯子18, 19 或 21激活突變T790M 檢測 b臨床和/或放射學(xué)進展 a三代 EGFR TKI(奧希替尼)遵循化療治療路徑陽性陰性多西他賽考慮PD-L1 檢測PD-1 抑制劑 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)或臨床試驗 c臨床試驗 c或PD-1 抑制劑 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)臨床和/或放射學(xué)進展臨床和/或放射學(xué)進展 aa如果發(fā)生寡進展(例如孤立的腦轉(zhuǎn)移)，則考慮局部治療和繼續(xù)酪氨

10、酸激酶抑制劑。b目前需要再次活檢。如果可能的話，推薦對不斷增長的病變進行活檢。可在組織學(xué)或細胞學(xué)細胞塊上進行檢測。如果臨床可行的話，血漿游離DNA檢測可考慮作為替代。c如果可行的話，在所有治療步驟首選臨床試驗。Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119. 未來EGFR M+患者一線該如何選擇？病例二患者翁xx，男，74歲，已婚，因“反復(fù)咳嗽、氣促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院?？人浴⒖赛S粘痰、活動后氣促為主，無發(fā)熱、盜汗、消瘦，無咯血，無胸痛既往有慢阻肺、支擴10年。長期吸煙30年，每天1包婚育史、家族史無特殊PS

11、評分2-3分查體：SpO2 95%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，桶狀胸，左肺可聞及干濕性啰音。病歷摘要胸部CT（2018-5-1）胸部CT（2018-5-1）左肺上葉舌段中央型肺癌并阻塞性炎癥，縱隔及左肺門多發(fā)稍大淋巴結(jié)。 電子支氣管鏡活檢左肺下舌段支氣管腫物完全堵塞管腔病理考慮鱗癌電子支氣管鏡TBNA4R淋巴結(jié)病理診斷鱗癌PAP染色診 斷左上肺中央型肺癌（鱗癌）IIIb期（T3N3M0）EGFR突變的優(yōu)勢人群腺癌患者EGFR突變率50%不吸煙腺癌EGFR突變率6070%鱗癌患者EGFR突變率10%下一步治療？患者肺癌IIIb期，無法手術(shù)治療患者PS評分2-3分，難以耐受化療，家屬不同

12、意基因檢測陽性率低（EGFR、ALK），患者及家屬不同意中國肺鱗癌患者的基因變異概況最為常見的是FGFR1擴增、EGFR擴增、 PI3KCA突變等Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法緩解率中位PFS中位OSCheckMate 017（鱗癌2線患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他賽9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC 2線)ramucirumab +多西他賽（鱗癌亞組）27%4.2月9.5月 多西他賽（鱗癌亞組）11%2.7月8.2月

13、LUX-Lung 8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 20153期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗癌的合適藥物2016 V4 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療肺鱗癌新靶點的研究結(jié)果無驚喜FGFR1擴增者AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictil

14、isib的II期 :陰性PDGFR抑制劑：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突變者 入組慢而終止S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見 PARP抑制劑：iniparib的III期：未達到主要研究終點而提前終止IGF-IR抑制劑：figitumumab的III期：療效差且毒性大而提前終止Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04抗血管生成治療肺鱗癌患者腫瘤通過分泌VEGF，激活VEGFR通路，促進血管新生，為腫瘤提供供給抑制VEGFR通路能夠破壞血管新生，截斷供給，餓死腫瘤細胞抗腫瘤血管新生是治療

15、腫瘤的重要方法REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLCRamucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進展或毒性不可耐受安慰劑+多西他賽 75mg/m2, q3wN=625N=1253病理學(xué)證實的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOG PS 0/1允許既往接受過貝伐珠單抗治療R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.REVEL研究:鱗癌亞組分析PFSOS獲

16、批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.肺癌抗血管生成藥物研究現(xiàn)狀研究藥物開發(fā)公司適應(yīng)癥研究階段治療方案NCT編號侖伐替尼衛(wèi)材非鱗非小細胞肺癌II期結(jié)束入組，結(jié)果尚未公布單藥，三線及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小細胞肺癌II期結(jié)束入組，尚在隨訪聯(lián)合厄洛替尼，二線及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小細胞肺癌II期正在進行聯(lián)合多西他賽，二線NCT01824901Dovitinib諾華非小細胞肺癌II期已完成單藥NCT01676714雷莫蘆單抗禮來非小細胞肺癌，

17、EGFR突變型III期進行中聯(lián)合厄洛替尼，一線NCT02411448雷莫蘆單抗禮來非小細胞肺癌III期進行中聯(lián)合PembrolizumabNCT02443324貝伐珠單抗羅氏非小細胞肺癌III期結(jié)束入組，尚在隨訪卡鉑/紫杉醇貝伐珠單抗AtezolizumabNCT02366143鹽酸安羅替尼正大天晴韓寶惠李凱晚期非小細胞肺癌III期已完成，申請上市單藥，三線及以上阿帕替尼恒瑞醫(yī)藥周彩存張 力 晚期非小細胞肺癌，野生型III期正在進行單藥，三線及以上復(fù)查胸部增強CT（2018-7-9）治療前治療2月后復(fù)查胸部增強CT（2018-7-9）治療前阿帕替尼治療2月后啟 示抗血管生成治療能提高鱗癌患者生存EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌還需更多前瞻性研究來明確目前肺鱗癌靶向治