1、伊曲康唑疏散片人體藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究何周康，陽(yáng)利龍，祝文兵，張畢奎，朱運(yùn)貴，徐萍【摘要】目的:研究伊曲康唑疏散片和伊曲康唑膠囊在正凡人體的藥動(dòng)學(xué)與生物等效性。要領(lǐng):18名康健男性志愿受試者隨機(jī)交織口服0.2g單劑量伊曲康唑疏散片受試制劑和伊曲康唑膠囊參比制劑后，接納高效液相色譜法測(cè)定伊曲康唑的血漿藥物濃度，接納方差闡發(fā)及雙單側(cè)t查驗(yàn)判斷其生物等效性。效果:兩種制劑均切合一級(jí)汲取開(kāi)放性一室模子，伊曲康唑疏散片和伊曲康唑膠囊重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AU072別離為2221.9762.9和2311.9844.4ng/(hL)，AU0別離為2374.2790.8和2473.3878.9ng/(hL)，a

2、x別離為179.856.8和174.164.1ng/L，Tax別離為3.61.0和4.11.3h，t1/2別離為16.54.2和17.53.1h。伊曲康唑疏散片的相對(duì)生物利用度為97.814.0%。結(jié)論:伊曲康唑疏散片和伊曲康唑膠囊為生物等效制劑?！娟P(guān)鍵詞】伊曲康唑；藥物代謝動(dòng)力學(xué)；生物等效性1質(zhì)料與要領(lǐng)1.1試驗(yàn)質(zhì)料受試制劑T：伊曲康唑疏散片0.1g/片，海南新世通制藥，批號(hào)：20220701；參比制劑R：伊曲康唑膠囊斯皮仁諾，0.1g/粒，西安楊森制藥，批號(hào)：060629487。伊曲康唑比較品含量99.8%，由海南新世通制藥提供。乙腈色譜純，ALEDNLABRATRIESLTD，加拿大，甲

3、基叔丁基醚色譜純，TEDIApanyIN，美國(guó)，別的試劑為國(guó)產(chǎn)闡發(fā)純，水為重蒸餾水。1.2血藥濃度測(cè)定要領(lǐng)1接納HypersilDS24.6200，5色譜柱，柱溫30；活動(dòng)相：1000L水1L三乙胺750L磷酸乙腈6634，V/V，流速：1.0L/in；檢測(cè)波長(zhǎng)：Ex260n，E365n；進(jìn)樣量：20L。細(xì)密稱取伊曲康唑比較品6.8g置100L容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，得68.0g/L的伊曲康唑比較品儲(chǔ)藏溶液，用甲醇漸漸稀釋成5440.0、1088.0、217.6ng/L的比較品事情溶液，置冰箱中冷藏備用。細(xì)密量取樣品血漿0.5L于10L離心管中，加1l/L的氫氧化鈉溶液200L，旋渦

4、振蕩5in，再參加3.0L甲基叔丁基醚，旋渦振蕩2in，3000r/in離心5in，汲取上清液置于5L玻璃離心管中，45水浴氮?dú)獯蹈?，殘?jiān)?00L活動(dòng)相溶解，20L進(jìn)樣。外標(biāo)法以峰面積舉行定量闡發(fā)。用空缺血漿將伊曲康唑尺度儲(chǔ)藏液稀釋成4.4、10.9、21.8、54.4、108.8、217.6、435.2ng/L的系列尺度血漿樣品，按樣品處置懲罰要領(lǐng)處置懲罰并測(cè)定，以伊曲康唑峰面積對(duì)伊曲康唑濃度舉行線性回歸，得尺度曲線方程。在空缺血漿中參加尺度溶液，別離配制成低、中、高濃度10.9、108.8、435.2ng/L尺度系列血樣各5份，按“樣品處置懲罰要領(lǐng)處置懲罰并測(cè)定，另用甲醇配制含伊曲康唑濃

5、度別離10.9、108.8、435.2ng/L的甲醇溶液各1L，進(jìn)樣20L，記載伊曲康唑峰面積，以此為尺度，將兩組峰面積舉行比力盤算伊曲康唑的萃取接納率。取空缺血漿及比較品溶液，按“尺度曲線制備項(xiàng)下要領(lǐng)制備伊曲康唑低、中、高三個(gè)濃度10.9、108.8、435.2ng/L的質(zhì)量操縱Q樣品，每一濃度平行操縱5份，代入線性方程盤算濃度，以測(cè)得值與參加值的比值盤算接納率，并盤算日內(nèi)細(xì)密度。一連3d配制并測(cè)定上述濃度樣品，觀察要領(lǐng)的白天細(xì)密度。1.3生物利用度試驗(yàn)要領(lǐng)18名康健志愿受試者，均為男性，年事22.81.3歲，身高169.54.9，體重60.16.3kg，無(wú)煙酒嗜好，實(shí)行前經(jīng)扣問(wèn)病史、體格查

6、抄和實(shí)行室查抄未創(chuàng)造非常。受試者無(wú)藥物過(guò)敏史和藥物依靠史，無(wú)慢性病史，兩周內(nèi)未服用任何藥物。受試期間同一平淡飲食，不利用除受試參比制劑以外的任何藥物，不擔(dān)當(dāng)煙、酒及含咖啡因飲料。受試者試驗(yàn)前簽訂知情同意書。試驗(yàn)方案經(jīng)中南大學(xué)湘雅二病院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)容許。1.4藥動(dòng)學(xué)闡發(fā)及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)要領(lǐng)2效果2.1色譜圖圖1別離為空缺血漿、尺度品、空缺血漿中參加尺度品和受試者服藥后血樣的色譜圖。伊曲康唑的保存時(shí)間約為6.5in，血漿內(nèi)源性物質(zhì)及別的雜質(zhì)不滋擾樣品的疏散測(cè)定。2.2尺度曲線線性范疇和最小可定量濃度回歸方程為A=0.6380+3.2756，相干系數(shù)r=0.9997。伊曲康唑血漿濃度在4.4435.2n

7、g/L范疇內(nèi)線性干系精良，最低定量限為4.4ng/LS/N10。2.3接納率及細(xì)密度試驗(yàn)效果萃取接納率：伊曲康唑低、中、高濃度的萃取接納率別離為89.12.8%、88.33.4%、90.52.2%。要領(lǐng)接納率及細(xì)密度：伊曲康唑低、中、高三個(gè)濃度的要領(lǐng)接納率、日內(nèi)細(xì)密度、白天細(xì)密度測(cè)定效果見(jiàn)表1。要領(lǐng)接納率均在85%115%之內(nèi)，日內(nèi)、白天RSD均小于15%。切合生物等效性研究的要領(lǐng)學(xué)要求。表1接納率和細(xì)密度試驗(yàn)效果略2.4血藥濃度測(cè)定效果單劑量口服伊曲康唑T和R制劑0.2g后的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。表2重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)略2.6生物等效性闡發(fā)效果AU012、Tax、ax別離經(jīng)三因素方差闡發(fā)

8、，僅個(gè)別間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.01，藥物間、周期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)雙向單側(cè)t查驗(yàn)，lgAU072TL=5.79，TH=7.89，均大于T0.051.729，P0.05；lgaxTL=8.62，TH=7.32，均大于t0.051.729，P0.05。等效性查驗(yàn)及格，說(shuō)明試驗(yàn)制劑與參比制劑均在劃定的80%120%范疇內(nèi)，90%置信區(qū)間AU072為91.30%102.3%，ax為95.3%111.4%。受試制劑相對(duì)付參比制劑的生物利用度為97.814.0%。Tax接納非參數(shù)查驗(yàn)要領(lǐng)查驗(yàn)切合要求。因此判斷兩制劑具有生物等效性。3討論本研究創(chuàng)立的HPL法測(cè)定伊曲康唑的血漿藥物濃度，色譜條件不變。要領(lǐng)輕便，特異性高，無(wú)內(nèi)源性物質(zhì)及其他雜質(zhì)滋擾，接納率、細(xì)密度等切合藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究的要求。AU072、Tax、ax別離經(jīng)三因素方差闡發(fā)，周期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.05，說(shuō)明實(shí)行方案公正，無(wú)周期間影響。受試制劑和參比制劑的各重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.