1、全程管理新理念復發(fā)轉移性乳腺癌最佳一線治療策略王曉稼浙江省腫瘤醫(yī)院我國乳腺癌發(fā)病率死亡率呈上升態(tài)勢發(fā)生率（每10萬人）增加24.6%增加74.4%20002005年間，女性乳腺癌發(fā)病率的明顯上升使得發(fā)病人數(shù)迅猛增長。與19901992年比較，2005年死亡人數(shù)增幅最大的為女性乳腺癌。楊玲等. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計 2005; 22(4): 218-221. *李連弟等. 中華腫瘤雜志 1996; 18(6): 403-407晚期乳腺癌仍然很難治愈盡管早期乳腺癌已經成為可根治性疾病，但仍有 20-30% 患者成為晚期乳腺癌晚期乳腺癌仍是很難治愈的A Snchez-Muoz, et al. Antican

2、cer Ther. 2008; 8(12): 19071912 .WHO（世界衛(wèi)生組織）：癌癥屬于慢性疾病慢性病指病程長且通常情況下發(fā)展緩慢的疾病癌癥的發(fā)生是一個漫長的過程，晚期病例經積極治療是可控制發(fā)展的2006年WHO正式將腫瘤列入慢性病的范疇1. /topics/chronic_diseases/zh/2. 中華放射腫瘤學雜志. 2007;16(4):268.SABCS2011晚期乳腺癌是一種慢性疾病2011 CTRC- AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Cancer Res 2011; 71(24Suppl.): 1s-653s.ES1

3、-3.慢性病治療的目的通過持續(xù)有效的藥物治療，結合針對性的全程健康管理，控制疾病的發(fā)展、延緩疾病的進程，保證生活質量，并延長生存晚期乳腺癌作為慢性病的治療目的1. http:/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75.WHO：慢性病的后果1復發(fā)轉移性乳腺癌化學治療目的2對患者的生活質量有嚴重的不利影響造成過早死亡對家庭、社區(qū)和整個社會產生巨大的負面、并且被低估的經濟影響緩解患者癥狀提高生活質量延長患者生存期慢性病治療的特點專病專治、全程管理全程管理的要點：定期專家隨診、評估療效與毒性

4、重視院外健康教育指導定期評估患者的依從性藥物或方案的調整如何延長晚期乳腺癌患者的生存期？將乳腺癌作為“慢性病”進行長期治療和管理延長晚期乳腺癌生存，改善生活質量的關鍵在于提高一線治療有效率，盡量延緩一線進展時間薈萃分析：延長一線化療時間可以延長晚期乳腺癌患者生存期OS（總生存期）HR 0.91，p=0.046PFS（無進展生存期）HR 0.64，p0.001Gennari A, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (16) :2144-2149.系統(tǒng)回顧性薈萃分析，選擇的研究均為已發(fā)表的隨機對照研究，研究內容為對比晚期乳腺癌患者一線化療時間。短期治療組治療周期為3-8個周

5、期，長期治療組為12-18周期或至疾病進展。指南均推薦晚期乳腺癌應持續(xù)化療至疾病進展晚期乳腺癌標準的藥物治療為應用一個治療方案直至疾病進展換藥2011年 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范 32012年 晚期乳腺癌國際共識指南2一般來說一個化療方案應持續(xù)給藥直至疾病進展或毒性不能耐受2012年 NCCN指南1晚期乳腺癌標準的臨床治療為一線化療直至疾病進展1. NCCN乳腺癌指南.Ver 1 2012；2.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-252；3.中國癌癥雜志 2011; 21(5): 367-417臨床上患者常因副反應而無法堅持長期化

6、療臨床研究中往往要求治療至疾病進展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應。而臨床實際治療中往往會出現(xiàn)在疾病沒有進展時，患者因為不能耐受聯(lián)合化療藥物副反應而提前中斷化療我們需要另一種策略：一線聯(lián)合化療進行誘導治療，后續(xù)單藥“維持治療”中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75.中國專家率先提出晚期乳腺癌全程管理理念慢性病1,2,3維持治療4,5全程管理1.WHO: /topics/chronic_diseases/zh/ 2.中華放射腫瘤學雜志. 2007;16(4):268.3. 2011 CTRC- AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Cancer

7、 Res 2011; 71(24Suppl.): 1s-653s.ES1-3.4. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75. 5. A Snchez-Muoz, et al. 2008; 8(12): 19071912.200620082012全程管理治療模式“細水長流、延年益壽”對于適合化療的患者，晚期乳腺癌一線化療治療有效后，采取有效維持治療，延緩復發(fā)，取代原有“停止化療， 等待復發(fā)”治療模式乳腺癌研究進展通訊 3(3): 69-72晚期乳腺癌診斷緩解或穩(wěn)定PD一線治療 維持治療延緩進展2-3線治療診斷緩解或穩(wěn)定PD一線治療 停止治療等待進展2-

8、3線治療晚期乳腺癌“ 全程管理” 治療理念示意圖既往治療模式MBC全程管理治療模式+2-3線治療晚期乳腺癌全程管理要點 樹立“一線+維持”理念把晚期乳腺癌當作“慢性病”對待；在治療MBC時，不僅應考慮到一線治療方案，還應該考慮到一線治療有效后的維持治療維持治療理念是一個新生事物，醫(yī)生和患者同時樹立“一線+維持”的理念，逐步改變解救治療只需要46療程就足夠的傳統(tǒng)觀念維持治療過程中常常需要權衡“療效”與“耐受性”的平衡，一面是腫瘤控制滿意，另一面是患者抱怨副作用 選擇適合“一線+維持”的方案晚期乳腺癌解救治療應選擇“一線+維持”的方案“兩聯(lián)”化療方案設計時應考慮是否適合“維持治療”患者意愿、臨床特

9、征、腫瘤分子分型和既往治療等維持階段藥物具備的特征單藥有效毒性低，耐受性好經濟以及給藥方便晚期乳腺癌全程管理要點強調依從性：專病專治、全程管理定期專家隨診、評估療效與毒性鼓勵患者、堅定維持、確保療效重視出院健康教育、指導不良反應預防與治療根據(jù)毒性報告及時調整藥物劑量或方案。定期評估患者療效和依從性晚期乳腺癌全程管理要點健康管理團隊和慢病管理（續(xù)）化療在晚期乳腺癌治療中占有非常重要的地位1. 中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75. 2. 梁后杰等. 中華乳腺病雜志（電子版） 2007年8月; 1(4). 激素受體陽性、疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移的患者HER-2陽性激

10、素受體陽性但伴有癥狀的內臟轉移激素受體陰性激素受體陽性但對內分泌治療無效2012年NCCN乳腺癌臨床實踐指南化療：標準的臨床化療為持續(xù)一線化療方案直至疾病進展抗Her2治療：曲妥珠單抗聯(lián)合治療有效患者不能耐受化療時，可以考慮繼續(xù)使用靶向HER2治療作為維持治療內分泌治療：通常用至疾病進展或毒性不可耐受2012年NCCN指南有關轉移性乳腺癌治療的說明全程管理理念下MBC一線化療方案的思考蒽環(huán)紫杉類在(新)輔助治療中廣泛應用使希羅達在晚期乳腺癌一線治療中比例明顯提高蒽環(huán)類在晚期乳腺癌一線選擇中明顯下降，從41到21；紫杉類保持在50%希羅達在晚期乳腺癌中一線治療比例明顯提高，從3到20 長春瑞濱比

11、例下降，從 15%到10%；吉西他濱一直保持在 2.5%S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，

12、德國，英國，法國）蒽環(huán)類紫衫類蒽環(huán)類紫衫類卡培他濱晚期乳腺癌5EU（西班牙，意大利，德國，英國，法國）早期乳腺癌心臟毒性是蒽環(huán)類藥物的最主要副作用蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性往往呈進展性與不可逆性第1次使用蒽環(huán)類藥物就可能對心臟造成損傷蒽環(huán)類在早期輔助廣泛應用心臟毒性限制了其在晚期乳腺癌中的應用1. 第三屆NCCN亞洲學術會議乳腺癌專題訪問. 腫瘤時訊 2010; 7(7): 4 2. 蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南 2012業(yè)內專家對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的擔憂4.2 6.1TTP（至腫瘤進展時間） XTT11.5 14.5OS（總生存期）XT（卡培他濱+多西他賽）組的OS和TTP均顯著優(yōu)于T（多西他賽

13、）單藥組評估概率評估概率時間（月）時間（月）XT組T單藥HR0.652Log-rank, p0.0001mTTP6.1月4.2月XT組T單藥HR0.775Log-rank, p0.0126mOS14.5月11.5月既往蒽環(huán)治療史的晚期乳腺癌XT方案較T單藥生存獲益明顯OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20: 28122823隨機T（n=256）：多西他賽: 100mg/m2 , d1, q3wXT（n=255）：希羅達 1,250mg/m2，bid, d114, q3w 多西他賽: 75mg/m2, d1, q3w國際多中心隨機對照期臨床既往蒽環(huán)

14、治療史的晚期乳腺癌患者，n=511治療至少6周，如未進展則繼續(xù)治療至進展或毒性不耐受主要終點：TTP次要終點：ORR*，OSXTT*ORR：總緩解率一線化療希羅達可替代蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)用XTETP值TTP11月10.6月NSOS35.7月37.6月NS心臟不良事件發(fā)生率未報道9%未提及處理毒性反應住院率5%13%0.021XPEPP值PFS（無進展生存期）12.3月11.8月NSRR（緩解率）41.5%41.0%未提及因心臟不良事件終止治療未報道2例未提及中性粒細胞減少發(fā)熱1例5例未提及1. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4

15、854.2. Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517 前瞻性，多中心，隨機對照期臨床（n=272）1前瞻性，多中心，隨機對照期臨床（n=340） 2XT（卡培他濱+多西他賽）n=136X 950mg/m2 bid, d114, q3wT 75mg/m2, d1, q3wET（表柔比星+多西他賽）n=136E 75 mg/m2, d1, q3wT 75mg/m2, d1,q3wXP（卡培他濱+紫杉醇）n=170X 1000mg/m2 bid, d114, q3w

16、P 175mg/m2, d1, q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E 60 mg/m2, d1, q3wP 175mg/m2, d1,q3w治療6周期主要終點：PFS；次要終點：OS，安全性未進展或無嚴重毒性患者治療6周期，緩解患者可繼續(xù)治療主要終點：TTP；次要終點：OS，RR，反應時間，安全性希羅達替代蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)用生存時間相似心臟不良事件發(fā)生率更低Trial試驗組 對照組ORR (%)中位 PFS （月)中位 OS （月)Stockler et al. 2007X int (n=107)CMF22.06.024.0 X cont (n=107)20.06.022.0Robert

17、 et al. 2009XA (n=409)X (n=206)Kaufmann et al. 2009X (n=165)26.07.2*19.0*TTP; X = capecitabine; A = bevacizumab卡培他濱單藥： 一線MBC療效希羅達單藥疾病控制率顯著高于長春瑞濱，PLD及吉西他濱1009080706050403020100患者比例（%）卡培他濱（n=1174）長春瑞濱（n=366）吉西他濱（n=86）PLD（n=150）疾病控制率平均疾病控制率四種化療藥物的對于晚期乳腺癌的疾病控制率明顯不同 (p=0031)，疾病控制率最高的是卡培他濱單藥，之后

18、依次為長春瑞濱，PLD，最低為吉西他濱Linda J M. Lancet Oncol 2011; 12: 10531061.系統(tǒng)性回顧，比較晚期乳腺癌單藥化的療效和安全性。分析共納入22個研究，分別是X單藥10個，N單藥9個，G單藥3個，PLD單藥1個中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75.“維持化療的理想選擇，應該是單藥治療有效、相對低毒、便于長期使用，如口服的化療藥物卡培他濱等”復發(fā)轉移乳腺癌化學治療基本原則復發(fā)轉移乳腺癌化學治療基本原則指出適合維持化療的理想藥物CSCO中國乳腺癌臨床調研項目PI:江澤飛教授 徐兵河教授mBC pts一線 (60%)二線(40%)N=2000X

19、T/XN（X-based）4-6 周期mBC ptsCR,PR,SD N=800X至疾病進展或毒性不可耐受N=2000 (聯(lián)合化療有效) ，n=800(進入維持治療)中心數(shù)目 47入組時間 2011.052012.12競爭入組隨訪：病人錄入后隨訪3年或至死亡（錄入后3年內）研究持續(xù)時間：4年（2011.052015.12）希羅達單藥維持 XBased聯(lián)合化療篩選期隨訪隨訪期MBC適合化療患者選擇Xbased的一線方案X維持方案MBC全程管理合理的一線化療方案全程管理理念下ER/EP+MBC治療方案的思考2012年NCCN乳腺癌臨床實踐指南ER/PR陽性患者治療（2012 年NCCN指南）盡管其

20、價值未被對照研究證實，但HR陽性患者在化療后維持內分泌治療是一種合理選擇Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2011 Sep;22 Suppl 6:vi25-30.（2011年ESMO指南）ER/PR陽性患者的維持治療思考 ER/EP+ 適合化療患者如果首選卡培他濱聯(lián)合化療后， 后續(xù)維持治療如何選擇？ 一項回顧性單中心評估轉移性乳腺癌卡培他濱聯(lián)合化療后不同維持治療方案有效性和安全性的臨床研究王曉稼 浙江省腫瘤醫(yī)院2012-09-18研究設計和目的轉移性乳腺癌N=80卡培他濱聯(lián)合化療卡培他濱單藥維持內分泌（n=19）內分泌治療維持n=28觀 察n=33主要終點-PFS次要終

21、點-最佳腫瘤-評價-不良事件中心：浙江省腫瘤醫(yī)院時間：2009年1月至2012年4月入組條件轉移性乳腺癌HER-2(-) HR 陽性（見患者特征）接受卡培他濱聯(lián)合方案作為一、二線治療N=80患者HR基線特征參 數(shù) 希羅達聯(lián)合化療后單藥維持(N=19)希羅達聯(lián)合化療后內分泌治療維持(N=28)希羅達聯(lián)合治療后觀察(N=33)總和(N=80)ER, n (%) (-) 3 (15.8) 6 (21.4) 1 ( 3.0) 10 (12.5) (+-) 1 ( 5.3)00 1 ( 1.3) (+) 5 (26.3) 8 (28.6) 18 (54.5) 31 (38.8) (+) 1 ( 5.3)

22、00 1 ( 1.3) (+) 4 (21.1) 5 (17.9) 3 ( 9.1) 12 (15.0) (+) 4 (21.1) 9 (32.1) 9 (27.3) 22 (27.5) 不詳 1 ( 5.3)0 2 ( 6.1) 3 ( 3.8)PR, n (%) (-) 2 (10.5) 5 (17.9) 7 (21.2) 14 (17.5) (+-) 1 ( 5.3)00 1 ( 1.3) (+) 6 (31.6) 12 (42.9) 13 (39.4) 31 (38.8) (+)00 2 ( 6.1) 2 ( 2.5) (+) 7 (36.8) 5 (17.9) 4 (12.1) 16

23、 (20.0) (+)0 1 ( 3.6)0 1 ( 1.3) (+)(-) 1 ( 5.3)00 1 ( 1.3) (+) 1 ( 5.3) 5 (17.9) 5 (15.2) 11 (13.8) 不詳 1 ( 5.3)0 2 ( 6.1) 3 ( 3.8)PFS卡培他濱維持組參數(shù)希羅達聯(lián)合化療后單藥維持希羅達聯(lián)合化療后內分泌治療維持希羅達聯(lián)合治療后觀察總和PFS中位數(shù) 22.0 12.0 5.0 10.0一年生存率 0.7867 0.4645 0.1038 0.4086內分泌維持組總人群觀察組最佳療效最好療效希羅達聯(lián)合化療后單藥維持(N=19)n(%)希羅達聯(lián)合化療后內分泌治療維持(N=2

24、8)n(%)希羅達聯(lián)合化療后觀察(N=33)n(%)總和(N=80)n(%)CR0 3 (10.7) 3 ( 9.1) 6 ( 7.5)PR 9 (47.4) 8 (28.6) 5 (15.2)22 (27.5)CR+PR 9 (47.4)11 (39.3) 8 (24.2)28 (35.0)SD 8 (42.1)15 (53.6)15 (45.5)38 (47.5)PD00 5 (15.2) 5 ( 6.3)Unknown 2 (10.5) 2 ( 7.1) 5 (15.2) 9 (11.3)臨床實踐中，解救治療后能否進入單藥維持，療效是一個決定的因素，經過46個療程腫瘤控制不滿意的患者更適合希羅達維持（SD或PR），而達到有效控制的患者可以轉入常規(guī)內分泌治療，甚至觀察。維持治療不良事件不良事件希羅達聯(lián)合化療后單藥維持(N=19)，n(%)希羅達聯(lián)合化療后內分泌治療維持(N=28)，n(%)希羅達聯(lián)合治療后觀察(N=33)，n(%)總人群(N=80)，n(%)骨髓抑制 2 (10.5) 2