1、版權(quán)所有, 1997 (c) Dale Carnegie & Associates, Inc.曲尼司特的研究進(jìn)展及其在皮膚科的應(yīng)用1 TNL是一種不同于H1、H2受體競爭類抗組胺藥的新型抗變態(tài)反應(yīng)藥物,其國外商品名為Tranilast（TNL）或Rizaben, 化學(xué)名為N-(3,4-dime- thoxycinnamoyl) anthranilic acid,即N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨茴酸。化學(xué)及藥代動力學(xué)2 化學(xué)與藥代動力學(xué) TNL口服2-3小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值,半衰期為8.6小時(shí),相對生物利用度約93%，體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要是TNL的4位脫甲基產(chǎn)物及葡萄糖醛酸結(jié)合體,最后從尿中排

2、泄。3一、抑制肥大細(xì)胞和嗜 堿細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì) TNL能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的磷酸二脂酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平升高，進(jìn)入細(xì)胞的游離鈣減少，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止其細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺等化學(xué)介質(zhì)，從而起到抗組胺的治療作用。4二、降低血清中 IgE的水平 IgE與抗原結(jié)合后可使肥大細(xì)胞釋放出組胺及五羥色胺等化學(xué)物質(zhì)。國內(nèi)有學(xué)者曾對77例支氣管哮喘患者服用TNL治療前后血清中的IgE水平進(jìn)行測定，結(jié)果表明治療后IgE明顯下降，與治療前相比具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果提示，TNL不僅是肥大細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑，還可能對漿細(xì)胞的IgE產(chǎn)生株具有抑制作用。5三、抑制抗原抗體反應(yīng) 為證實(shí)TNL對抗原抗體反應(yīng)的

3、抑制作用，有學(xué)者用螨、豚草等15種皮試抗原對40例患者治療前后的皮試陰轉(zhuǎn)率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果TNL治療組的皮試陰轉(zhuǎn)率為70%，而對照藥物色苷酸鈉組為59%，二者之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TNL對螨、豚草抗原所致的嗜堿細(xì)胞組胺釋放率亦有顯著的抑制作用。6四、減少外周血中嗜 酸細(xì)胞的絕對計(jì)數(shù) 過敏性疾病中往往伴有嗜酸細(xì)胞的增多，這是因?yàn)槭人峒?xì)胞也參與免疫應(yīng)答所致的炎癥過程，并釋放介質(zhì)。有學(xué)者對77例患者用TNL治療前后末梢血中的嗜酸細(xì)胞進(jìn)行了測定，結(jié)果表明，治療后嗜酸細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)明顯減少，與療前相比有非常顯著差異。7五、抑制過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì) （SRS-A） SRS-A是白三烯的舊稱，在免疫應(yīng)答過程中由

4、肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，在過敏性疾病中起者重要作用，對平滑肌，特別是肺的平滑肌具有緩慢而持久的收縮作用（而對皮膚血管平滑肌具有擴(kuò)張作用）。有學(xué)者用致敏豚鼠肺組織SRS-A釋放抑制試驗(yàn)證實(shí)，TNL對致敏豚鼠肺組織SRS-A的釋放有較強(qiáng)的抑制作用，且與TNL的濃度呈顯著的劑量相關(guān)性（F=29.53,P0.01 ）。8六、調(diào)節(jié)膠原合成代謝過程 Suzawa等通過體外纖維細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纖維細(xì)胞的膠原合成明顯高于正常人，TNL可抑制膠原的脯氨?；唾嚢滨；牧u化，并抑制膠原合成的限速酶脯氨酰羥化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的膠原合成

5、，而對正常的成纖維細(xì)胞則無影響，這提示，TNL這種抑制作用是特異性的，它不同于皮質(zhì)類固醇，后者對皮損處及正常皮膚成纖維細(xì)胞的膠原合成均有抑制作用。9七、抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn) 化生長因子（TGF-） 血小板、單核巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-， Yamada 等用細(xì)胞培養(yǎng)方法證實(shí)，TGF-不僅能促進(jìn)瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖，同時(shí)也促進(jìn)膠原的合成，且促進(jìn)膠原合成的作用大于對成纖維細(xì)胞的增殖作用，TNL能夠明顯抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的釋放，故可有效抑制瘢痕組織的增生，從而起到病因治療作用。而皮質(zhì)類固醇卻不能抑制皮損處TGF-的釋放，這亦提示TNL抑制成纖維細(xì)胞增

6、殖和膠原合成的機(jī)制不同于皮質(zhì)類固醇。10八、免疫調(diào)節(jié)作用 據(jù)報(bào)告TNL可抑制巨噬細(xì)胞表面HLA-DR和HLA-DQ抗原的表達(dá)，繼而抑制抗原激發(fā)白細(xì)胞介素-2(IL-2) 的釋放反應(yīng),TNL還能抑制單核-巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-(IL-1),從而間接抑制由IL-1、IL-2所產(chǎn)生的相應(yīng)免疫效應(yīng)。11TNL在皮膚科的臨床應(yīng)用 一、特應(yīng)性皮炎 日本學(xué)者報(bào)告TNL治療182例特應(yīng)性皮炎4周，有效率66.7575.3%。國內(nèi)張國毅報(bào)告用TNL治療13例嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者，總有效率為76.9%,其中 8例末梢血中嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降。胡敏用TNL、特非那丁、NL+特非那丁三組藥物治療特應(yīng)性皮炎和

7、慢性蕁麻疹，用藥4至8周，證明TNL對異位性皮炎的療效高于慢性蕁麻疹，且以聯(lián)合用藥組的療效最好。12二、蕁麻疹 有學(xué)者報(bào)告TNL治療93例蕁麻疹，有效率為84%，且其療效明顯優(yōu)于特非那丁和酮替芬。胡敢用TNL、尼莫地平、TNL+尼莫地平三組藥物治療慢性和寒冷性蕁麻疹共326例，三組的有效率分別為80.5%、85.8%、96.3%，顯示出聯(lián)合用藥組優(yōu)于單一用藥組。13三、皮膚瘙癢癥 有人用TNL治療皮膚瘙癢癥20例，并與其對60例蕁麻疹、15例特應(yīng)性皮炎及15例多形性日光疹的療效進(jìn)行對比，結(jié)果表明TNL對蕁麻疹的療效最好，其次為特應(yīng)性皮炎、多形性日光疹，而對皮膚瘙癢癥的有效率僅為50%。14四、

8、多形性日光疹 有學(xué)者報(bào)告TNL 對多形性日光疹的有效率為67%，其療效高于皮膚瘙癢癥，而低于蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎15五、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕 日本TNL研究班用雙盲法對TNL治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕進(jìn)行了療效觀察，治療組141例的有效率為56.2%，而安慰劑組138例僅為24.1%，二者之間有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TNL對瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕自覺癥狀和他覺癥狀的改善率51.2%，而安慰劑組僅為25.9%，二者亦有顯著性差異。其中，止癢的有效率為50%左右。16六、硬皮病 Taniguchi報(bào)告一例病程兩年的14歲男性局限性硬皮病患者，曾外用雙醋氟美松（sorcon）軟膏和口服彈性蛋白酶，一度緩解

9、，但一年后復(fù)發(fā)并加重，試用TNL 200mg/d治療一年后，皮損及關(guān)節(jié)損害明顯緩解。隨訪3年皮損處恢復(fù)正常。17七、環(huán)狀肉芽腫 戶田憲一等首先報(bào)告用TNL治療一例病程8年的泛發(fā)性環(huán)狀肉芽腫患者，該患者曾連續(xù)外用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇一年，無明顯效果，口服TNL 300mg/d 10周后，除留有少許色素沉著外皮損全部消退。山上美江等亦報(bào)告一例2歲環(huán)狀肉芽腫患者，TNL 51mg/d ，一個(gè)月后皮損逐漸縮小，2個(gè)月后治愈，且隨訪13個(gè)月未見復(fù)發(fā)。18八 、 肉芽腫性唇炎 千葉萬智子等用TNL治療2例肉芽腫性唇炎，劑量為200400mg/d,治療時(shí)間38個(gè)月， 結(jié)果唇部紅斑及浸潤性腫脹均完全消退，其中一例隨

10、訪8個(gè)月未見復(fù)發(fā)。Kato等報(bào)告用TNL 治療2例肉芽腫性唇炎患者，也獲得非常滿意的效果。19 鹽田哲夫等用TNL 治療一例光澤苔蘚，2周皮損開始消退，一個(gè)月后治愈，而Wright統(tǒng)計(jì)43例光澤苔蘚自然病程表明，69%的患者需要一年左右才能自然消退，最長可達(dá)8年。據(jù)此，鹽田哲夫認(rèn)為他報(bào)告患者在一個(gè)月內(nèi)治愈系TNL 的作用，而非自然消退。Toshihiro等亦報(bào)告一例光澤苔蘚患者，用皮質(zhì)類固醇軟膏治療效果不佳，改用TNL 口服一個(gè)月后，皮損完全消退，僅留有點(diǎn)狀色素減退。.九、光澤苔蘚20十、結(jié)節(jié)病 新山史郎等用TNL 治療3例結(jié)節(jié)病患者，劑量為300mg/d, 一例于治療兩周后皮損消退； 一例患

11、者軀干和右下肢有指頭至雞蛋大皮損數(shù)個(gè)，并伴有雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，治療6周時(shí)皮損開始消退，8周后大的結(jié)節(jié)性皮損變平，肺門腫大的淋巴結(jié)亦消失，且停藥后未見復(fù)發(fā)；另一例患者病程4年，全身性結(jié)節(jié)樣皮損，并伴有肺門淋巴結(jié)腫大和呼吸困難，4年中一直服用潑尼松1530mg/d , 病情控制不滿意，加用TNL 后，皮損及呼吸困難均迅速減輕，但肺門淋巴結(jié)無改變。Yamada等亦報(bào)告用TNL治療結(jié)節(jié)病，且獲得良好的效果。21十一、環(huán)狀彈力纖維溶解性巨 細(xì)胞肉芽腫（AESCG） 布施寧子等用TNL 200mg/d治療一例AESCG患者,一個(gè)月后皮損變平、浸潤減輕，3個(gè)月后全部消退。木村俊治16亦報(bào)告用TNL 治療一

12、例83歲的AESCG患者，該患者胸、背及雙上肢有多發(fā)性環(huán)狀紅斑，外用皮質(zhì)類固醇3周皮損無變化，口服TNL 300mg/d后 ,紅斑、浸潤逐漸減輕，3個(gè)月后皮損全部消退。22十二、銀屑病 日本學(xué)者報(bào)告用TNL治療107例銀屑病患者，其有效率為63.8%81.8%。國內(nèi)徐永報(bào)告用TNL 400mg/d，治療51例進(jìn)行期銀屑病患者，對照組46例口服氨酞素和維生素C，療程均為60天。 結(jié)果治療組和對照組的總有效率分別為60.8%,17.4%,二者之間有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。23十三、皰疹樣皮炎 高田和代等報(bào)告一例皰疹樣皮炎患者，因口服DDS出現(xiàn)頭痛等副作用，而不能足量應(yīng)用，口服DDS 2550mg/d可使

13、皮損減輕，但紅斑和水皰反復(fù)出現(xiàn)，加服TNL 300mg/d 3天后瘙癢減輕，一周后水皰減少，一個(gè)月后紅斑和水皰均消失，且DDS的用量僅為每3天25mg。為探討該患者的療效是否系TNL的 作用，在一年半中患者曾先后5次中止口服TNL，結(jié)果每次均在停用TNL 后皮損及瘙癢又復(fù)出現(xiàn)，而再服TNL 則癥狀又消失。 24十四、尋常型天皰瘡 Miyamoto等報(bào)告一例天皰瘡患者，首先用潑尼松龍40mg/d,未能控制病情，加用DDS 75mg/d后，水皰逐漸減少，將潑尼松龍減量至15mg/d時(shí)皮損又出現(xiàn)，加服硫唑嘌呤50mg/d效果仍不明顯,將DDS 和硫唑嘌呤劑量均增至100mg/d，面部皮損依然不消退，

14、加用TNL 300mg/d后皮損減消失，繼之先后停用DDS 和硫唑嘌呤，僅用潑尼松龍7.5mg/d和TNL 維持治療，天皰瘡抗體滴度由1：240降為1：120，皮損未再復(fù)發(fā)。 25十五、皰疹樣天皰瘡 加藤真人等報(bào)告一例患者，單用TNL 4周無效，加用DDS 75mg/d后皮損逐漸消退，停用TNL 后皮損又急劇惡化，再次加用TNL 2周，皮損則又迅速消退，作者指出，從該患者單用TNL 4周無效，而與DDS 并用則獲得滿意的療效來看，TNL與DDS合用后也許產(chǎn)生了新的治療作用。26十六、IgA線狀大皰性皮病 池田佳弘等用TNL 和DDS治療一例該病患者，據(jù)稱取得了非常滿意的療效。 27十七、肥大細(xì)

15、胞增生病 楊健報(bào)告一例1歲患者，全身反復(fù)出現(xiàn)水皰8個(gè)月，用抗組胺藥效果不佳，用潑尼松7.5mg/d 皮疹減少，發(fā)作間歇時(shí)間延長，但減量或停用時(shí)則皮損復(fù)發(fā)，改用TNL100mg/d，病情即可完全控制，2周后開始減量，每2周遞減33mg，減至33mg時(shí)，每3天33mg作為維持量，隨訪2年未見復(fù)發(fā)。28十八、色素性紫癜性皮病 日本學(xué)報(bào)告1例14歲本病患者，病程半年?？诜崴咎?mg/（kg.d）并外用糖皮質(zhì)激素，治愈后未復(fù)發(fā)。29十九、 其它 除皮膚科外，尚有用TNL治療和預(yù)防以下疾病的報(bào)告：治療硬化性胃癌、慢性克隆氏病、血管性紫癜、紫癜性腎炎、腎病綜合征。預(yù)防手術(shù)后腹膜粘連、角膜激光切除術(shù)后角膜混濁、定向瓣膜切除術(shù)后再狹窄等。曲尼司特滴眼劑已廣泛用于預(yù)防隱形眼鏡對角膜的損傷。30使用方法 TNL 有普通膠囊和緩釋膠囊兩種劑型，成人通?？诜胀z囊每日3次，每次100mg或口服緩釋膠囊每日2次，每次150mg，兒童用量，可按5mg/d計(jì)算給藥。據(jù)報(bào)告，每日口服緩釋膠囊2次與每日3次口服普通膠囊有同樣甚至更好的療效和依從性。滴眼劑每日2次。 31不良反應(yīng) 關(guān)于 TN